針灸結(jié)合中藥治療胃食管反流病的系統(tǒng)評價和Meta分析*

李光耀，吳旭晗，廖俊茗，葛 恒，李 敏

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510000）

胃食管反流病（GERD）主要是由于胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起食管及食管外的疾病，主要臨床表現(xiàn)是反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀。根據(jù)其在內(nèi)鏡下表現(xiàn)，GERD可分非糜爛性反流?。∟ERD）、反流性食管炎（RE）及 Barrett食管（BE）[1]。GERD 可歸屬于中醫(yī)“反胃”、“噎膈”、“吞酸”、“呃逆”等疾病范疇，其病位在胃，與肝、膽、脾關(guān)系較為密切，主要病機(jī)是肝膽之火犯胃以及脾胃升降的失調(diào)，進(jìn)而影響到胃氣的受納。而西醫(yī)學(xué)則認(rèn)為GERD發(fā)病機(jī)制主要是食管下括約肌過度松弛和膽汁、胃酸反流至食管[2]，目前國際上公認(rèn)的治療方案主要是質(zhì)子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合促胃動力藥[3]，西藥對癥治療雖然可以迅速緩解多數(shù)患者不適癥狀，但仍然有相當(dāng)一部分患者的治療效果尚不滿意，存在停藥后復(fù)發(fā)率高和抑酸劑頻繁使用而致不良反應(yīng)多等弊端[4-5]。中醫(yī)學(xué)在辨證論治的基礎(chǔ)上，采用內(nèi)服中藥及針灸等外治法治療此病，具有簡便、經(jīng)濟(jì)、毒副作用少、復(fù)發(fā)率低等特點，但目前尚缺乏針灸結(jié)合中藥治療GERD有效性或復(fù)發(fā)率的系統(tǒng)評價及Meta分析。筆者將既往符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為臨床合理有效地治療此病提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文章的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入的文獻(xiàn)應(yīng)符合如下要求：1）研究類型：所有針灸結(jié)合中藥治療GERD的臨床隨機(jī)對照或半隨機(jī)對照試驗，無論是否使用盲法、分配隱藏方案、隨機(jī)方法不限，文獻(xiàn)全文為中文和英文，發(fā)表時間為建庫至2017年10月。2）干預(yù)措施：試驗組采用針灸（包括傳統(tǒng)針刺、電針、溫針、指針、腹針等）結(jié)合中藥方劑（具體方劑不限），對照組采用單純西藥治療。3）患者的年齡、性別、種族來源不限。具有GERD的明確診斷。4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)：①總有效率：以燒心、反酸、胸骨后疼痛等癥狀的改善程度、胃鏡分級等指標(biāo)計算出的總有效率；②復(fù)發(fā)率：通過隨訪1～6個月記錄的復(fù)發(fā)率。次要指標(biāo)：①癥狀積分：包括具體的燒心、反酸、胸骨后疼痛、返食等具體癥狀的評價指標(biāo)；②胃動素：治療后血漿胃動素的改變。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 將以下文獻(xiàn)排除：1）非GERD病例的文獻(xiàn)。2）關(guān)于繼發(fā)性胃食管反流病的文獻(xiàn)。3）會議論文、畢業(yè)論文。4）綜述、個案報道、動物實驗、理論研究。5）重復(fù)報道的文獻(xiàn)6）以西藥或其他療法為主要研究方向的文獻(xiàn)。7）療效評價指標(biāo)不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。8）干預(yù)措施不符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)：如單純針灸治療或單純中藥治療GERD。

1.2 研究方法

1.2.1 檢索策略及文獻(xiàn)篩選 1）文獻(xiàn)的檢索：2名研究者獨立檢索在線中文及英文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WANFANG）、PubMed、Cochrane Library、應(yīng)用擴(kuò)展的主題詞（MeSH）檢索。檢索時間均從建庫至2017年10月。檢索詞為：中文檢索詞：“胃食管反流病”或“非糜爛性反流病”或“反流性食管炎”或“Barrett食管”和“針灸”或“針刺”或“火針”或“溫針”或“電針”或“灸”或“拔罐”。英 文 檢 索 詞 ：“gastroesophageal reflux disease”O(jiān)R“nonerosive reflux disease”“reflux esoPhagitis”O(jiān)R“barrett’s esophagus”O(jiān)R“GERD”and“acupuncture”O(jiān)R“moxibustion”O(jiān)R“electroacupuncture”“needle”O(jiān)R“fireneedle”O(jiān)R “temperatureneedle”O(jiān)R“warm needle”。其中“針灸”“acupuncture”（搜索所有針灸療法）和“胃食管反流病”“gastroesophageal reflux disease”采用模糊搜索，剩余檢索詞采取精確搜索。

2）①文獻(xiàn)初次篩選：將所有檢索所得的文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2位研究者通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要等，篩除明顯不符合本研究的文獻(xiàn)，如會議記錄、學(xué)位論文、綜述、動物實驗、繼發(fā)性食管反流病等；②文獻(xiàn)第2次篩選：大致閱覽剩余文獻(xiàn)全文，篩除不合格的文獻(xiàn)：如病例個案報告、理論探討、干預(yù)措施不符合等；③文獻(xiàn)第3次篩選：仔細(xì)閱讀剩余文獻(xiàn)，進(jìn)一步篩除不合格文獻(xiàn)：如普通對照研究、無對照組、無隨機(jī)分組、結(jié)局指標(biāo)不符合、數(shù)據(jù)雷同等。對于不能確定是否可以納入本研究的文獻(xiàn)，通過2位研究者討論方式?jīng)Q定，若意見不統(tǒng)一，則請第三方專家評定，最終將符合的臨床隨機(jī)對照試驗（RCT）或半隨機(jī)臨床試驗（CCT）納入本研究。

1.2.2 質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價使用“Cochrane”推薦使用的偏倚風(fēng)險評估工具對全部納入的文獻(xiàn)質(zhì)量及偏倚風(fēng)險進(jìn)行評估，所評估內(nèi)容：1）隨機(jī)分配方法（sequence generation）；2）分配方案隱藏（allocation concealment）；3） 盲法（blinding of participants，personnel and outcome assessors）；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（incomplete outcome data）；5）選擇性報告研究結(jié)果（selective outcome reporting）；6）其他偏倚來源（othersources of bias）。對納入文獻(xiàn)按以上6點進(jìn)行評價，每項內(nèi)容評價結(jié)果分為低風(fēng)險（low risk of bias）、不清楚（unclear risk of bias）和高風(fēng)險（high risk of bias）3個級別，最終以偏倚風(fēng)險圖表示。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

1.3.1 數(shù)據(jù)提取 由2位研究者獨立完成文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取，填寫由研究者統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)表格。表格主要項目包括以下內(nèi)容：作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時間、隨機(jī)分配方法及盲法、基線水平、試驗例數(shù)、試驗組與對照組的治療方法、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)等，結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)使用Excel表格記錄。

1.3.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法 使用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用卡方檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.10且I2＜50%時，說明各研究結(jié)果間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型（FEM）進(jìn)行Meta分析，當(dāng)P＜0.10和（或）I2＞50%時，說明各研究結(jié)果間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步通過敏感性分析的方法判斷異質(zhì)性的來源。其次根據(jù)統(tǒng)計資料類型的不同，二分類變量使用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為效應(yīng)分析指標(biāo)；連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI作為效應(yīng)分析指標(biāo)。若結(jié)局指標(biāo)僅提供治療前后的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，則按照Cochrane Handbook 5.1.0中提供的方法獲得差值均數(shù)（Meanchange）和差值標(biāo)準(zhǔn)差（SDchange）：

干預(yù)后測量值；CORr：相關(guān)系數(shù)。繪制漏斗圖對發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程結(jié)果 通過對各大數(shù)據(jù)庫的檢索，共檢索出305篇文獻(xiàn)，其中中文290篇，英文15篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)18篇，全部為發(fā)表在期刊上的文獻(xiàn)，研究均在中國進(jìn)行，累計樣本量1 623例，其中試驗組816例，對照組807例，檢索及篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)按照發(fā)表年份排序，基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量總體評價 所納入文獻(xiàn)質(zhì)量均較低，其中：1）5 篇文獻(xiàn)[4，5，10，12，14]明確提及隨機(jī)方法，其余均為半隨機(jī)方法或僅提及隨機(jī)；2）所有文獻(xiàn)均未提隱藏方案及實施盲法；3）其中 3 篇文獻(xiàn)[5，11，15]進(jìn)行隨訪并記錄復(fù)發(fā)情況，但1篇文獻(xiàn)[3]記錄了停藥后2周的有效率，但未納入本篇復(fù)發(fā)率的研究范圍；（4）5 篇文獻(xiàn)[3-5，10，15]記錄了不良反應(yīng)，其余文獻(xiàn)均未提及；5）3篇文獻(xiàn)[6-8]記錄了兩種不同治療方式對患者血漿胃動素的影響；6）2篇文章[5，10]記錄了退出及脫落病例。見圖1、2。

2.3 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.3.1 總有效率 在納入的全部18項研究中，采用有效性作為結(jié)局指標(biāo)的有15項研究[1-5，9-18]。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗：P=0.51，I2=0%，說明該15個研究結(jié)局具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型。合并統(tǒng)計量的檢驗Z=6.63，P＜0.01，有統(tǒng)計學(xué)意義。OR=3.14，95%CI（2.24～4.40），可認(rèn)為針灸結(jié)合中藥組與GRED臨床癥狀改善總有效率的增加相關(guān)，即針灸加中藥組臨床癥狀改善總有效率優(yōu)于西藥組。結(jié)果如圖3所示。

2.3.2 復(fù)發(fā)率 在納入的全部18項研究中，3項研究[5，11，15]進(jìn)行了隨訪并且報告了復(fù)發(fā)情況。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗：P=0.78＞0.1，I2=0%，可認(rèn)為該3項研究具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析研究結(jié)果表明，OR=0.31，95%CI（0.14，0.68），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.91，P＜0.01），針灸結(jié)合中藥治療 GERD復(fù)發(fā)率低于西藥組，也就是說針灸結(jié)合中藥治療GERD的作用時間比西藥長。結(jié)果如圖4所示。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Tab.1 Basic information of inclusion in the literature 例

2.3.3 胃動素的影響 在納入的全部18項研究中，3項研究[6-8]進(jìn)行了兩種不同治療手段對患者治療后血漿胃動素影響的比較。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗：P=0.35，I2=6%，可認(rèn)為該3項研究具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型。Meta分析研究結(jié)果表明，SMD=61.02，95%CI（44.18，77.87），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=7.10，P＜0.01），針灸結(jié)合中藥治療 GERD 后患者血漿胃動素水平明顯升高；也就是說針灸結(jié)合中藥治療GERD對患者血漿胃動素水平明顯高于西藥組。結(jié)果如圖5所示。

2.3.4 癥狀積分 在納入的全部18項研究中，總共有 7 項研究[1，4，9，11，14-15，17]將癥狀積分作為結(jié)局指標(biāo)。其中有 4 項研究[1，4，9，11]以單項癥狀積分作為結(jié)局指標(biāo)，故不納入本項研究，最終本項研究納入3篇文獻(xiàn)[14-15，17]。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗：P=0.001，I2=85%，可認(rèn)為該3項研究具有異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型，再進(jìn)一步進(jìn)行敏感性分析。發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源于作者林作俊的文獻(xiàn)[14]，將此文獻(xiàn)剔除后，總體統(tǒng)計結(jié)果不變，故仍將此文納入，進(jìn)行Meta分析。該分析結(jié)果表明，針灸結(jié)合中藥對比單純西藥治療GERD，患者泛酸、燒心、胸骨后疼痛的癥狀評分明顯減低，也就是說針灸結(jié)合中藥治療GERD對患者泛酸、燒心、胸骨后疼痛的癥狀改善程度明顯高于西藥組，SMD=2.99，95%CI（1.58，4.39），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.17，P＜0.01）。結(jié)果如圖 6示。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量的評估Fig.2 Evaluation of literature quality

圖3 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療GERD總有效率的比較Fig.3 Comparison of total effective rate of acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine in the treatment of gastroesophageal reflux disease

圖4 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療GERD的復(fù)發(fā)率比較Fig.4 Comparison of recurrence rate of gastroesophageal reflux disease treated by acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 選取總有效率為指標(biāo)，使用Revman 5.3制作漏斗圖，詳見圖7。由圖可知，漏斗圖分布左右不對稱，且程度明顯，表明可能存在發(fā)表偏倚、納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、樣本量不足或存在選擇性報道及偶然的機(jī)會性等因素。

3 討論

GERD是脾胃系統(tǒng)常見病、多發(fā)病。有研究發(fā)現(xiàn)GERD患者多伴有不同程度的抑郁、焦慮癥狀[9]。這與發(fā)生本病的相關(guān)臟腑功能息息相關(guān)，從中醫(yī)理論分析，肝為將軍之官，主疏泄的生理功能是其余生理功能的基礎(chǔ)，并且協(xié)調(diào)著脾胃的升降以及調(diào)控著膽汁的排泄，而肝膽相照，兩臟的生理功能又與情志緊密相連，肝膽之氣疏泄太過與不及，皆影響著胃的受納，從而誘發(fā)反流。在所納入的18項研究中，有 7 項研究[7，10，12-14，16，18]的中藥方劑采用半夏瀉心湯加減，其余的方劑也是圍繞著脾升胃降、疏肝調(diào)中的立方思路進(jìn)行辨證加減，因此得出寒熱錯雜、肝胃不調(diào)在GERD的發(fā)病原因中占據(jù)重要因素，所以慎飲食、暢情志也成為GERD患者康復(fù)過程中必不可少的措施。

圖5 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療胃食管反流病患者的血漿胃動素的影響Fig.5 Effects of acupuncture combined with Chinese medicine and western medicine on plasma motilin in patients with gastroesophageal reflux disease

圖6 針灸結(jié)合中藥組與西藥對照組治療胃食管反流病患者的癥狀改善積分Fig.6 Acupuncture combined with Chinese medicine group and western medicine control group to treat patients with gastroesophageal reflux disease symptom improvement points

圖7 納入總有效率分析文獻(xiàn)的倒漏斗圖Fig.7 Inverted funnel plots included in the total efficiency analysis literature

本研究結(jié)果顯示，患者治療療程滿后，經(jīng)針灸結(jié)合中藥治療的患者總有效率、血漿胃動素的提升、癥狀改善的程度均顯著優(yōu)于西藥對照組，且針?biāo)幗Y(jié)合治療的患者其復(fù)發(fā)率明顯低于西藥組。但本次研究的不足是所納入研究的質(zhì)量均偏低，對Meta分析結(jié)果的客觀性及說服力有一定程度的影響。綜合而言本次Meta分析的局限性有：1）所納入的文獻(xiàn)采用的研究方法不夠完善，僅有5篇研究說明了隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均沒有描述分配隱藏及盲法，僅有2篇文章描述了退出及脫落；2）本次研究所納入的文章對確診GERD的金指標(biāo)描述較少，缺乏客觀的描述實驗室指標(biāo)及胃鏡下食管改善程度的數(shù)據(jù)，從而影響了結(jié)果的公信力；3）此次Meta分析的干預(yù)措施既納入了針刺又納入了中藥方劑，因針刺的穴位、補(bǔ)瀉的手法、持針者自身的專業(yè)素質(zhì)以及中藥的劑量和煎煮方法等未做詳細(xì)區(qū)別，從而影響了治療的效果，同時這也使得研究存在偏倚。

雖然說高質(zhì)量的RCT研究在循證醫(yī)學(xué)里充當(dāng)重要角色，但非高質(zhì)量的臨床研究并不是治療效果不佳也不是無效，只是從循證醫(yī)學(xué)的角度來說，支持其的方法學(xué)措施尚未完善。因此需要更多的大樣本、多中心，規(guī)范方法學(xué)的高質(zhì)量RCT研究，來支持此次Meta分析的結(jié)果，給更多GERD患者的康復(fù)帶來新的曙光。