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    美國(guó)重新包裝藥品有效期執(zhí)法政策及對(duì)我國(guó)的啟示

    2018-10-19 05:11:16曹凱錢佩佩胡俊濤趙亮蘭丙欣
    中國(guó)藥房 2018年1期
    關(guān)鍵詞:美國(guó)

    曹凱 錢佩佩 胡俊濤 趙亮 蘭丙欣

    中圖分類號(hào) R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2018)01-0008-04

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.01.03

    摘 要 目的:為規(guī)范我國(guó)拆零藥品有效期管理提供參考和建議。方法:通過(guò)概述美國(guó)重新包裝藥品有效期執(zhí)法政策的主要內(nèi)容,分析我國(guó)拆零藥品有效期管理的現(xiàn)狀和問(wèn)題,提出規(guī)范我國(guó)拆零藥品有效期管理的建議。結(jié)果與結(jié)論:美國(guó)重新包裝藥品有效期執(zhí)法政策包含了重新包裝藥品有效期的確定原則和重新包裝容器標(biāo)準(zhǔn)等方面的內(nèi)容。而目前我國(guó)對(duì)拆零藥品有效期管理缺乏具體標(biāo)準(zhǔn)和要求,主要存在拆零藥品有效期概念不明確和包裝容器管理不規(guī)范等問(wèn)題。筆者建議相關(guān)部門可借鑒美國(guó)重新包裝藥品有效期執(zhí)法政策,明確拆零藥品有效期的確定方法,規(guī)范拆零藥品包裝容器的標(biāo)準(zhǔn)和管理,以切實(shí)規(guī)范我國(guó)拆零藥品有效期管理。

    關(guān)鍵詞 重新包裝藥品;美國(guó);政策;拆零藥品;有效期;包裝容器

    ABSTRACT OBJECTIVE: To provide references and suggestions for expiration date management of dismounted drugs in China. METHODS: The main contents about compliance policy for expiration date of repackaged drugs in America were summarized. The current situation and problems of expiration date management of dismounted drugs in China were analyzed to provide suggestions for standardizing expiration date management of dismounted drugs in China. RESULTS & CONCLUSIONS: The compliance policy for expiration date of repackaged drugs in America contain determination principle of expiration date of repackaged drugs, repackaged container standard, etc. In contrast, the expiration date management of dismounted drugs in China is lack of specific standards and requirements; major issues are as follows as the concept of expiration date of dismounted drugs is ambiguous and container management is not standardized. It is suggested that relevant departments can refer to compliance policy for expiration date of repackaged drugs in America, define the method of determining the expiration date of the dismounted drugs, and standardize the standards and management of packaging containers so as to standardize expiration date management of dismounted drugs in China practically.

    KEYWORDS Repackaged drug; America; Policy; Dismounted drugs; Expiration date; Packaging container

    《美國(guó)執(zhí)法政策指南》(Compliance Policy Guides,CPG)由美國(guó)FDA制訂,用于解釋其在執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)過(guò)程中的相關(guān)法律問(wèn)題。CPG給FDA的地方執(zhí)法提供了可以參照的標(biāo)準(zhǔn)及程序,起到了對(duì)行政裁量的指導(dǎo)作用[1]。由于單元?jiǎng)┝堪b調(diào)配系統(tǒng)(Unit dose packaging system)在美國(guó)衛(wèi)生保健領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用,藥品經(jīng)常會(huì)被重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜骱笤龠M(jìn)行調(diào)劑。為了規(guī)范重新包裝藥品有效期的管理,F(xiàn)DA于1984年發(fā)布了《重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜髦兴幤返挠行凇罚–PG Sec.480.200:Expiration Dating of Unit-Dose Repackaged Drugs,CPG 7132b.11),并于1995年進(jìn)行了修訂。2005年FDA發(fā)布了CPG 7132b.11草案(Draft guidance),并在之后啟動(dòng)了“重新包裝藥品的質(zhì)量評(píng)估”項(xiàng)目。根據(jù)《美國(guó)藥典》的定義,重新包裝(Repackaging)是指將藥物制劑從原包裝中移出并置于另一個(gè)包裝(通常是一個(gè)更小的包裝)中的操作[2],與我國(guó)藥品拆零銷售屬于同一內(nèi)涵范疇。盡管目前我國(guó)關(guān)于藥品拆零銷售研究的文獻(xiàn)很多,也有相關(guān)規(guī)范性文件作出系統(tǒng)規(guī)定,但對(duì)藥品拆零后有效期如何確定和管理沒(méi)有具體標(biāo)準(zhǔn)和要求,是藥品拆零銷售管理的盲區(qū)和風(fēng)險(xiǎn)控制的盲點(diǎn)。本文對(duì)CPG 7132b.11制訂的背景、發(fā)展歷史和主要內(nèi)容等進(jìn)行介紹,旨在引起我國(guó)相關(guān)部門對(duì)拆零藥品有效期管理的重視,并為規(guī)范我國(guó)拆零藥品有效期管理提供參考和建議。

    1 美國(guó)重新包裝藥品有效期執(zhí)法政策概述

    1.1 背景

    20世紀(jì)60年代,由于能夠減少給藥差錯(cuò)、方便患者用藥,單元?jiǎng)┝堪b調(diào)配系統(tǒng)在美國(guó)衛(wèi)生保健領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用和推廣[3],醫(yī)院、社會(huì)藥房或共享服務(wù)企業(yè)常常會(huì)將藥品重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜骱筮M(jìn)行調(diào)劑[4]?!秳?dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》(Current Good Manufacture Practice,CGMP)要求所有藥品必須根據(jù)適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性試驗(yàn)確定并標(biāo)明有效期。那么,隨之而來(lái)的問(wèn)題是:對(duì)于重新包裝的藥品,其有效期是否需要根據(jù)藥品在單元?jiǎng)┝咳萜髦械姆€(wěn)定性數(shù)據(jù)確定?

    1.2 CPG 7132b.11的發(fā)布

    1979年,USP第19版第5次修訂時(shí),凡例(General notices and requirements)中增加的“膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元?jiǎng)┝咳萜鳌保⊿ingle unit containers and unit dose containers for capsules and tablet)使得這一問(wèn)題更受關(guān)注。FDA注意到了USP中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)后,為了闡明在重新包裝藥品有效期問(wèn)題上自由裁量權(quán)的執(zhí)行問(wèn)題,于1984年2月發(fā)布了CPG 7132b.11,之后于1995年進(jìn)行了修訂。

    CPG 7132b.11指出:根據(jù)USP中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),在某些條件下,F(xiàn)DA不認(rèn)為重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜髦械乃幤酚斜匾M(jìn)行穩(wěn)定性研究。因此,對(duì)于能夠滿足FDA其他相關(guān)規(guī)定,僅缺少穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持有效期的重新包裝企業(yè)(包括共享服務(wù)企業(yè))或者藥品,F(xiàn)DA不會(huì)采取措施,但應(yīng)滿足以下條件:①單元?jiǎng)┝咳萜鞅仨毞蟄SP第20版通則,膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元?jiǎng)┝咳萜髦蠥級(jí)或者B級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的要求。②有效期不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月。③上一條款中所指6個(gè)月有效期不得超過(guò)原散裝包裝(Bulk package)藥品剩余有效期的25%,且原散裝包裝之前未曾被打開[4]。

    1.3 CPG 7132b.11草案(2005年修訂)的發(fā)布

    2000年,USP修訂了重新包裝于單一劑量和單元?jiǎng)┝咳萜鞯姆菬o(wú)菌固體和液體制劑有效期的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定除穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)簽另有說(shuō)明外,使用期限不得超過(guò)分裝日期起之后1年或者生產(chǎn)企業(yè)原包裝上標(biāo)示的有效期,以較早者為準(zhǔn)。

    2005年,為了保持在CGMP標(biāo)準(zhǔn)下對(duì)非無(wú)菌單元?jiǎng)┝恐匦掳b藥品有效期的執(zhí)行政策與USP一致,F(xiàn)DA修訂發(fā)布了CPG 7132b.11草案,表示在考慮了USP對(duì)使用期限標(biāo)準(zhǔn)的修訂后,認(rèn)為同樣的標(biāo)準(zhǔn)適用于CPG 7132b.11。FDA相信,對(duì)重新包裝于單元?jiǎng)┝咳萜髦械姆菬o(wú)菌口服固體制劑和液體制劑,能夠在不進(jìn)行新的穩(wěn)定性研究的情況下給予一個(gè)適宜的有效期,并規(guī)定對(duì)能夠滿足FDA其他相關(guān)規(guī)定,僅缺少穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持有效期的單元?jiǎng)┝糠菬o(wú)菌藥品重新包裝企業(yè)(包括共享服務(wù)企業(yè)的重新包裝操作)或者藥品,F(xiàn)DA不會(huì)采取措施,但應(yīng)滿足以下條件:①除穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或生產(chǎn)企業(yè)標(biāo)簽另有規(guī)定外,有效期不得超過(guò)分裝日期起后1年或者生產(chǎn)企業(yè)原包裝上標(biāo)示的有效期,以較早者為準(zhǔn)。②重新包裝藥品為固體口服制劑時(shí),單元?jiǎng)┝咳萜鞅仨毞蟄SP通則<671>容器“透濕性”,膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元?jiǎng)┝咳萜髦蠥級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的要求。③被分裝藥品的原包裝未曾被打開,且藥品需一次分裝完畢。④藥品重新包裝和儲(chǔ)存的條件應(yīng)與藥品原包裝標(biāo)簽標(biāo)示的一致。如沒(méi)有標(biāo)明溫度的,應(yīng)滿足USP凡例中“室溫”的要求。沒(méi)有標(biāo)明濕度的,在23 ℃時(shí)的相對(duì)濕度應(yīng)不超過(guò)75%[5]。

    1.4 FDA啟動(dòng)“重新包裝藥品的質(zhì)量評(píng)估”項(xiàng)目

    為了進(jìn)一步確認(rèn)將單元?jiǎng)┝恐匦掳b藥品的有效期定為12個(gè)月是否適宜,F(xiàn)DA在CPG 7132b.11草案發(fā)布后啟動(dòng)了“重新包裝藥品的質(zhì)量評(píng)估”項(xiàng)目(Quality assessment of repackaged products)。按照人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則對(duì)相應(yīng)劑型的要求,從化學(xué)穩(wěn)定性和體外試驗(yàn)等方面分別對(duì)鹽酸雷尼替丁糖漿劑、苯妥英鈉混懸液、加巴噴丁膠囊、呋塞米片和酒石酸美托洛爾片5個(gè)重新包裝藥品進(jìn)行了全面的質(zhì)量評(píng)估,并于2013年9月30日前公布了研究報(bào)告。研究結(jié)果表明:在5種參與研究的重新包裝藥品中,苯妥英鈉混懸劑和酒石酸美托洛爾片在重新包裝后1年內(nèi)未能保持產(chǎn)品完整性或穩(wěn)定性。基于此,F(xiàn)DA決定保留單元?jiǎng)┝恐匦掳b藥品有效期不超過(guò)6個(gè)月的規(guī)定[6]。

    2 我國(guó)拆零藥品有效期管理的現(xiàn)狀與問(wèn)題

    目前,我國(guó)在《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》(GSP)、《二、三級(jí)綜合醫(yī)院評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施細(xì)則》(以下簡(jiǎn)稱《評(píng)審細(xì)則》)和《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)工作質(zhì)量管理規(guī)范》(GPP)等規(guī)范性文件中對(duì)藥品拆零銷售的操作、環(huán)境衛(wèi)生和文件記錄等進(jìn)行了系統(tǒng)規(guī)定,但對(duì)拆零藥品穩(wěn)定性和有效期的管理意識(shí)不足、缺乏重視,缺乏具體的管理標(biāo)準(zhǔn)和要求,筆者結(jié)合多年工作經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)將其總結(jié)為以下兩個(gè)方面的問(wèn)題:

    2.1 拆零藥品有效期的概念不明確

    我國(guó)對(duì)拆零藥品有效期的概念比較模糊,未與藥品原包裝有效期進(jìn)行明確區(qū)分。GSP第一百七十二條第四款僅籠統(tǒng)規(guī)定“拆零銷售應(yīng)在包裝上注明有效期”[7],沒(méi)有更具體的解釋,缺乏指導(dǎo)性和操作性?!对u(píng)審細(xì)則》和GPP中要求藥品在分裝后,其外包裝應(yīng)有“原包裝的效期”[8-10]。由于大多數(shù)藥品在拆零時(shí)經(jīng)藥師重新包裝,穩(wěn)定性較原包裝藥品發(fā)生變化,在拆零后藥品的外包裝上標(biāo)注原包裝有效期的作法是欠妥的,容易使患者產(chǎn)生誤解,影響患者用藥的安全性和有效性[11]。

    2.2 拆零藥品包裝容器的標(biāo)準(zhǔn)和管理不規(guī)范

    《中華人民共和國(guó)藥品管理法》和《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》對(duì)藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)提出了明確的要求,也于近年來(lái)建立起了比較完善的藥品包裝材料國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)體系,但對(duì)拆零藥品使用的包裝容器卻沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和要求,缺乏對(duì)其物理、化學(xué)性質(zhì)和微生物限度等方面的評(píng)價(jià)和管理,拆零藥品包裝容器管理的現(xiàn)狀不容樂(lè)觀[12],給拆零分裝后藥品的穩(wěn)定性和有效期管理帶來(lái)隱患和不便。

    3 規(guī)范我國(guó)拆零藥品有效期管理的建議

    3.1 明確拆零藥品有效期的確定方法

    由于拆零分裝操作和包裝容器的改變,拆零藥品的穩(wěn)定性不同于原包裝藥品,USP在凡例中就使用了“使用期限”(Beyond-use date,BUD)的概念將重新包裝藥品有效期和原包裝藥品有效期(Expiration date)進(jìn)行區(qū)分,并明確指出重新包裝藥品有效期不同于原包裝藥品有效期[2]。因此,我國(guó)在進(jìn)行拆零藥品有效期管理時(shí),應(yīng)首先從概念上明確兩者的區(qū)別。

    對(duì)于拆零藥品有效期的確定問(wèn)題,由于作為藥品拆零主體的醫(yī)院藥房和社會(huì)藥店處于藥品流通和使用領(lǐng)域,存在藥品品種多、產(chǎn)地不固定、檢驗(yàn)條件有限等諸多因素限制,對(duì)拆零品種逐一開展穩(wěn)定性研究的難度很大,建議可借鑒CPG 7132b.11中對(duì)重新包裝藥品有效期的行政裁量標(biāo)準(zhǔn),即對(duì)于已獲得拆零分裝后穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的藥品,應(yīng)依據(jù)其穩(wěn)定性研究結(jié)果確定使用期限。而對(duì)于缺少穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的藥品,藥品行政監(jiān)督部門可組織對(duì)典型藥品開展拆零分裝后的穩(wěn)定性研究和評(píng)價(jià),并根據(jù)研究結(jié)果制訂適宜的使用期限確定標(biāo)準(zhǔn)以限制藥品的使用期限,保證藥品質(zhì)量。

    3.2 規(guī)范拆零藥品包裝容器的標(biāo)準(zhǔn)和管理

    直接接觸藥品的包裝材料和容器是藥品的一部分,對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用[13]。藥品有效期也是建立在一定包裝容器基礎(chǔ)上的。USP39在通則<1136>中規(guī)定:口服固體制劑重新包裝容器應(yīng)滿足通則<661><661.1>和<661.2>中關(guān)于藥用塑料包裝系統(tǒng)(Plastic pckaging systems for pharmaceutical use)等的標(biāo)準(zhǔn)[2]。在CPG 7132b.11中要求重新包裝容器應(yīng)符合USP通則<671>容器“透濕性”,膠囊劑和片劑用單一單元容器和單元?jiǎng)┝咳萜髦蠥級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的要求。建議我國(guó)將拆零藥品包裝材料納入藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理。另外,我國(guó)藥品拆零銷售主要是針對(duì)口服固體制劑。對(duì)于口服固體制劑,尤其是常見的片劑和膠囊劑,由于淀粉、糊精和膠囊殼等輔料對(duì)濕度比較敏感,若包裝容器透濕性過(guò)大或密封性不佳,很容易引起藥品污染,或使藥品產(chǎn)生崩解或溶出缺陷,影響藥品質(zhì)量。因此,建議相關(guān)部門還應(yīng)對(duì)拆零藥品包裝容器的透濕性和密封性設(shè)計(jì)提出針對(duì)性要求。

    4 討論

    CPG 7132b.11對(duì)重新包裝藥品有效期管理的行政裁量標(biāo)準(zhǔn)限于非無(wú)菌口服固體和液體制劑,而我國(guó)藥品拆零銷售主要是針對(duì)口服固體制劑,因此本文對(duì)CPG 7132b.11借鑒的討論是有意義的。目前,我國(guó)很多醫(yī)院的住院藥房已采用單劑量配方包裝系統(tǒng)(Unit dose dispensing system),為住院患者調(diào)劑的單劑量包裝藥品也屬于“重新包裝”的概念范疇,但由于住院?jiǎn)蝿┝堪b藥品一般在24 h內(nèi)服用,分裝后藥品的穩(wěn)定性變化較小,本文暫不涉及此方面的討論。而對(duì)屬于藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的藥品重新包裝,如進(jìn)口藥品的國(guó)內(nèi)分裝等,屬于GMP管理范疇,本文亦不涉及。

    目前,CPG 7132b.11的有效版本仍為1995年修訂版[14],所以CPG 7132b.11和現(xiàn)行USP在確定重新包裝藥品有效期的標(biāo)準(zhǔn)上仍存在不一致。另外,也有部分研究對(duì)CPG 7132b.11和USP中關(guān)于重新包裝藥品有效期的確定標(biāo)準(zhǔn)表示擔(dān)心,認(rèn)為缺乏使用期間穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持而確定的使用期限無(wú)法保證每種重新包裝藥品的安全性和有效性[15]。然而,在目前我國(guó)對(duì)大多數(shù)拆零藥品缺乏穩(wěn)定性研究,尤其是同一藥品往往有多個(gè)生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn),逐一開展拆零藥品穩(wěn)定性研究難度較大的情況下,借鑒CPG 7132b.11中的相關(guān)行政裁量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)規(guī)范我國(guó)拆零藥品有效期管理,對(duì)保證拆零藥品質(zhì)量和患者用藥安全仍有十分積極和重要的意義。

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    (收稿日期:2017-04-20 修回日期:2017-09-22)

    (編輯:劉明偉)

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