沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎療效的Meta分析

邢偉鵬　李無(wú)陰　侯宏理　田濤濤

中圖分類號(hào) R593.23 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）01-0116-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.29

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline、PubMed、Elsevier 數(shù)據(jù)庫(kù)和The Cochrane Library，并查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，收集單用沙利度胺或者沙利度胺聯(lián)合其他常規(guī)藥物（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)治療或者其他藥物（對(duì)照組）治療強(qiáng)直性脊柱炎療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并根據(jù)改良Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量后，采用Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)有效率、強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI評(píng)分）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、胸廓活動(dòng)度、枕臂距、Schober試驗(yàn)結(jié)果、晨僵時(shí)間及外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入10項(xiàng)RCT，共636例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率[OR=2.50，95%CI（1.36，4.62），P=0.003]、胸廓活動(dòng)度[MD=0.22，95%CI（0.01，0.42），P=0.04]、枕臂距[MD=-0.82，95%CI（-1.32，-0.32），P=0.001]、Schober試驗(yàn)結(jié)果[MD=0.64，95%CI（0.28，0.99），P=0.000 4]、晨僵時(shí)間[MD=-2.33，95%CI（-3.92，-0.73），P=0.004]均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者BASDAI評(píng)分[MD= -4.40，95%CI（-8.96，0.16），P=0.06]、ESR[MD=-3.51，95%CI（-7.76，0.74），P=0.11]、CRP水平[MD=-1.60，95%CI （-3.22，0.03），P=0.05]、外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù)[MD=-0.06，95%CI（-0.29，0.17），P=0.60]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：沙利度胺對(duì)患者中軸關(guān)節(jié)癥狀的改善有更明顯的效果；而在外周關(guān)節(jié)功能的改善及炎性指標(biāo)的控制方面，沙利度胺與常規(guī)用藥的療效相當(dāng)。

關(guān)鍵詞 強(qiáng)直性脊柱炎；沙利度胺；療效；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of thalidomide in the treatment of ankylosing spondylitis， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database，China Science and Technology Journal Database， China Biology Medicine disc， Wanfang database， Medline， PubMed， Elsevier database and Cochrane library， the references of the included literatures were also reviewed，randomized controlled trials （RCTs） about thalidomide alone or combined with other routine drug （trial group） versus routine treatment or other drug （control group） in the treatment of ankylosing spondylitis were collected. After data extraction， quality evaluation of included studies by modified Jadad scale， Meta-analysis of response rate， bath ankylosing spondylitis disease activity index （BASDAI） score， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reaction protein （CRP） level， thoracic mobility， pillow wall distance， Schober trial result， morning stiffness time and the number of peripheral joints with swelling and pain were conducted by using Rev Man 5.1 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 636 patients. Results of Meta-analysis showed that response rate [OR=2.50，95%CI（1.36，4.62）， P=0.003]， thoracic mobility [MD=0.22，95%CI（0.01，0.42）， P=0.04]， occipital wall distance [MD=-0.82，95%CI （-1.32，-0.32）， P=0.001]， Schober trial result [MD=0.64，95%CI（0.28，0.99）， P=0.000 4] and morning stiffness time [MD=-2.33，95%CI（-3.92，-0.73）， P=0.004] of trial group were significantly better than those control group， with statistical significance. There were no statistical significance in BASDAI score [MD=-4.40，95%CI（-8.96，0.16）， P=0.06]， ESR [MD=-3.51，95%CI（-7.76，0.74），P=0.11]， CRP level [MD=-1.60，95%CI（-3.22，0.03），P=0.05] or the number of peripheral joints with swelling and pain [MD=-0.06， 95%CI（-0.29，0.17）， P=0.60] between 2 groups. CONCLUSIONS： Thalidomide shows significant improve effect on ankylosing spondylitis. Thalidomide is more effective than conventional drugs in the improvement of peripheral joint function and the control of inflammatory indicators.

KEYWORDS Ankylosing spondylitis； Thalidomide； Efficacy； Meta-analysis

強(qiáng)直性脊柱炎是以侵犯中軸關(guān)節(jié)為主的慢性炎性疾病，其病變涉及中軸關(guān)節(jié)及其附屬韌帶，臨床亦可見累及外周關(guān)節(jié)，如骶髂關(guān)節(jié)等，該疾病在炎癥性關(guān)節(jié)炎中占第2位[1]，且發(fā)病者以青壯年男性居多，其臨床表現(xiàn)主要為受累關(guān)節(jié)的疼痛及僵硬感，非甾體類消炎藥被廣泛應(yīng)用于強(qiáng)直性脊柱炎的基礎(chǔ)治療，臨床上存在接受非甾體抗炎藥治療6個(gè)月以上仍未能緩解病情的難治性強(qiáng)直性脊柱炎患者[2-3]。有研究表明沙利度胺能靶向減少患者體內(nèi)腫瘤壞死因子（TNF-α）的產(chǎn)生[4]，對(duì)難治性強(qiáng)直性脊柱炎有良好的療效[5]，目前探討沙利度胺對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎治療優(yōu)勢(shì)的臨床報(bào)道較少，報(bào)道所涉及的樣本量較小。鑒于此，本研究采用Meta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效，為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法均納入研究，語(yǔ)種限制為中文與英文。

1.1.2 研究對(duì)象 強(qiáng)直性脊柱炎患者，近兩年沒有生育要求，且脊柱等關(guān)節(jié)未發(fā)生畸形。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用沙利度胺或者沙利度胺聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療，對(duì)照組患者采用常規(guī)或者其他藥物治療；沙利度胺劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效率、強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI評(píng)分）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平、胸廓活動(dòng)度、枕壁距、Schober試驗(yàn)結(jié)果[6]、晨僵時(shí)間及外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）未設(shè)立對(duì)照組的研究；（2）未提供樣本大小的研究；（3）中英文重復(fù)發(fā)表的文章；（4）無(wú)法獲取原文或準(zhǔn)確數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（5）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（6）未詳細(xì)描述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的低質(zhì)量文獻(xiàn)；（7）不同的文獻(xiàn)若來(lái)源于同一醫(yī)院同一科室，審閱并保留新近發(fā)表的文章。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CJFD）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBMdisc）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline、PubMed、Elsevier 數(shù)據(jù)庫(kù)和 The Cochrane Library，查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以避免漏檢，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2016年9月。中文檢索詞：“強(qiáng)直性脊柱炎”“隨機(jī)對(duì)照”“沙利度胺”“反應(yīng)?！保挥⑽臋z索詞：“Thalidomide”“Ankylosing spondylitis”“Randomized controlled trial”“Spondylitis”“Ankylosing”“Spondylar-thropathies”，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的形式進(jìn)行檢索[7]。

1.4 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究員獨(dú)立制作文獻(xiàn)基本信息表格進(jìn)行文獻(xiàn)基本信息的提取并交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)通過(guò)討論解決或征求第三方意見解決。提取的信息包括：文獻(xiàn)的一般資料（作者、發(fā)表年份、研究類型、研究分組方法，研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組及對(duì)照組的處理措施，療程等），質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)等。 參照改良Jadad評(píng)分量表[8]對(duì)納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；（2）分配隱藏：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；（3）盲法：恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；（4）撤出與退出：描述為1分，未描述為0分?？偡譃?～7分，得分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I 2值及P值來(lái)判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I 2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則分析找出異質(zhì)性的來(lái)源，根據(jù)異質(zhì)性的原因?qū)ξ墨I(xiàn)進(jìn)行亞組分析，若異質(zhì)性無(wú)法消除，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若文獻(xiàn)異質(zhì)性太大，則進(jìn)行描述性分析，并采用倒漏斗圖對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚及試驗(yàn)方法學(xué)分析。連續(xù)型變量采用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）表示；計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）或相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，各效應(yīng)量均給出95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

按照檢索策略，共檢索到國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)421篇，經(jīng)過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)及摘要，刪除與研究主題不符的文獻(xiàn)373篇，對(duì)入選的48篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)最終入選10篇（項(xiàng)）研究[9-18]，其中中文8篇[9-13，16-18]、英文2篇[14-15]。

2.2 納入研究基本信息

其納入10項(xiàng)研究，共636例患者?；拘畔⒃斠姳?。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的10項(xiàng)研究中，10項(xiàng)為RCT[9-18]，其中有1項(xiàng)研

究使用了隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組[16]，其余9項(xiàng)研究未詳細(xì)說(shuō)明隨機(jī)方法[9-15，17-18]。所納入研究均未提及盲法，有1項(xiàng)研究描述了病例的退出與失訪[16]。只有1項(xiàng)研究[16]得分在4～7分之間，屬于高質(zhì)量研究，其余9項(xiàng)研究得分在1～3分之間，屬于低質(zhì)量研究[9-15，17-18]。

2.4 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果見圖1。

2.4.1 有效率 6項(xiàng)研究報(bào)道了有效率，共336例患者[9，11-13，17-18]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.95，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.50，95% CI（1.36，4.62），P=0.003]，詳見圖1A。

2.4.2 BASDAI評(píng)分 5項(xiàng)研究報(bào)道了BASDAI評(píng)分，共302例患者[11，14-15，17-18]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=99%），閱讀各項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者BASDAI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.40，95% CI（-8.96，0.16），P=0.06]，詳見圖1B。

2.4.3 ESR 9項(xiàng)研究報(bào)道了ESR，共556例患者[9-15，17-18]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=88%），各研究間不存在明顯的異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者ESR水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.51，95% CI（-7.76，0.74），P=0.11]，詳見圖1C。

2.4.4 CRP水平 9項(xiàng)研究報(bào)道了CRP水平，共556例患者[9-15，17-18]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=86%），各研究間不存在明顯的異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.60，95% CI（-3.22，0.03），P=0.05]，詳見圖1D。

2.4.5 胸廓活動(dòng)度 6項(xiàng)研究報(bào)道了胸廓活動(dòng)度，共395例患者[9-12，16-17]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.66，I 2= 0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胸廓活動(dòng)度顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.22，95%CI（0.01，0.42），P=0.04]，詳見圖1E。

2.4.6 枕壁距 5項(xiàng)研究報(bào)道了枕壁距，共339例患者[10-11，13，16-17]。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=68%），各研究間不存在明顯的異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者枕壁距顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.82，95%CI（-1.32，-0.32），P=0.001]，詳見圖1F。

2.4.7 Schober試驗(yàn)結(jié)果 6項(xiàng)研究報(bào)道了Schober試驗(yàn)，共395例患者[9-12，16-17]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.20，I 2=32%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者Schober試驗(yàn)結(jié)果顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.64，95% CI（0.28，0.99），P=0.000 4]，詳見圖1G。

2.4.8 晨僵時(shí)間 6項(xiàng)研究報(bào)道了晨僵時(shí)間，共409例患者[9-13，16]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.16，I 2=38%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者晨僵時(shí)間顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.33，95% CI（-3.92，-0.73），P=0.004]，詳見圖1H。

2.4.9 外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù) 4項(xiàng)研究報(bào)道了外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù)，共254例患者[9-10，12-13]。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.92，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組患者外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.06，95% CI（-0.29，0.17），P=0.60]，詳見圖1I。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以CRP水平為指標(biāo)進(jìn)行倒漏斗圖分析。結(jié)果，倒漏斗圖分布不對(duì)稱，提示納入的文獻(xiàn)可能存在比較大的發(fā)表偏倚及臨床異質(zhì)性，詳見圖2。

3 討論

強(qiáng)直性脊柱炎患者發(fā)病初期受累關(guān)節(jié)即有疼痛及僵硬感，其痛感呈游走性，疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)可表現(xiàn)在中軸關(guān)節(jié)及外周關(guān)節(jié)，患病關(guān)節(jié)的僵硬及疼痛嚴(yán)重影響了患者的生活和工作，隨著病情進(jìn)展，上述關(guān)節(jié)可發(fā)生炎性骨質(zhì)破壞及骨贅形成，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及關(guān)節(jié)融合，使患者喪失勞動(dòng)及部分生活能力。目前對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，現(xiàn)代研究表明TNF-α對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎病情的進(jìn)展起重要作用[19]，其能促進(jìn)炎性細(xì)胞對(duì)受累組織的浸潤(rùn)，同時(shí)激活破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，此外白細(xì)胞介素-6（IL-6）和IL-23等因子在強(qiáng)直性脊柱炎病情的發(fā)展中也起了重要調(diào)控作用[20]，IL-23被認(rèn)為能上調(diào)TNF-α的表達(dá)，能激活軟骨及滑膜細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶的活性，加重受累關(guān)節(jié)的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致軟骨溶解。TNF-α拮抗藥通過(guò)抑制TNF-α從而改善患者病情，抑制患者炎性癥狀及病情進(jìn)展，改善患者的骨質(zhì)破壞，被認(rèn)為是治療強(qiáng)直性脊柱炎的特效藥，然而其價(jià)格昂貴，因此難以在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用。

強(qiáng)直性脊柱炎除生物制劑治療外還包括“積極體育鍛煉，口服非甾體類抗炎藥、改善病情的抗風(fēng)濕藥及生物制劑治療”，有研究認(rèn)為柳氮磺吡啶對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者的外周關(guān)節(jié)炎癥有一定的臨床療效[21]，對(duì)于強(qiáng)直性脊柱炎中軸癥狀的療效未見相關(guān)臨床研究支持[22]。近年來(lái)有研究認(rèn)為沙利度胺對(duì)某些強(qiáng)直性脊柱炎具有一定療效，認(rèn)為其能通過(guò)作用于單核細(xì)胞從而減少TNF-α及IL-12的產(chǎn)生[23]，具有抑制血管形成、降低黏附分子活性的作用[24]，該作用可解釋其具有良好的抗炎抗免疫效果，且相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明沙利度胺能顯著改善模型大鼠的關(guān)節(jié)炎性癥狀[25]。

通過(guò)搜集篩選沙利度胺有關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)，共納入10項(xiàng)RCT。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率、胸廓活動(dòng)度、枕臂距、Schober試驗(yàn)結(jié)果、晨僵時(shí)間均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者BASDAI評(píng)分、ESR、CRP水平、外周關(guān)節(jié)腫痛數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胸廓活動(dòng)度反應(yīng)患者胸椎的受累程度，其數(shù)值大則提示患者胸椎受累程度輕；Schober試驗(yàn)結(jié)果反應(yīng)患者腰椎的受累程度，其數(shù)值大則提示患者腰椎受累程度輕；枕壁距反應(yīng)患者頸椎的受累程度，其數(shù)值小則提示患者頸椎受累程度輕；晨僵時(shí)間短，提示患者外周關(guān)節(jié)受累程度輕。綜上所述，沙利度胺對(duì)患者中軸關(guān)節(jié)癥狀的改善有更明顯的效果；而在外周關(guān)節(jié)功能的改善及炎性指標(biāo)的控制方面，沙利度胺與常規(guī)用藥的療效相當(dāng)。

本文局限性：Meta分析倒漏斗圖顯示研究所納入的文獻(xiàn)可能存在較大的發(fā)表偏倚；所納入文獻(xiàn)的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)不同，且年限跨度較大（2002-2016年）；納入文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同；納入的研究較少，且質(zhì)量參差不齊。因此，本研究所得結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待，尚需大樣本、多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-02-10 修回日期：2017-06-10）

（編輯：劉 柳）