谷氨酰胺預防胃癌及結直腸癌化療相關性腹瀉的Meta分析

楊夢媛　黃坤　于久飛

【摘要】 目的：評價谷氨酰胺預防胃癌及結直腸癌化療相關性腹瀉的效果。方法：計算機檢索Cochrane圖書館（1970年1月-2018年3月）、Pubmed（1966年1月-2018年3月）、EMBASE（1966年1月-2018年3月）和中國生物醫(yī)學文獻資料庫（1978年1月-2018年3月）、萬方醫(yī)學（1978年1月-2018年3月）中收錄的文獻資料，查找谷氨酰胺預防胃癌及結直腸癌化療相關性腹瀉的隨機對照試驗。由2名研究者獨立選擇試驗、提取資料和評估方法學質量，采用Cochrane圖書館提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析。結果：共有6篇文獻入選，其中英文文獻2篇、中文文獻4篇，入選患者總例數為425例。Meta分析結果顯示，與對照組相比，使用谷氨酰胺可以預防胃癌及結直腸癌化療相關性腹瀉（RR=0.46，P=0.00），且亞組分析結果顯示，與對照組相比口服或靜脈注射谷氨酰胺給藥方式均可預防化療相關性腹瀉（RR=0.53，P=0.04；RR=0.38，P=0.01）。根據血漿D-乳酸檢測結果顯示，化療后谷氨酰胺組的血漿D-乳酸顯著低于對照組，差異有統計學意義（RR=-0.34，P=0.00）。結論：谷氨酰胺可以通過保護腸黏膜屏障的完整性起到預防胃癌及結直腸癌患者化療相關性腹瀉的作用。

【關鍵詞】 谷氨酰胺； 化療； 腹瀉； 胃癌； 結直腸癌

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.21.001 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）21-000-04

The Preventive Effect of Glutamine on the Chemotherapy Induced Diarrhea in Patients with Gastric Cancer and Colorectal Cancer：A Meta Analysis/YANG Mengyuan，HUANG Kun，YU Jiufei.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（21）：-4

【Abstract】 Objective：To evaluate the effect of glutamine in preventing gastric cancer and colorectal cancer chemotherapy.Method：The literatures and corresponding references of randomized controlled trial（RCT） about glutamine in the prevention of chemotherapy induced diarrhea were searched from Cochrane Library（January 1970 to March 2018），Pubmed（January 1970 to March 2018），EMBASE（January 1970 to March 2018），China Biology Medicine disc（January 1970 to March 2018） and Wanfang database（January 1970 to March 2018）.Literatures screening，data extraction and methodological quality assessment were individually performed by two researchers.The software RevMan 5.3 of Cochrane Collaboration was used for statistical analysis.Result：A total of 6 literatures，425 patients were included in this study.Meta analysis results showed that compared with the control group，glutamine could prevent chemotherapy induced diarrhea（RR=0.46，P=0.00），and the subgroup analysis results showed that compared with the control group，both of oral or intravenous glutamine could prevent chemotherapy related diarrhea（RR=0.53，P=0.04；RR=0.38，P=0.01）.Also，results showed that D-Lactate of glutamine group after chemotherapy was significantly lower than control group（RR=0.34，P<0.00）.Conclusion：Glutamine can prevent gastric cancer and colorectal cancer patients from chemotherapy induced diarrhea by protecting the integrity of intestinal mucosal barrier.

【Key words】 Glutamine； Chemotherapy； Diarrhea； Gastric cancer； Colorectal cancer

First-authors address：Civil Aviation General Hospital，Beijng 100025，China

根據國際癌癥研究機構發(fā)布的全球腫瘤流行病學數據，胃癌及結直腸癌是嚴重威脅全球人民健康的惡性疾病，其發(fā)病率及死亡率近年來仍處于惡性腫瘤前列。對于胃癌及結直腸癌的治療，除了手術切除，化學治療也是胃癌及結直腸癌常用的一種全身性治療手段，奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、卡培他濱是目前廣泛用于消化道腫瘤的化療藥物，但是這類藥物具有一定的腸道毒性作用，不僅可引起腸黏膜結構破壞，使得腸道通透性（intestinal permeability，IP）增加，而且還可以誘導腸隱窩細胞有絲分裂，提高腸隱窩細胞與腸絨毛細胞的比例[1]，使有效吸收表面減少，降低腸道吸收（Intestinal absorption，IA）率。而這些變化所導致的最典型臨床表現就是化療相關性腹瀉（chemotherapy induced diarrhea，CID）[2]，腹瀉的發(fā)生不僅會降低患者的生活質量，還會導致患者營養(yǎng)狀況不佳、免疫功能下降，并直接影響患者對化療的耐受性及療效。因此，維護腸道功能、減少化療不良反應，對提高患者對化療的耐受性和療效具有重要意義。

為防治化療相關性腹瀉，很多學者們進行了相關研究，結果顯示，益生菌、維生素E及黃芩等中藥可能對放化療相關性腹瀉有一定療效[3-5]。谷氨酰胺是人體內的一種非必需氨基酸，它是腸道細胞等快速分裂細胞的重要能量來源[6]，不但可以維護腸黏膜屏障的完整性，而且在免疫系統方面起到了重要作用[7-8]。它可能有助于預防化療引起的胃腸黏膜損傷，并可能改善相關臨床表現[9]。本文旨在通過Meta分析的方法對谷氨酰胺預防消化道腫瘤化療相關性腹瀉的作用進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館（1970-2018.3）、Pubmed（1966-2018.3）、EMBASE（1966-2018.3）和中國生物醫(yī)學文獻資料庫（1978-2018.3）、萬方醫(yī)學（1978-2018.3）中收錄的文獻資料。英文檢索關鍵詞為：glutamine、diarrhea、colorectal cancer、gastric cancer、chemotherapy；中文檢索關鍵詞為：谷氨酰胺、化療相關性腹瀉、結直腸癌、胃癌。

1.2 納入及排除標準

納入標準：（1）公開發(fā)表的文獻；（2）采用隨機對照研究，試驗組預防性應用谷氨酰胺口服或靜脈制劑，并設接受安慰劑或空白對照組；（3）試驗有明確的納入、排除標準；（4）有明確的腹瀉診斷標準。

排除標準：（1）非預防性使用谷氨酰胺；（2）試驗組應用除谷氨酰胺以外的其他干預藥物。

1.3 文獻資料質量評價

檢索到的所有文獻由兩名研究者進行獨立篩選，首先閱讀文獻題目、摘要，其次選取符合標準的文獻繼續(xù)閱讀全文。最后兩位研究者進行交叉評價，遇到意見不統一等情況時，由第三者進行評判。采用Jadad量表（0～2分為低質量，3～5分為高質量）評價所納入論文的質量。

1.4 觀察指標

觀察指標包括谷氨酰胺組與對照組的腹瀉發(fā)生例數、D-乳酸、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

腹瀉判定標準：排便次數增多，糞質稀薄，或帶有黏液、膿血或未消化的食物。上述癥狀出現在化療開始后，排除食物、藥物等其他原因引起的腹瀉。

1.5 統計學處理

采用Cochrane圖書館提供的RevMan 5.3軟件進行統計學分析，結果應用二分類變量計算相對風險系數值（risk ratio，RR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用字2檢驗評價文獻的統計學異質性，P>0.05表示文獻異質性無統計學差異，采用固定效應模型進行分析；P<0.05表示文獻異質性有統計學差異，進行敏感性分析找出異質性原因，并采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻資料數量和質量評價

根據關鍵詞檢索共得到英文文獻45篇，中文文獻34篇。通過剔除重復文獻、非臨床試驗研究及研究目的不相符的文獻，最后共有6篇文獻入選，其中英文文獻2篇、中文文獻4篇，文獻特征及質量評價見表1。各文獻納入患者的年齡、性別等的差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 腹瀉發(fā)生率比較

入選患者總例數為425例，其中觀察組206例，對照組219例，兩組發(fā)生腹瀉的例數分別為63和101例，兩組腹瀉發(fā)生率分別為30.6%和46.1%。異質性檢驗結果顯示納入的文獻差異無統計學意義（P=0.96），故采用固定效應模型。Meta分析兩組患者腹瀉發(fā)生率差異有統計學意義[RR=0.46（0.29，0.72），P=0.00]，見圖1。

2.3 不同給藥方式的亞組分析

6項研究中有3項研究采用了口服谷氨酰胺給藥方式，總例數200例，谷氨酰胺組95例，對照組105例，行異質性檢驗，結果差異無統計學意義（P=0.98），采用固定效應模型，Meta分析兩組患者腹瀉發(fā)生率有統計學差異[RR=0.53（0.25，0.93），P=0.04]，見圖2。另3項采用靜脈注射丙氨酰谷氨酰胺給藥方式，總例數225例，谷氨酰胺組111例，對照組114例，行異質性檢驗，結果差異無統計學意義（P=0.77），采用固定效應模型，Meta分析兩組患者腹瀉發(fā)生率有統計學差異[RR=0.38（0.19，0.75），P=0.01]，見圖3。

2.4 D-乳酸數值比較

6項研究中有3項研究[10-12]測定了D-乳酸，總例數246例，谷氨酰胺組123例，對照組123例，見表1。行異質性檢驗，結果差異無統計學意義（P=0.15），采用固定效應模型，Meta分析兩組患者D-乳酸值有統計學差異[RR=-3.14（-3.68，-2.59），P<0.00]，見圖4。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入的文獻進行偏倚分析，谷氨酰胺組和對照組對化療相關腹瀉的預防的漏斗圖如圖5，各項研究基本集中于漏斗圖頂部，向中間集中，但是并不對稱。

3 討論

在動物研究中已證實，化療可對新陳代謝較快的腸黏膜上皮細胞造成損傷，可以破壞腸黏膜完整性，誘導細菌移位，影響免疫調節(jié)功能[13]，這些原因可能是化療相關性腹瀉發(fā)生的重要誘因。而谷氨酰胺是人體內的游離氨基酸，它具有促進細胞生長和增殖的重要作用，并能維持腸道黏膜屏障的完整性。目前，已有大量研究顯示谷氨酰胺可能對各種腫瘤放化療的不良反應有一定預防作用，包括黏膜炎、惡心、嘔吐、腹瀉以及神經毒性，但結論不盡相同[14-16]。因腹瀉是奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶以及卡培他濱等胃癌及結直腸癌常用化療藥的常見不良反應，常常影響患者的生活質量及營養(yǎng)狀況，從而進一步影響化療療效。

本研究共納入6項隨機對照研究，包括425例患者，均采用固定效應模式行Meta分析，分析結果顯示谷氨酰胺組的腹瀉發(fā)生率顯著低于對照組（RR=0.46，P=0.00），結論認為谷氨酰胺可以預防胃癌及結直腸癌患者化療相關性腹瀉。其中，Daniele、余志華、孟奇等[11，17-18]的3項研究采用口服給藥方式，Juan W、焦艷、陳榮等[10，12，19]的3項研究采用靜脈給藥方式，分析結果顯示口服谷氨酰胺亞組以及靜脈谷氨酰胺亞組的腹瀉發(fā)生率均低于各自的對照組（RR=0.53，P=0.04；RR=0.38，P=0.01），從而可得出初步結論，無論采用口服給藥還是靜脈給藥方式，谷氨酰胺均可預防化療相關性腹瀉，但口服給藥亞組P值接近0.05，納入的3項研究各自結論并不相同，仍需高質量大樣本RCT研究進一步證實。

另外，有3項研究測定了血漿D-乳酸，結果顯示化療后谷氨酰胺組的血漿D-乳酸顯著低于對照組（RR=-0.34，P=<0.00）。D-乳酸是腸道細菌代謝、裂解的產物，正常情況下，血漿D-乳酸水平極低。在腸黏膜屏障破壞時，大量D-乳酸透過受損腸黏膜進入血液，因此血漿D-乳酸水平可以反映腸黏膜損傷程度和通透性變化[20]，焦艷、余志華、Wang等[10-12]文章中谷氨酰胺組血漿D-乳酸水平顯著低于對照組，數據有統計學差異，這說明谷氨酰胺是通過保護腸黏膜屏障的完整性，從而起到預防化療相關性腹瀉的作用。

腸黏膜免疫系統的效應部位在腸黏膜固有層和上皮內的淋巴細胞，主要分泌和表達IgA漿細胞和CD4+T淋巴細胞。上皮內淋巴細胞主要為CD8+T淋巴細胞。CD4+T淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞通過抑制腸道炎癥和其他免疫細胞來調節(jié)腸道免疫反應。因此，檢測T細胞亞群可以準確反映腸道免疫功能的狀態(tài)[21]。一般情況下，T細胞亞群CD4+和CD8+應處于相對穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，因此，CD4+/CD8+可作為衡量患者免疫抑制程度的重要指標，曾有研究闡述谷氨酰胺在免疫細胞中的重要作用[22]。在焦艷、陳榮、Wang等[10，12，19]的研究中，通過檢測T細胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，試圖證明Gln能改善化療患者的免疫功能。但因異質性檢驗結果顯示異質性較大，考慮可能與檢測方法、試驗誤差等相關，故暫不能下結論，有待于進一步深入研究來證實。

綜上所述，口服及靜脈注射谷氨酰胺均可降低胃癌及結直腸癌化療后的腹瀉發(fā)生率，值得臨床合理使用。本研究的結論建立在多個臨床隨機對照試驗的基礎上，行Meta分析“倒漏斗圖”顯示不對稱，考慮可能存在發(fā)表偏倚。同時薈萃分析并非試驗性研究，質量控制標本并不能保證完全一致，還需要更嚴謹的大樣本多中心隨機對照試驗的進一步驗證。

參考文獻

[1] Ong E G，Eaton S，Wade A M，et al.Randomized clinical trial of glutamine-supplemented versus standard parenteral nutrition in infants with surgical gastrointestinal disease[J].Br J Surg，2012，99（7）：929-938.

[2] Hajdú N，Belágyi T，Issekutz A，et al.Intravenous glutamine and early nasojejunal nutrition in severe acute pancreatitis-a prospective randomized clinical study[J].Magy Seb，2012，65（2）：44-51.

[3] Hamad A，Fragkos K C，Forbes A.A systematic review and meta-analysis of probiotics for the management of radiation induced bowel disease[J].Clin Nutr，2013，32（3）：353-360.

[4]殷培培，劉冬艷，白志超，等.蒙脫石散聯合黃芩方對化療后腹瀉的預防效果觀察[J].河北醫(yī)藥，2016，38（21）：3261-3264.

[5] Argyriou A A，Chroni E，Koutras A，et al.A randomized controlled trial evaluating the efficacy and safety of vitamin E supplementation for protection against cisplatin-induced peripheral neuropathy：final results[J].Support Care Cancer，2006，14（11）：1134-1140.

[6] Levine S A，Nath S K，Tse C M，et al.L-Glutamine in intestinal sodium absorption：lessons for physiology，pathobiology，and therapy for diarrhea[J].Gastroenterology，1994，106（6）：1698-1702.

[7]黃春珍，王芳，許夢玫，等.丙氨酰谷氨酰胺在食管癌術后的應用與護理[J].世界華人消化雜志，2013，21（26）：2698-2701.

[8]王曉霞.谷氨酰胺治療腸易激綜合征的臨床探討[J].臨床醫(yī)學，2011，31（2）：17-18.

[9] ODwyer S T，Smith R J，Hwang T L，et al.Maintenance of small bowel mucosa with glutamine-enriched parenteral nutrition[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，1989，13（6）：579-585.

[10]焦艷.丙氨酰谷氨酰胺對胃癌術后化療患者腹瀉的影響[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（1）：164-165.

[11]余志華.谷氨酰胺預防胃腸腫瘤腸道損傷的臨床探討[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（2）：105-106.

[12] Wang J，Li Y，Qi Y.Effect of glutamine-enriched nutritional support on intestinal mucosal barrier function，MMP-2，MMP-9 and immune function in patients with advanced gastric cancer during perioperative chemotherapy[J].Oncol Lett，2017，14（3）：3606-3610.

[13] Song D，Shi B，Xue H，et al.Green fluorescent protein labeling Escherichia coli TG1 confirms intestinal bacterial translocation in a rat model of chemotherapy[J].Curr Microbiol，2006，52（1）：69-73.

[14] Decker-Baumann C，Buhl K，Frohmüller S，et al.Reduction of chemotherapy-induced side-effects by parenteral glutamine supplementation in patients with metastatic colorectal cancer[J].Eur J Cancer，1999，35（2）：202-207.

[15] Li Y，Ping X，Yu B，et al.Clinical trial：prophylactic intravenous alanyl-glutamine reduces the severity of gastrointestinal toxicity induced by chemotherapy-a randomized crossover study[J].Aliment Pharmacol Ther，2009，30（5）：452-458.

[16] Ogata Y，Takeuchi M，Ishibashi N，et al.Efficacy of Elental on prevention for chemotherapy-induced oral mucositis in colorectal cancer patients[J].Gan To Kagaku Ryoho，2012，39（4）：583-587.

[17] Daniele B，Perrone F，Gallo C，et al.Oral glutamine in the prevention of fluorouracil induced intestinal toxicity[J].Gut，2001，48（1）：28-33.

[18]孟奇.口服谷氨酰胺對5-氟尿嘧啶_甲酰四氫葉酸致腸黏膜損害的影響[J].山東醫(yī)藥，2013，53（31）：66-68.

[19]陳榮.谷氨酰胺增強的胃腸外營養(yǎng)對胃癌術后化療患者的影響[J].中國醫(yī)藥導報，2009，6（19）：112-113.

[20] Johnston S D，Smye M，Watson R P.Intestinal permeability tests in coeliac disease[J].Clin Lab，2001，47（3-4）：143-150.

[21] Kudsk K A，Wu Y，Fukatsu K，et al.Glutamine-enriched total parenteral nutrition maintains intestinal interleukin-4 and mucosal immunoglobulin A levels[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr，2000，24（5）：270-274.

[22]杜嬋.谷氨酰胺在免疫細胞中的重要作用[J].腸外與腸內營養(yǎng)，2003，20（1）：40-43.

（收稿日期：2018-06-15）