膜控微丸壓片技術(shù)影響因素的研究進(jìn)展

劉毓婷　蘇峰　劉為中　何廣衛(wèi)

中圖分類號(hào) R944.4 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）01-0141-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.35

摘 要 目的：為膜控微丸壓片技術(shù)用于工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。方法：以“多單元給藥系統(tǒng)”“膜控微丸壓片技術(shù)”“影響因素”“Multiple unit dosage forms”“Tableting of coated pellets”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2011年1月-2017年5月在PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)丸芯種類和粒徑、包衣材料、外加輔料以及工藝參數(shù)等膜控微丸壓片技術(shù)的影響因素進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)78篇，其中有效文獻(xiàn)26篇。丸芯需具有優(yōu)良的彈性，才能抵抗微丸形變時(shí)的壓力；包衣膜需具備足夠的柔韌性，才能在壓片后保持完整性；外加輔料的選擇，首先需保證物料混合的均一性，其次要考慮輔料與微丸的比例，防止膜控微丸在壓片過(guò)程中被壓碎及衣膜破裂。此外，還需考慮工藝因素（如壓片工藝、包衣工藝等）對(duì)膜控微丸壓片技術(shù)的影響。今后的研發(fā)方向?yàn)榭墒刮⑼柙趬浩蟛黄屏炎冃蔚男滦屯栊竞蛪浩畛洳牧?、能維持壓片后包衣膜的完整性及釋藥特性的新型包衣材料、在壓片過(guò)程中維持恒定的壓力以及保證已混合好供壓物料含量均一性的精密壓力設(shè)備。

關(guān)鍵詞 多單元給藥系統(tǒng)；膜控微丸；壓片技術(shù)；影響因素

口服緩/控釋給藥系統(tǒng)主要分為單單元型制劑（Single unit dosage forms，如片劑、膠囊劑等）和多單元型制劑（Multiple unit dosage forms，如微丸、微片和顆粒等）。與單單元型制劑比較，多單元型制劑具有以下優(yōu)勢(shì)[1-5]：（1）藥物在胃腸道內(nèi)分布面積增大，可減少刺激性，提高生物利用度。（2）不受胃排空的影響，藥物在體內(nèi)吸收均勻，個(gè)體差異小。（3）個(gè)別單元的包衣失敗不會(huì)對(duì)整個(gè)制劑的釋藥行為產(chǎn)生影響。（4）可保持平穩(wěn)的血藥濃度，重現(xiàn)性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低。膜控微丸作為多單元型制劑有2種最終劑型：一種是將其裝入空心膠囊制成膠囊劑；另一種是將其壓制成片劑。與片劑比較，膠囊劑工藝較為簡(jiǎn)單，但片劑比膠囊劑產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高，在工業(yè)化生產(chǎn)中可降低成本而實(shí)現(xiàn)藥品的可及得性。由于膜控微丸壓片技術(shù)的影響因素較多，該技術(shù)形成雖然已有二十多年，但鮮有新品種上市。在理想情況下，膜控微丸在壓片前后的釋藥行為不發(fā)生改變，這需要對(duì)處方及工藝因素進(jìn)行系統(tǒng)的優(yōu)化。膜控微丸壓片技術(shù)的關(guān)鍵因素在于包衣膜材料是否具備足夠的韌性，是否能夠承受壓片時(shí)的壓力。此外，還應(yīng)對(duì)丸芯的種類和粒徑、外加輔料以及工藝參數(shù)等因素進(jìn)行全面的考慮。筆者以“多單元給藥系統(tǒng)”“膜控微丸壓片技術(shù)”“影響因素”“Multiple unit dosage forms”“Tableting of coated pellets”等為關(guān)鍵詞，組合查詢 2011年1月-2017年5月在 PubMed、Elsevier、SpringerLink、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)78篇，其中有效文獻(xiàn)26篇?，F(xiàn)對(duì)丸芯種類和粒徑、包衣材料、外加輔料以及工藝參數(shù)等膜控微丸壓片技術(shù)的影響因素進(jìn)行綜述，以期為膜控微丸壓片技術(shù)用于工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

1 丸芯

用于膜控微丸壓片的丸芯應(yīng)具備良好的拉伸強(qiáng)度，不僅可以承受壓片過(guò)程中的壓力，而且還需要保持包衣膜的完整性。因此，丸芯的種類、粒徑、孔隙率是膜控微丸壓片技術(shù)的重要影響因素。

1.1 丸芯的種類

丸芯種類的選擇在膜控微丸壓片技術(shù)中也起著極其重要的作用。目前國(guó)內(nèi)外已有不同粒徑規(guī)格的空白丸芯出售，其種類主要有微晶纖維素、蔗糖及二氧化硅。與二氧化硅比較，微晶纖維素、蔗糖較為常用，尤其是微晶纖維素因具有優(yōu)良的成球性，應(yīng)用最為廣泛。有研究[6]用擠出滾圓法制備了微晶纖維素微丸，并以休止角、脆碎度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，研究結(jié)果表明其具有優(yōu)良的流動(dòng)性及圓整度。但有些藥物與微晶纖維素不相容，對(duì)速釋微丸而言，以微晶纖維素作為微丸材料是不合適的。而王盈[7]就采用κ-卡拉膠、殼聚糖、卡波姆974P替代微晶纖維素作為制備微丸的輔料。

1.2 丸芯的粒徑

丸芯粒徑的大小直接影響其在壓片前與物料的混合均一性和壓片時(shí)的可壓性，從而影響藥物的壓縮性能和藥物的釋放。

謝向陽(yáng)等[8]選用粒徑為250～350 μm和350～450 μm的蔗糖丸芯制備緩釋微丸，采用流化床底噴工藝上藥和包衣后，所得到的相應(yīng)微丸粒徑分別為350～450 μm和450～600 μm。用PH200型號(hào)的微晶纖維素為微丸壓片的填充劑，其中位粒徑為200 μm。350～450 μm和450～600 μm緩釋微丸與填充輔料混合后，350～450 μm的緩釋微丸在壓片過(guò)程中不會(huì)出現(xiàn)分層現(xiàn)象。因此，選用250～350 μm粒徑的蔗糖丸芯為初始丸芯制備緩釋微丸。趙星星等[9]采用擠出滾圓法制備粒徑為0.2、0.4、0.6 mm的載藥丸芯，然后包衣，將包衣后的微丸與微晶纖維素、乳糖、聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻后壓片，以體外釋放曲線為考察指標(biāo)，丸芯粒徑為0.2 mm或0.4 mm，釋放度變化較小，但0.2 mm的丸芯包衣易黏結(jié)，故選用0.4 mm的丸芯。研究結(jié)果表明，粒徑較小的丸芯，不僅可以在壓片前與輔料混合均一，并且可以在壓片前后體外釋放曲線一致；但粒徑太小的丸芯，包衣易產(chǎn)生粘連。綜合考慮，選擇膜控微丸壓片的初始丸芯粒徑范圍在250～400 μm較為適合。

1.3 丸芯的孔隙率

微丸孔隙率的大小對(duì)壓片具有一定的影響，但是其主要影響微丸形變程度及密度的增加程度，對(duì)片劑的釋藥行為影響不明顯。

有研究[10]采用擠出滾圓法制備了11%低孔隙率和32%高孔隙率的微晶纖維素微丸，并設(shè)計(jì)了不同壓力（50、100、150 MPa）進(jìn)行壓片，用掃描電鏡觀察壓片后微丸的形變程度和致密度。研究結(jié)果顯示，與低孔隙率的微丸比較，高孔隙率的微丸受壓后致密度和形變度較高，并且其致密度和形變度隨著壓片壓力的增大而升高。因此，高孔隙率的微丸更適合用于膜控微丸壓片技術(shù)。

2 包衣材料

包衣材料是膜控微丸壓片技術(shù)關(guān)鍵的影響因素。常用的固體包衣材料是纖維素類和丙烯酸樹脂類。其中，纖維素類包括乙基纖維素，丙烯酸樹脂類包括Eudragit?和Kollicoat?。在膜控微丸壓片中，包衣膜應(yīng)具備良好的機(jī)械性能才可以避免破損。因此，需要對(duì)包衣膜機(jī)械性能（如抗張強(qiáng)度、延展系數(shù)）進(jìn)行測(cè)試，從而選擇合適包衣材料應(yīng)用于膜控微丸壓片。

2.1 乙基纖維素

乙基纖維素為目前常用的包衣膜材料，具有限速、防潮及避光的作用。乙基纖維素分為有機(jī)溶劑包衣及水分散體包衣2種形式，目前水分散體包衣應(yīng)用較多。乙基纖維素成膜后滲透性低[11]，延展系數(shù)低（<5%）且抗壓能力差[12]，在壓片時(shí)衣膜極易破裂，導(dǎo)致藥物的釋放過(guò)快。為解決這一問(wèn)題，王帥等[13]在乙基纖維素水分散體中加入15%的檸檬酸三乙酯制備緩釋微丸，并以單硬脂酸甘油酯為稀釋劑壓制片劑。結(jié)果顯示，片劑的體外釋藥行為與微丸基本一致，檸檬酸三乙酯作為增塑劑可改善乙基纖維素的抗壓能力。有研究[14]以鹽酸普萘洛爾為模型藥，乙基纖維素為成膜材料，微晶纖維素、乳糖及山梨糖醇為填充劑，用乙基纖維素制備的緩釋微丸和填充劑混合后直接壓片。研究結(jié)果表明，在粉末直壓工藝中除加填充劑外，還需加入硬脂酸鎂、二氧化硅等潤(rùn)滑劑，才可保護(hù)乙基纖維素衣膜的完整性，避免壓片后藥物過(guò)快的釋放。

2.2 Eudragit?

Eudragit?主要包括甲基丙烯酸共聚物及甲丙烯酸酯共聚物。與乙基纖維素比較，此類聚合物衣膜的柔韌性好及延展系數(shù)高，較適合作膜控微丸的包衣膜材料。特別是 Eudragit? NE30D，為乙基丙烯酸樹脂與甲基丙烯酸樹脂共聚物，其分子鏈間作用力弱，柔韌性非常好，延展系數(shù)可高達(dá)365%，最低成膜溫度僅5 ℃左右，包衣時(shí)無(wú)需加入增塑劑就足以承受壓片時(shí)的壓力。有研究[15]采用流化床底噴工藝，以微晶纖維素丸芯制備5-單硝酸異山梨酯含藥丸芯，以Eudragit? NE30D為緩釋包衣材料制備緩釋微丸，以緩釋微丸與微晶纖維素混合物以4 ∶ 6混合來(lái)制備微丸型片劑。片劑橫截面掃描電鏡圖和體外釋放曲線結(jié)果顯示，膜控微丸的包衣膜是完整的，既沒(méi)有破裂，也沒(méi)有融合。Eudragit? RS和Eudragit? RL30D，其延展性不如Eudragit? NE30D，加入增塑劑后，其延展系數(shù)超過(guò)125%，也可用于微丸壓片。

腸溶型的 Eudragit? L30D-55是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物，其分子間有較強(qiáng)的氫鍵作用，使衣膜延展性變差，因此需要加入增塑劑才可用于膜控微丸壓片。有研究[16]以Eudragit? L30D-55為包衣材料制備腸溶微丸，將腸溶微丸在相對(duì)濕度84%下放置15 h，壓片前后其釋藥行為一致。研究結(jié)果表明，高濕環(huán)境也可以有效改善Eudragit? L30D-55包衣膜的柔韌性，膜材的延伸率從約3%增加至140%，膜材具有較好的柔韌性可抵抗微丸壓片時(shí)的壓力，進(jìn)而保持壓片前后包衣膜的完整性。

2.3 Kollicoat?

Kollicoat?是一種新型聚乙烯醋酸酯共聚物的膠態(tài)物質(zhì)，其玻璃化溫度只有5～18 ℃，具有良好的柔韌性和成膜性，較適合作為膜控微丸壓片工藝中的衣膜材料。常見(jiàn)型號(hào)：腸溶包衣材料有Kollicoat? MAE30DP和Kollicoat? MAE100P；緩/控釋包衣材料有Kollicoat? SR30D和Kollicoat? EMM30D；速釋包衣材料有Kollicoat? IR；防潮包衣材料有Kollicoat? Protect。

李然然等[17]在Kollicoat? SR30D水分散體中加入10%的增塑劑檸檬酸三乙酯制備出鹽酸青藤堿緩釋微丸，將硅化微晶纖維素與包衣增重為18%的緩釋微丸以3 ∶ 1混和，再加入0.5%的硬脂酸鎂，直接壓片，緩釋微丸在壓片前后藥物釋放行為無(wú)顯著差異。研究結(jié)果顯示，在Kollicoat? SR30D水分散體中加入增塑劑可以增加膜的韌性，使其更適用于膜控微丸壓片。

3 外加輔料

膜控微丸壓片的外加輔料選擇也十分重要。首先，膜控微丸型片劑的釋藥行為應(yīng)與膜控微丸相似，這要求外加輔料在較低的壓力下可達(dá)片劑所需要的硬度及崩解時(shí)間，并且保證藥物的釋藥行為不受影響。其次，膜控微丸主要由功能性包衣產(chǎn)生特定的釋藥行為，良好的外加輔料應(yīng)避免膜控微丸在壓片過(guò)程中的直接接觸，充當(dāng)緩沖劑的作用。防止膜控微丸在壓片過(guò)程中被壓碎及衣膜破裂，這對(duì)輔料的粒徑和可壓性具有一定的要求。膜控微丸和外加輔料的粒徑若相差過(guò)大，會(huì)造成壓片過(guò)程中兩者的分層，導(dǎo)致藥物含量均一性下降。因此，應(yīng)盡量選用與膜控微丸粒徑相近的輔料或加入空白丸芯起緩沖作用。

微晶纖維素具有優(yōu)良的塑性變形性，是較為理想微丸壓片的填充劑，在膜控微丸壓片時(shí)能抵抗微丸形變時(shí)的壓力，保持微丸的完整性。有研究[18]以Eudragit? L30D-55/FS30D為包衣材料制備腸溶微丸，以不同型號(hào)的微晶纖維素（CeolusTM UF-711、PH-102、PH-200、KG-802）為壓片的填充劑。研究結(jié)果表明，不同型號(hào)的微晶纖維素均可在壓片時(shí)充當(dāng)緩沖劑，從而保證衣膜的完整性；微晶纖維素的種類對(duì)微丸壓片的混合均一性具有顯著的影響，但對(duì)微丸型片劑的硬度并沒(méi)有影響。與PH-102、PH-200、KG-802比較，CeolusTM UF- 711具有較高的堆密度，能有效避免壓片的分層現(xiàn)象，可制備出含量均一性較好的微丸型片劑。有研究[19]以Eudragit? FS和Eudragit? L30D-55的混合包衣材料制備腸溶微丸，以微晶纖維素為壓片的主要外加填充劑制備微丸型片劑，以體外釋放曲線為考察指標(biāo)，腸溶微丸和片劑的相似因子f2值接近于100。研究結(jié)果顯示，微晶纖維素不僅可以充當(dāng)膜控微丸壓片時(shí)的緩沖劑，保護(hù)微丸在壓片時(shí)不被壓碎，還可使片劑快速崩解。

微粉化乳糖也是膜控微丸壓片較好的外加輔料。有研究[20]以馬來(lái)酸氯苯那敏為模型藥，采用流化床底噴工藝制備含藥丸芯，并以乙基纖維素為包衣材料制備緩釋微丸。先將乳糖微粉化處理后，再將其噴霧干燥制備乳糖微粉粒子，然后將緩釋微丸與乳糖微粉粒子混合壓片。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳糖的緩沖效果取決于乳糖的粒徑，乳糖微粉化處理可有效提高其對(duì)緩釋微丸的保護(hù)作用。

4 工藝因素

含藥丸芯的制備工藝、膜控微丸的包衣工藝、壓片工藝等也是膜控微丸壓片技術(shù)的重要影響因素，這需要對(duì)各工藝參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)性的調(diào)節(jié)，才能使此技術(shù)廣泛應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

4.1 含藥丸芯的制備工藝

含藥丸芯的制備工藝主要有擠出滾圓法、離心造粒法、流化床法。

擠出滾圓法是指先將藥物和輔料混合均勻后再置于擠出滾圓機(jī)中制得圓整度較好的含藥丸芯。廖恒鋒等[21]采用擠出滾圓法制備雷貝拉唑腸溶微丸的含藥丸芯，以收率、休止角和釋放度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，用單因素和正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，從而制備出符合質(zhì)量要求的含藥丸芯。有研究[22]以擠出滾圓法制備不同粒徑的格列吡嗪微丸，為了滿足微丸所需要的粒徑、形狀和流動(dòng)性，優(yōu)化了擠出和滾圓工藝的各種參數(shù)。所得最優(yōu)工藝為擠出速度50 r/min、滾圓速度3 000 r/min、滾圓時(shí)間5 min。結(jié)果表明，采用擠出滾圓法制備含藥丸芯工藝可行，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、可控。

離心造粒法是指在離心造粒機(jī)中先將黏合劑噴到空白丸芯表面，再加入配好的含藥物粉料，制得適宜粒徑的含藥丸芯。王立等[23]采用離心造粒法制備奧美拉唑微丸，以微丸圓整度和收率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，并用單因素法考察處方及工藝參數(shù)，從而制備出符合質(zhì)量要求的含藥丸芯。

流化床法是通過(guò)底噴工藝，先將藥物配成溶液或混懸液，再均勻包覆于微丸表面，從而制備出含藥丸芯，其是包衣的一種特殊情況。王明浩等[24]采用流化床法制備出阿托伐他汀鈣微丸，以微丸的粒徑分布、收率、含量均勻度及休止角為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用流化床法可制備出高質(zhì)量的阿托伐他汀鈣微丸，該法適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

以上研究結(jié)果顯示，采用擠出滾圓法、離心造粒法、流化床法均能制備出高質(zhì)量并適用于工業(yè)化生產(chǎn)的含藥丸芯。

4.2 膜控微丸的包衣工藝

膜控微丸包衣工藝一般采用流化床底噴系統(tǒng)。影響膜控微丸包衣工藝的參數(shù)主要為投料量、進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、霧化壓力及噴液速率等，可以根據(jù)微丸流化狀態(tài)及粘連程度、包衣膜完整性、包衣效率等為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)包衣工藝進(jìn)行優(yōu)化。于佳[25]以乙基纖維素水分散體為包衣膜材料，采用流化床包衣。以微丸的包衣增重、包衣效率及粘連率為指標(biāo)，采用Box-Behnken設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法優(yōu)化篩選出最優(yōu)包衣工藝為進(jìn)風(fēng)溫度55 ℃、霧化壓力0.36 MPa、供液轉(zhuǎn)速12.5 mL/min。研究結(jié)果顯示，用流化床底噴系統(tǒng)進(jìn)行微丸包衣，通過(guò)其優(yōu)化工藝參數(shù)，可制備出高質(zhì)量并適用于工業(yè)化生產(chǎn)的膜控微丸。

4.3 壓片工藝

在壓片工藝中，壓力是重要的影響因素，主要影響片劑的硬度、脆碎度、崩解時(shí)間及膜控微丸的釋藥程度。硬度、崩解時(shí)間會(huì)隨壓片壓力增大而增大。若壓片壓力過(guò)小，會(huì)造成片劑脆碎度不合格；若壓片壓力過(guò)大，會(huì)造成膜控微丸易被壓碎。壓片壓力應(yīng)根據(jù)膜控微丸自身的性質(zhì)與處方的組成來(lái)選擇。微丸型片劑的壓力選擇范圍一般在60～80 N較為適宜。陸步實(shí)等[26]將琥珀酸美托洛爾緩釋微丸和微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅等輔料混合均勻，分別以60、70、80 N的壓力壓制片劑，以片劑的釋放度和脆碎度為考察指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，當(dāng)壓力在80 N以下時(shí)，緩釋微丸的破損率較低，片劑的釋放度與參比制劑相似；而當(dāng)壓力為60 N時(shí)，根據(jù)藥典方法檢查脆碎度，其質(zhì)量損失超過(guò)1%。因此，選用70 N的壓力壓制片劑。

4.4 其他因素

在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中，膜控微丸因流動(dòng)性好在加料和壓片的過(guò)程中易產(chǎn)生物料分層的現(xiàn)象，從而造成片劑含量不均勻，產(chǎn)生較大的批內(nèi)差異，對(duì)微丸壓片的大生產(chǎn)無(wú)法保證。另外，除了篩選處方因素外，還應(yīng)關(guān)注壓片機(jī)的喂料設(shè)計(jì)。

5 結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)雖有醫(yī)藥專業(yè)技術(shù)人員進(jìn)行了相關(guān)研究，但膜控微丸壓片技術(shù)還未廣泛應(yīng)用。建議今后的研發(fā)方向?yàn)榭墒刮⑼柙趬浩蟛黄屏炎冃蔚男滦屯栊竞蛪浩畛洳牧稀⒛芫S持壓片后包衣膜的完整性及釋藥特性的新型包衣材料、在壓片過(guò)程中維持恒定的壓力以及保證已混合好供壓物料含量均一性的精密壓力設(shè)備。隨著工程學(xué)、材料學(xué)等領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展，膜控微丸壓片技術(shù)的研究及應(yīng)用勢(shì)必更加廣泛，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)指日可待。

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（收稿日期：2017-05-13 修回日期：2017-09-13）

（編輯：余慶華）