雷公藤多苷片致不良反應(yīng)的Meta分析

曹艷　運乃茹　鄒愛英

中圖分類號 R979.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）01-0125-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.31

摘 要 目的：系統(tǒng)評價雷公藤多苷片的用藥安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Medline（Ovid）、The Cochrane Library，收集加用或聯(lián)用雷公藤多苷片（試驗組）對比基礎(chǔ)治療或聯(lián)用其他藥物（對照組）治療各類疾病致不良反應(yīng)（白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)不調(diào)和肝功能異常發(fā)生率）的隨機(jī)對照試驗（RCT），提取資料并采用Cochrane 5.1.0質(zhì)量評價工具進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入36項RCT，合計2 814例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者白細(xì)胞減少[OR=3.42，95%CI（1.88，6.22），P<0.001]、月經(jīng)不調(diào)[OR=8.42，95%CI（4.93，14.38），P<0.001]和肝功能異常[OR=2.99，95%CI（2.01，4.46），P<0.001]發(fā)生率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。亞組分析中，聯(lián)合用藥時，試驗組患者月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.39，95%CI（2.50，11.59），P<0.001]；與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時，試驗組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.40，95%CI（0.19，0.84），P=0.02]；適應(yīng)證為免疫系統(tǒng)疾病時，試驗組患者白細(xì)胞減少 [OR=3.42，95%CI（1.49，7.82），P=0.004]、肝功能異常 [OR=2.27，95%CI（1.08，4.76），P=0.03]發(fā)生率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：雷公藤多苷片致不良反應(yīng)主要有白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)不調(diào)和肝功能異常，聯(lián)合用藥時應(yīng)注意月經(jīng)不調(diào)的發(fā)生，治療免疫系統(tǒng)疾病時應(yīng)注意白細(xì)胞減少和肝功能異常的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 雷公藤多苷片；Meta分析；不良反應(yīng)；白細(xì)胞減少；胃腸道反應(yīng)；月經(jīng)不調(diào)；肝功能異常

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the safety of Tripterysium glycosides tablet systematically， and to provide evidence-based reference. METHODS： Retrieved from Chinese Journal Full-text Database， China Science and Technology Journal Database， Wanfang database， PubMed， Embase， Medline （Ovid） and The Cochrane Library， randomized controlled trials （RCTs） about added or combined with Tripterysium glycosides tablet （trial group） versus basic treatment or combined with other drug （control group） in the treatment of various disease-induced ADR （the incidence of leukopenia， gastrointestinal reaction， irregular menstruation， lover dysfunction） were collected. After data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 quality evaluation tool， RevMan 5.0 statistical software was used to conduct Meta-analysis. RESULTS： A total of 36 RCTs were included， involving 2 814 patients. Results of Meta-analysis showed that the incidence of leucopenia [OR=3.42， 95%CI（1.88，6.22）， P<0.001]， irregular menstruation [OR=8.42， 95%CI（4.93，14.38）， P<0.001] and abnormal liver function [OR=2.99， 95%CI（2.01，4.46）， P<0.001] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. Results of subgroup analysis showed that the incidence of irregular menstruation in trial group was significantly higher than control group， with statistical significance [OR=5.39， 95%CI（2.50，11.59）， P<0.001]. When combining with glucocorticoids， the incidence of gastrointestinal adverse reactions in trial group was significantly lower than control group， with statistical significance [OR=0.40， 95%CI（0.19，0.84）， P=0.02]. When the indications were the diseases of immune system， the incidence of leucopenia [OR=3.42， 95%CI （1.49， 7.82）， P=0.004] and abnormal liver function [OR=2.27， 95%CI（1.08，4.76）， P=0.03] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： ADR induced by Tripterysium glycosides tablet mainly include leucopenia， gastrointestinal reaction， irregular menstruation and abnormal liver function. More attentions should be paid on irregular menstruation when combining with other drugs. More attentions should be paid on leucopenia and abnormal liver function when treating the diseases of immune system.

KEYWORDS Tripterysium glycosides tablet； Meta-analysis； ADR； Leucopenia； Gastrointestinal reaction； Irregular menstruation； Abnormal liver function

雷公藤多苷片是以衛(wèi)矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的去皮根中提取精制得到的以雷公藤多苷為活性成分制備的制劑，其為我國首先研究和使用的抗炎和免疫調(diào)節(jié)中藥提取物，對腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等難治性或頑固性疾病療效，有“中草藥激素”之稱[1]。該藥起效快、療效確切，幾乎沒有可以完全替代的類似中藥。但自雷公藤多苷投入臨床使用以來，其毒性反應(yīng)事件報道頻繁，主要為生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)損害，其次為血液系統(tǒng)和皮膚黏膜損害[2]。已有學(xué)者單獨研究了使用雷公藤后消化系統(tǒng)或生殖系統(tǒng)或血液系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率[3-5]，但其在統(tǒng)計相應(yīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生率時，只是分別按照年齡、用藥方式、觀察時間和就診科室進(jìn)行亞組分析。本研究以臨床上最常用的雷公藤制劑——雷公藤多苷片為研究對象，收集不良反應(yīng)文獻(xiàn)，對典型的不良反應(yīng)進(jìn)行Meta分析，探討影響雷公藤多苷片不良反應(yīng)的危險因素，以期為臨床安全用藥提供更全面的循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 口服雷公藤多苷片的患者，患者的疾病類型、性別與年齡均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給其他藥物，試驗組患者單用或在對照組給藥的基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷片。兩組患者劑量和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①白細(xì)胞減少發(fā)生率；②胃腸道反應(yīng)發(fā)生率；③月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率；④肝功能異常發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①干預(yù)措施受其他藥物干擾而無法判斷不良反應(yīng)歸屬的研究；②單純描述性研究；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④未描述不良反應(yīng)的發(fā)生情況的研究。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Medline（Ovid）、The Cochrane Library，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年9月。中文檢索詞：“雷公藤多苷” “雷公藤多甙”“不良反應(yīng)”“副作用”“毒性”“安全性”“耐受性”；英文檢索詞：“Tripterysium glycosides”“ADR”“Adverse drug reaction”“Side effect”“Toxicity”“Safety”“Tolerability”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價

兩位研究者獨立提取資料，然后交叉核對，如有分歧，則通過協(xié)商或由第三位研究員協(xié)助解決，信息不全時聯(lián)系文獻(xiàn)作者咨詢，仍未獲得信息時記為不清楚。根據(jù)不良反應(yīng)相關(guān)情況確定的提取項目有：一般資料[人口學(xué)特征（年齡、性別構(gòu)成）、受試者特征（例數(shù)）、基線情況、適應(yīng)證]、干預(yù)措施（藥物名稱、劑量、給藥次數(shù)、給藥方法）、結(jié)果數(shù)據(jù)（各組患者不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)及發(fā)生率、療程、數(shù)據(jù)丟失情況）。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RCT偏倚風(fēng)險評價工具5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評價，評價條目包括隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。每個條目計1分，總分≥4分的研究為高質(zhì)量研究[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性分析，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.10，I 2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分類變量采用比值比（OR）表示，并用95%置信區(qū)間（CI）表示效應(yīng)分析統(tǒng)計量。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢出中文文獻(xiàn)1 946篇、英文文獻(xiàn)34篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)982篇，閱讀題目和摘要后排除509篇，閱讀全文后排除453篇，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的36篇（項）RCT，合計2 814例患者[7-42]。

2.2 納入研究基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

36項研究[7-42]均為RCT。其中，除5項研究[7，19，24，27，33]外，其余均描述了具體的隨機(jī)方法；僅有1項研究[27]的分配隱藏方案采用信封法，其余均未描述；有7項研究[7，17，19，22，24，33，41]使用了盲法；有4項研究[7-8，22，39]對不完整資料進(jìn)行了說明，描述了退出/失訪的人數(shù)；有13項研究[8，10-12，14，16-19，22，26，35，38]結(jié)果的報告指標(biāo)不完整。納入研究基本信息與質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 白細(xì)胞減少發(fā)生率 15項RCT（1 112例患者）報道了白細(xì)胞減少發(fā)生率[7-8，10-13，16-17，23-24，26，28，31，34，36]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.51，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組（Experimental，下同）患者白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于對照組（Control，下同），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.42，95%CI（1.88，6.22），P<0.001]，詳見圖1。

2.3.2 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 28項RCT（2 274例患者）報道了胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[7-9，14-19，21-29，31-37，40-42]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=51%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.77，95%CI（1.01，3.12），P=0.05]，詳見圖2。

2.3.3 月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率 21項RCT（1 576例患者）報道了月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率[8，10-13，17-18，20，22-23，25-34，38]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=8.42，95%CI（4.93，14.38），P<0.01]，詳見圖3。

2.3.4 肝功能異常發(fā)生率 24項RCT（1 644例患者）報道了肝功能異常發(fā)生率[7-8，11-18，20，22-23，25-32，34，36，38-39]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.004，I 2=49%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者肝功能異常發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.99，95%CI（2.01，4.46），P<0.001]，詳見圖4。

2.4 亞組分析

2.4.1 是否聯(lián)用其他藥物的亞組分析 根據(jù)試驗組患者是否還聯(lián)用了其他藥物進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，聯(lián)合用藥時，試驗組患者月經(jīng)不調(diào)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=5.39，95%CI（2.50，11.59），P<0.001]。各種不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表2。

2.4.2 聯(lián)用藥物是否為糖皮質(zhì)激素的亞組分析 根據(jù)聯(lián)用的藥物是否為糖皮質(zhì)激素進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時，試驗組患者胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.40，95%CI（0.19，0.84），P=0.02]。各種不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表3。

2.4.3 適應(yīng)證是否為免疫系統(tǒng)疾病的亞組分析 根據(jù)用藥適應(yīng)證是否為免疫系統(tǒng)疾病進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，適應(yīng)證為免疫系統(tǒng)疾病時，試驗組患者白細(xì)胞減少[OR=3.42，95%CI（1.49，7.82），P=0.004]、肝功能異常 [OR=2.27，95%CI（1.08，4.76），P=0.03]發(fā)生率均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。各種不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表4。

2.5 發(fā)表偏倚

以白細(xì)胞減少發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖。結(jié)果，倒漏斗不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，但納入研究無異質(zhì)性，考慮可能與納入的部分研究的方法學(xué)質(zhì)量不高有關(guān)，詳見圖5。

3 討論

除RCT，觀察性研究（如隊列研究、病例-對照研究、病例報告等）也是評價藥物不良反應(yīng)最主要和最可行的研究方法，但本研究在文獻(xiàn)檢索和質(zhì)量評價過程中未發(fā)現(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，故最終納入的文獻(xiàn)均為以不良反應(yīng)為次要研究目的的RCT。由于部分研究報道的是不良反應(yīng)發(fā)生例次，因此筆者未能統(tǒng)計雷公藤多苷片總的不良反應(yīng)發(fā)生率。對不同類型不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷片致不良反應(yīng)較嚴(yán)重，其中白細(xì)胞減少、胃腸道不良反應(yīng)、月經(jīng)不調(diào)和肝功能異常的發(fā)生率分別為7.34%、10.97%、12.77%和10.14%，與孫鳳等[3]報道的雷公藤多苷片致惡心的發(fā)生率為11.0%、腹瀉的發(fā)生率為5.8%和李志霞等[5]報道的雷公藤多苷片致白細(xì)胞減少發(fā)生率為5.6%有一定的差異，歸納總結(jié)后認(rèn)為與本文存在的局限性有關(guān)，具體為：（1）納入的文獻(xiàn)類型不同，本文只納入了RCT，未納入觀察性研究；（2）研究對象不同，本文中的研究對象只針對單獨或與對照組共同聯(lián)合使用其他藥物的雷公藤多苷片的用藥患者；（3）研究藥物不同，本文僅限于雷公藤多苷片，未研究其他劑型的雷公藤相關(guān)藥物。

亞組分析結(jié)果顯示，雷公藤多苷片單獨應(yīng)用時，與對照組各種藥物相比，白細(xì)胞減少、胃腸道不良反應(yīng)、月經(jīng)不調(diào)和肝功能異常發(fā)生率顯著增加，這提示雷公藤多苷片致不良反應(yīng)較常規(guī)藥物更嚴(yán)重；雷公藤多苷片與其他藥物聯(lián)用時，可顯著增加月經(jīng)不調(diào)的發(fā)生率，臨床聯(lián)用時應(yīng)特別注意；雷公藤多苷片與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高，但與非激素類藥物聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異則無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是因為糖皮質(zhì)激素致胃腸道不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔，而本研究中的雷公藤多苷片的胃腸道不良反應(yīng)主要為惡心、嘔吐、反酸、腹脹、腹瀉等[43]；根據(jù)用藥適應(yīng)證是否為免疫系統(tǒng)疾病進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雷公藤多苷片治療免疫系統(tǒng)疾病時，白細(xì)胞減少和肝功能異常的發(fā)生率將顯著增加，這可能與患者發(fā)生免疫系統(tǒng)疾病時自身免疫力低下有關(guān)，因此應(yīng)用雷公藤多苷片治療免疫體統(tǒng)疾病時更應(yīng)注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，雷公藤多苷片致不良反應(yīng)較嚴(yán)重，主要包括白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)不調(diào)和肝功能異常；聯(lián)合用藥時應(yīng)注意月經(jīng)不調(diào)的發(fā)生；治療免疫系統(tǒng)疾病時，白細(xì)胞減少和肝功能異常的發(fā)生率將顯著增加，臨床應(yīng)密切監(jiān)測，一旦發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)及時采取相應(yīng)措施進(jìn)行救治。但由于本文納入研究的質(zhì)量較低，該結(jié)論有待更多高質(zhì)量研究證實。

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（收稿日期：2017-02-16 修回日期：2017-11-16）

（編輯：劉明偉）