依折麥布聯(lián)合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效及對(duì)缺血修飾性白蛋白含量的影響

代云峰　曹春姚　任明　李斌　趙雪松　賈翠英　張迎春

中圖分類號(hào) R714.252 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）01-0102-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.26

摘 要 目的：探討依折麥布聯(lián)合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效及對(duì)外周血缺血修飾性白蛋白（IMA）含量的影響。方法：采用隨機(jī)數(shù)字表法將我院2016年1月-2017年1月收治的82例急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分配到觀察組與對(duì)照組，每組41例，所有患者均給予他汀類及硝酸甘油等藥物進(jìn)行一般治療。對(duì)照組患者另每日口服依折麥布片10 mg，每日1次；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上再靜脈滴注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液5 mg，每日1次，均連續(xù)給藥15 d。評(píng)價(jià)兩組患者臨床療效，比較治療前和末次給藥后兩組患者硝酸甘油用量、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間與發(fā)作頻率、左心功能指標(biāo)[每搏輸出量（SV）、心臟左室舒張內(nèi)徑（LVDD）、每分輸出量（CO）、射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]，檢測(cè)治療前和第1天給藥后3、6、9、12、15 h患者外周血IMA的含量，治療期間密切觀察兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組總有效率為92.7%，明顯高于對(duì)照組的73.2%（P<0.05）。與治療前比較，末次給藥后兩組患者硝酸甘油用量和IMA含量（除對(duì)照組患者末次給藥后3、6 h外）明顯減少，心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間與發(fā)作頻率明顯縮短，SV、CO和LVEF明顯增加，LVDD明顯減小，且觀察組效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間所有患者均未見發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：在硝酸甘油一般治療基礎(chǔ)上，依折麥布聯(lián)合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效優(yōu)于單用依折麥布，且可更快降低患者外周血IMA含量。

關(guān)鍵詞 依折麥布；替羅非班；急性冠脈綜合征；缺血修飾性白蛋白；療效

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate therapeutic efficacy of ezetimibe combined with tirofiban in the treatment of acute coronary syndrome patients and its influence on the content of ischemia modified albumin （IMA） in peripheral blood. METHODS： A total of 82 patients with acute coronary syndrome in our hospital from Jan. 2016 to Jan. 2017 were divided into observe group and control group according to random number table， with 41 cases in each groups. All patients were given general treatment containing statins， glyceryl trinitrate and so on. Control group was additionally given Ezetimibe tablet 10 mg orally once a day. Observation group was additionally given Tirofiban hydrochloride sodium chloride injection 5 mg intravenously once a day， on the basis of control group， for consecutive 15 d. Clinical efficacies of 2 groups were evaluated. The dose of glyceryl trinitrate， duration and frequency of angina pectoris attack， left ventricular function indexes （SV， LVDD， CO， LVEF） were compared before treatment and after last medication. The contents of IMA in peripheral blood were detected before treatment and 3， 6， 9， 12， 15 h after the first day medication. ADR of the 2 groups were observed closely during the treatment. RESULTS： The total response rate of observation group was 92.7%， which was significantly higher than 72.3% of control group （P<0.05）. Compared with before treatment， dose of glyceryl trinitrate and the content of IMA in 2 groups were decreased significantly after last medication， duration and frequency of angina pectoris attack were shortened significantly； the levels of SV， CO and LVEF were increased significantly while the level of LVDD was decrease significantly； the effect of observation group was significantly better than that of control group， with statistical significance （P<0.05）. No severe ADR was found in all patients during the treatment. CONCLUSIONS： Based on general treatment of glyceryl trinitrate therapeutic efficacy of ezetimibe combined with tirofiban is better than that of ezetimibe alone in the treatment acute coronary syndrome patients， and can decrease the content of IMA in peripheral blood more quickly.

KEYWORDS Ezetimibe； Tirofiban； Acute coronary syndrome； Ischemia modified albumin； Therapeutic efficacy

急性冠脈綜合征是一種臨床常見的心血管疾病，主要是由于冠狀動(dòng)脈狹窄或發(fā)生粥樣硬化，造成冠脈被血栓及不穩(wěn)定斑塊等物質(zhì)阻塞，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)胸部劇烈疼痛等一系列急性心肌缺氧缺血癥狀，不及時(shí)有效治療可致死亡[1-2]。目前，臨床對(duì)該疾病的治療以硝酸酯類等藥物為主，盡管其具有一定的療效，但仍有部分患者癥狀控制不佳，還需要選擇與其他藥物聯(lián)用的優(yōu)化治療方法[3-4]。依折麥布是治療原發(fā)性高膽固醇血癥等血脂異常疾病的常用藥物，可有效抑制機(jī)體內(nèi)膽固醇的吸收[5]。替羅非班是一種高效的血小板膜表面糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥，主要用于治療心肌梗塞及不穩(wěn)定型心絞痛等心血管疾病[6]。依折麥布和替羅非班均能夠有效緩解急性冠脈綜合征的相關(guān)癥狀，但二者作用機(jī)制不一致，且不存在拮抗作用。筆者期望通過聯(lián)用這兩種不同作用機(jī)制的藥物依折麥布和替羅非班，增強(qiáng)緩解急性冠脈綜合征的臨床療效，并初步研究其對(duì)缺血修飾性白蛋白（IMA）含量的影響。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①采用《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]（美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)）中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為急性冠脈綜合征的患者，主要疾病類型包括不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死等；②發(fā)病24 h內(nèi)接受治療的患者；③由我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本人及其家屬均同意參與本項(xiàng)目，并簽署相關(guān)知情同意書的患者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并患有晚期癌癥、嚴(yán)重肝腎損傷等疾病的患者；②治療前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過冠脈支架手術(shù)等心臟手術(shù)的患者；③藥物過敏的患者。

1.2 研究對(duì)象

將2016年1月-2017年1月我院心內(nèi)科收治的82例急性冠脈綜合征患者作為本課題研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分配到觀察組和對(duì)照組，每組41例。觀察組中男性24例，女性17例；年齡范圍49～72歲，平均年齡為（63.1±5.3）歲；病程范圍1～12年，平均病程（6.3±1.1）年；疾病類型包括：不穩(wěn)定型心絞痛者28例，非ST段抬高型心肌梗死13例。對(duì)照組中男性25例，女性16例；年齡范圍51～73歲，平均年齡為（64.2±5.6）歲；病程范圍1～11年，平均病程（6.5±1.2）年；疾病類型包括：不穩(wěn)定型心絞痛者29例，非ST段抬高型心肌梗死12例。兩組患者性別、年齡、病程與疾病類型等一般情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者均根據(jù)自身病情自行給予硝酸甘油片（山東信誼制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37889192，規(guī)格：0.5 mg/片）、阿托伐他汀片（浙江新東港藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19023102，規(guī)格：10 mg/片）進(jìn)行一般治療。對(duì)照組患者另口服依折麥布片（先靈葆雅制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130837，規(guī)格：10 mg/片），每日1次，每次1片，連續(xù)給藥15 d；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上另靜脈滴注鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格：5 mg ∶ 100 mL），每天1次，每次5 mg，靜脈滴注起始30 min內(nèi)滴速為0.4 μg/（kg·min），之后維持0.1 μg/（kg·min）的速率至滴注完畢，連續(xù)給藥15 d。兩組觀察時(shí)間均為15 d。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻(xiàn)[8]設(shè)立療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）顯效?；颊哂陟o息狀態(tài)下的心電圖基本恢復(fù)正常，且心絞痛等癥狀均基本消失；（2）有效?；颊哂陟o息狀態(tài)下的心電圖下移ST段降低幅度大于0.05 mV，且心絞痛等癥狀均有所改善或部分消失；（3）無效?；颊咝碾妶D與相關(guān)癥狀均無明顯改善，甚至有加重趨勢(shì)。計(jì)算總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 癥狀緩解情況 分別觀察兩組患者治療前與治療15 d后硝酸甘油用量（片/周）、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間與發(fā)作頻率。

1.5.2 外周血IMA含量 分別于治療前和第1天給藥后3、6、9、12、15 h取兩組患者靜脈血，采用分光光度法檢測(cè)外周血IMA的吸光度，根據(jù)公式計(jì)算IMA含量（吸光度/3 903.3）[9]。

1.5.3 左心功能 分別采用彩色多普勒超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者治療前與治療15 d后每搏輸出量（SV）、心臟左室舒張內(nèi)徑（LVDD）、每分輸出量（CO），并計(jì)算射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.5.4 不良反應(yīng) 治療期間，密切觀察2組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

治療15 d后，觀察組患者總有效率為92.7%，明顯高于對(duì)照組的73.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者療效比較見表1。

2.2 癥狀緩解情況

治療前，兩組患者硝酸甘油用量、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間與發(fā)作頻率均基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療15 d后上述指標(biāo)水平均明顯降低，其中觀察組降低效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者硝酸甘油用量、心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間與發(fā)作頻率比較見表2。

2.3 外周血IMA含量

治療前，兩組患者外周血IMA含量均基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，對(duì)照組患者第1天給藥后9、12、15 h時(shí)外周血IMA含量均明顯降低，觀察組患者第1天給藥后3、6、9、12、15 h時(shí)外周血IMA含量均明顯降低，且觀察組各時(shí)間點(diǎn)的IMA含量明顯低于同時(shí)期對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者外周血IMA含量比較見表3。

2.4 左心功能

治療前，兩組患者SV、LVDD、CO及LVEF水平均基本一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療15 d后SV、CO、LVEF水平均明顯升高，LVDD水平明顯降低，且觀察組改善效果較對(duì)照組更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者左心功能指標(biāo)比較見表4。

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未見發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組患者中出現(xiàn)2例轉(zhuǎn)氨酶升高、1例腹痛腹瀉及2例皮疹。對(duì)照組患者中出現(xiàn)1例轉(zhuǎn)氨酶升高、1例腹痛腹瀉及2例皮疹?；颊呔赐Ｋ幖皩?duì)癥治療，均自行恢復(fù)。

3 討論

急性冠脈綜合征是一種常見的心血管內(nèi)科緊急事件，具有發(fā)病率高及治療難度大等特點(diǎn)，該疾病的主要病理生理基礎(chǔ)為患者冠狀動(dòng)脈中粥樣硬化斑塊由穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定狀態(tài)，繼而形成大量血栓并阻塞冠狀動(dòng)脈，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列心肌缺氧缺血癥狀[10-11]。目前，臨床對(duì)該疾病的主要治療藥物包括阿司匹林、硝酸酯類藥物及他汀類藥物等，盡管上述藥物均具有一定的療效，但仍存在部分患者療效不佳、癥狀緩解不明顯等不足，還需優(yōu)化治療[12-13]。依折麥布主要用于治療純合子家族性高膽固醇血癥及原發(fā)性高膽固醇血癥等，其能夠選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用，有效降低腸道中膽固醇的吸收，并以此降低肝臟膽固醇儲(chǔ)量及外周血中膽固醇水平[14]。替羅非班是一種非肽類血小板膜表面GPⅡb-Ⅲa受體拮抗藥，其能夠有效拮抗纖維蛋白原與血小板膜表面GPⅡb-Ⅲa受體的相互結(jié)合作用，最終產(chǎn)生抑制血小板聚集的藥理作用[15-16]。

IMA是臨床常用的反映心肌缺血的標(biāo)志物之一，其形成主要與人體血清白蛋白中氨基末端的變化情況密切相關(guān)[17-18]。在急性冠脈綜合征患者心肌出現(xiàn)缺血的數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，缺血的心肌組織氧氣供應(yīng)降低，血流灌注不足，造成局部心肌細(xì)胞自由基損害、缺氧及酸中毒，細(xì)胞膜中游離銅離子增多，可誘導(dǎo)血清白蛋白氨基末端序列氨基酸出現(xiàn)氨基乙?；?，最終形成IMA[19]。目前，相關(guān)臨床研究多將IMA定義為急性冠脈綜合征的診斷指標(biāo)，主要通過監(jiān)測(cè)患者發(fā)病短期內(nèi)IMA含量的變化情況對(duì)該疾病進(jìn)行診斷[20-21]。為此，本課題組采用依折麥布聯(lián)合替羅非班治療急性冠脈綜合征，并對(duì)患者外周血IMA含量進(jìn)行檢測(cè)，期望為臨床該疾病的優(yōu)化治療及療效評(píng)價(jià)提供一定的實(shí)踐借鑒。

本組研究結(jié)果表明，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，癥狀指標(biāo)、左心功能指標(biāo)及IMA改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示替羅非班可快速有效地改善心肌缺血，對(duì)于改善心肌細(xì)胞酸中毒及氧化應(yīng)激損傷具有重要意義。然而本研究仍存在樣本量不足等缺陷，后續(xù)研究中還應(yīng)通過設(shè)置多實(shí)驗(yàn)中心、增加樣本量等措施予以完善。此外，本研究?jī)H考察了癥狀、總有效率、左心功能及IMA等指標(biāo)，故檢測(cè)指標(biāo)較少，檢測(cè)范圍不夠充足，在后期研究中還有待完善，尤其是增加與心臟功能密切相關(guān)的心肌酶譜等指標(biāo)檢測(cè)，以期待更全面地考察治療效果。

綜上所述，在硝酸甘油和阿托伐他汀一般治療基礎(chǔ)上，依折麥布聯(lián)合替羅非班治療急性冠脈綜合征患者的療效優(yōu)于單用依折麥布，可有效改善患者心臟功能，可更快速降低患者外周血IMA含量，值得進(jìn)行深入研究。

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（收稿日期：2017-04-13 修回日期：2017-09-29）

（編輯：鄒麗娟）