替米沙坦聯(lián)合非那雄胺對(duì)非杓型高血壓合并前列腺增生患者血壓節(jié)律性的影響

陳麗曼　劉智芬　胡威威　李茹　英俊岐

中圖分類(lèi)號(hào) R544.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）03-0393-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.25

摘 要 目的：研究替米沙坦聯(lián)合非那雄胺對(duì)非杓型高血壓合并前列腺增生（BPH）患者血壓節(jié)律性的影響。方法：回顧性選取2015年7月-2016年12月哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院收治的190例非杓型高血壓合并BPH患者為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案分為對(duì)照組（n=82）和觀察組（n=108）。對(duì)照組患者給予替米沙坦分散片40 mg，qd；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予非那雄胺片5 mg，qd。兩組患者均治療12個(gè)月，間隔3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪。統(tǒng)計(jì)兩組患者血壓[24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、24 h平均脈壓差（24 hPP）、白晝平均收縮壓（dSBP）、白晝平均舒張壓（dDBP）、白晝平均脈壓差（dPP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、夜間平均脈壓差（nPP）]水平、血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數(shù)和血壓節(jié)律變化情況（杓型血壓轉(zhuǎn)變率），并觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者血壓水平、血壓晨峰、前列腺體積和夜尿次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療3、6、12個(gè)月后，兩組患者血壓水平、血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數(shù)和杓型血壓轉(zhuǎn)變率較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：替米沙坦聯(lián)合非那雄胺治療非杓型高血壓合并BPH效果顯著，可有效降低其血壓水平、前列腺體積、夜尿次數(shù)，改善血壓節(jié)律性，安全性較好；且兩藥聯(lián)用效果優(yōu)于替米沙坦單用。

關(guān)鍵詞 替米沙坦；非那雄胺；非杓型高血壓；前列腺增生；血壓節(jié)律性

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects of telmisartan combined with finasteride on blood pressure rhythm （BPR） in non-dipper type hypertension patients with benign prostatic hyperplasia （BPH）. METHODS： From Jul. 2015 to Dec. 2016， medical information of 190 patients with non-dipper type hypertension complicated with BPH were retrospectively collected from Halison International Peace Hospital， and then divided into control group （n=82） and observation group （n=108） according to therapy plan. Control group was given telmisartan 40 mg， qd； observation group was additionally given finasteride 5 mg， qd， on the basis of observation group. Both groups were treated for 12 months， and followed up once every 3 months. The changes of blood pressure （24 hSBP， 24 hDBP， 24 hPP， dSBP， dDBP， dPP， nSBP， nDBP， nPP）， morning blood pressure surge， prostate volume， nocturia times， the changes of BPR （the rate of non-dipper type blood pressure change） were observed in 2 groups. The occurrence of ADR was observed. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in blood pressure， morning blood pressure surge， prostate volume or nocturia times between 2 groups （P>0.05）. After treated for 3， 6， 12 months， blood pressure， morning blood pressure surge， prostate volume， nocturia times and the rate of non-dipper type blood pressure change in 2 groups were decreased significantly； the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P>0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Telmisartan combined with finasteride show significant effects on non-dipper hypertension complicated with BPH， effectively reduce the level of blood pressure， prostate volume， nocturia times and improve BPR with good safety. The effect of two-drug is better than that of telmisartan.

KEYWORDS Telmisartan； Finasteride； Non-dipper hypertension； Prostatic hyperplasia； Blood pressure rhythm

高血壓（Hypertension）是引發(fā)心腦血管事件的重要因素，其主要特征為動(dòng)脈壓增高，并伴發(fā)腎、腦、血管、心臟等器質(zhì)性或功能性病變[1-2]。劉梓新等[3]研究指出，正常生理情況下，人體具有明顯的血壓節(jié)律性，血壓分布呈“雙峰谷”現(xiàn)象，兩個(gè)峰值分別在上午9時(shí)和下午7時(shí)左右出現(xiàn)，夜間谷值則在凌晨3時(shí)左右出現(xiàn)，夜間血壓下降百分率為10%～20%。根據(jù)夜間血壓降低百分比不同，可將高血壓分為非杓型（<10%）、杓型（10%～20%）及深杓型（>20%），其中非杓型高血壓因晝夜節(jié)律明顯異常，易損害心腦血管。褚琳等[4]研究表明，前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）與高血壓密切相關(guān)，約25%左右男性同時(shí)發(fā)生高血壓及BPH，且BPH發(fā)病率和舒張壓異常呈正相關(guān)，其為促使BPH發(fā)病及進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。BPH好發(fā)于中老年男性群體，多因雌激素和雄激素比例失調(diào)所致，患者多表現(xiàn)為尿頻尿急、夜尿增多、排尿困難等，癥狀嚴(yán)重者可發(fā)生尿潴留。欒家杰等[5]、Oelke M等[6]國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究均表明，非杓型高血壓合并BPH患者受動(dòng)態(tài)血壓節(jié)律等因素影響，治療難度較大。

替米沙坦為特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1亞型）拮抗藥，其能替代血管緊張素Ⅱ受體與AT1受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合，在非杓型高血壓合并BPH臨床治療中較常用，可有效改善患者血壓水平。但其單一用藥整體療效不甚理想，筆者猜測(cè)可能是因高血壓合并BPH患者的BPH癥狀未得到緩解所致。非那雄胺為BPH重要治療藥物，可促使增生的前列腺上皮細(xì)胞發(fā)生萎縮，進(jìn)而減小前列腺腺體體積，已在臨床應(yīng)用中取得了一定療效[7]。目前，臨床關(guān)于替米沙坦聯(lián)合非那雄胺聯(lián)合治療非杓型高血壓合并BPH的研究較少。為此，筆者回顧性研究替米沙坦和非那雄胺聯(lián)合應(yīng)用對(duì)非杓型高血壓合并BPH患者血壓節(jié)律性的影響，以期為非杓型高血壓合并BPH臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第8版《內(nèi)科學(xué)》高血壓臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）經(jīng)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)確診為非杓型高血壓；（3）年齡60～85歲；（4）經(jīng)臨床癥狀與前列腺超聲檢查證實(shí)為BPH。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)心臟瓣膜病、心房顫動(dòng)、冠心病和糖尿病者；（2）杓型高血壓及繼發(fā)性高血壓者；（3）既往具有前列腺惡性腫瘤史者；（4）并發(fā)血液系統(tǒng)疾病或心、腦、肺、肝、腎等重要臟器病變者；（5）并發(fā)急、慢性尿路感染性疾病者；（6）其他因素所致尿道機(jī)械性狹窄者；（7）血壓控制較差者；（8）未嚴(yán)格遵從醫(yī)囑服藥者；（9）未按研究要求定期隨訪者。

1.2 研究對(duì)象

回顧性選取2015年7月-2016年12月哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院收治的190例非杓型高血壓合并BPH患者，根據(jù)治療方案不同分為觀察組（n=108）與對(duì)照組（n=82）。兩組患者病程、年齡、空腹血糖、膽固醇及糖化血紅蛋白等基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。兩組患者基線資料見(jiàn)表1。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者口服替米沙坦分散片（浙江泰利森藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140032，規(guī)格：40 mg/片）40 mg，qd。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服非那雄胺片（湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050459，規(guī)格：5 mg/片）5 mg，qd。兩組患者均持續(xù)治療12個(gè)月，且治療期間檢查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、監(jiān)測(cè)24 h動(dòng)態(tài)血壓及泌尿超聲。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者均間隔3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪。采用Welch Allyn ABPM 6100動(dòng)態(tài)血壓測(cè)定儀對(duì)兩組患者晝夜血壓進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)時(shí)將袖帶縛于患者非優(yōu)勢(shì)臂上臂，叮囑患者避免劇烈運(yùn)動(dòng)，同時(shí)安撫其情緒避免情緒過(guò)于焦慮、激動(dòng)。對(duì)比治療前后兩組患者血壓[24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、24 h平均脈壓差（24 hPP）、白晝平均收縮壓（dSBP）、白晝平均舒張壓（dDBP）、白晝平均脈壓差（dPP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、夜間平均脈壓差（nPP）]水平變化；對(duì)比治療前后兩組患者血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數(shù)變化；對(duì)比治療前后兩組患者血壓節(jié)律變化情況。計(jì)算hSBP（hDBP）降低百分率[dSBP（dDBP）-nSBP（nDBP）]/dSBP（dDBP）×100%，觀察患者杓型血壓（hSBP或hDBP降低百分率為15%～20%）轉(zhuǎn)變情況；對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血壓水平比較

治療前，兩組患者血壓水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3、6、12個(gè)月后，兩組患者血壓水平較治療前均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表2（1 mmHg=0.133 kPa）。

2.2 治療前后兩組患者血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數(shù)比較

治療前，兩組患者血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療3、6、12個(gè)月后，兩組患者上述指標(biāo)水平較治療前均顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

2.3 治療前后兩組患者血壓節(jié)律性比較

治療3、6、12個(gè)月后，觀察組患者杓型血壓轉(zhuǎn)變率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后，觀察組患者4例出現(xiàn)頭暈、1例出現(xiàn)心悸、3例出現(xiàn)低血壓、2例出現(xiàn)干咳，對(duì)照組患者有6例出現(xiàn)頭暈、2例出現(xiàn)低血壓、1例出現(xiàn)干咳，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率（9.26%）與對(duì)照組（10.98%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.153，P>0.05）。

3 討論

人體血壓呈晝夜節(jié)律性變換，且與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，而非杓型高血壓為高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常的常見(jiàn)類(lèi)型[9]。單海燕及Suh RC等[10-11]研究指出，若血壓呈杓型則表明機(jī)體相對(duì)健康，當(dāng)血壓呈非杓型分布時(shí)則提示患者左心室肥厚、腎功能障礙、腦卒中等事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大。由于冠心病、心律失常、高血壓等心血管疾病發(fā)病基礎(chǔ)均存在機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂和多種因子及激素水平失衡現(xiàn)象，如睪酮所致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）含量增多、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖等，此類(lèi)發(fā)病機(jī)制均表明BPH與心血管疾病間具有密切相關(guān)性。

荊珊等[12]認(rèn)為，晝夜血壓模式轉(zhuǎn)向杓型化是臨床治療非杓型高血壓的主要目標(biāo)，利于延緩或減少非杓型血壓所引起的心血管病變及腎病變、惡化。α受體阻滯藥為臨床常用藥物類(lèi)型，其既可降低患者血壓水平，又能有效治療BPH及其所引發(fā)的下尿路癥候群。膀胱頸部平滑肌與前列腺分布大量α腎上腺素能受體，α受體阻滯藥可阻滯上述部位α受體，松弛膀胱頸平滑肌、前列腺包膜、前列腺，進(jìn)而減小尿道與膀胱阻力，發(fā)揮改善膀胱頸出口動(dòng)力性梗阻效果。α受體阻滯藥雖可改善非杓型高血壓合并BPH患者臨床癥狀，但較難縮小增生前列腺體積。包志偉等[13]研究結(jié)果顯示，采用非那雄胺治療老年高血壓合并BPH患者后，其前列腺特異性抗原、前列腺體積等指標(biāo)均明顯改善，且急性尿潴留發(fā)病率僅為9.09%。非那雄胺屬4-氮雜甾體化合物，可對(duì)5α還原酶產(chǎn)生選擇性抑制作用，阻礙睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪丸酮，降低前列腺細(xì)胞內(nèi)雄性激素水平和血清前列腺特異抗原（PSA）水平、縮小增生前列腺體積、增大尿流量。但相關(guān)研究指出，非那雄胺起效較慢，通常于用藥2～3個(gè)月后方可產(chǎn)生藥效，且無(wú)明顯降壓效果[14]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后其血壓、血壓晨峰、前列腺體積、夜尿次數(shù)及血壓節(jié)律均較治療前均得到明顯改善，這表明替米沙坦對(duì)改善非杓型高血壓合并BPH患者的臨床癥狀具有顯著效果。替米沙坦屬血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類(lèi)降壓藥物，在心血管高危因素人群中較為常用，且能通過(guò)降低血壓方式來(lái)改善BPH的臨床效果，患者口服替米沙坦后可迅速將其吸收。該藥生物利用度較高，半衰期較長(zhǎng)（可達(dá)45 h），且能長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮藥效，其耐受性與安慰劑較類(lèi)似，可平緩、持續(xù)、穩(wěn)定、安全地降低血壓，并對(duì)機(jī)體多個(gè)器官產(chǎn)生保護(hù)作用，改善代謝綜合征[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血壓節(jié)律性等指標(biāo)水平優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。這提示非杓型高血壓合并BPH患者采用替米沙坦和非那雄胺聯(lián)合治療的效果要優(yōu)于單純采用替米沙坦，其原因可能是非那雄胺可顯著改善BPH臨床癥狀，利于降低交感神經(jīng)興奮性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，進(jìn)而改善血壓水平及血壓節(jié)律性。另從本研究結(jié)果可知，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示替米沙坦與非那雄胺聯(lián)合用藥方案不僅療效顯著，且安全性較為可靠。

綜上所述，采用替米沙坦和非那雄胺聯(lián)合治療非杓型高血壓合并BPH效果顯著，可有效降低其血壓水平、縮小前列腺體積、減少夜尿次數(shù)和改善其血壓節(jié)律性，且安全性較好。

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（收稿日期：2017-05-28 修回日期：2017-12-14）

（編輯：林 靜）