醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片對(duì)高齡前列腺癌患者的療效、認(rèn)知功能、近期生存率的研究

蔡波　馬利民　郭新

中圖分類號(hào) R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）03-0382-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.22

摘 要 目的：研究醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合比卡魯胺片對(duì)高齡（≥70歲）前列腺癌（PCA）患者的療效及對(duì)其認(rèn)知功能、近期生存率的影響。方法：將2014年11月-2016年11月我院收治的56例PCA患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各28例。觀察組患者給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（腹壁皮下注射，3.6 mg/次，1次）聯(lián)合比卡魯胺片（口服，50 mg/次，qd）行最大限度雄激素阻斷治療，對(duì)照組患者采用去勢(shì)治療，術(shù)后采取多烯紫杉醇（第1天靜脈滴注，75 mg/m2）聯(lián)合醋酸潑尼松片（第1～21天，口服，5 mg/次，bid）進(jìn)行輔助治療，兩組患者療程均為3周，并均隨訪12個(gè)月。觀察兩組患者臨床療效、蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估表（MoCA）評(píng)分、血清前列腺特異性抗原（PSA）水平及12個(gè)月生存率。結(jié)果：觀察組治療總有效率為85.72%，顯著高于對(duì)照組的60.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分、血清PSA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；療程結(jié)束后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均顯著降低，但觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后6、12個(gè)月，兩組患者血清PSA水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），觀察組患者治療后12個(gè)月生存率為92.86%，顯著高于對(duì)照組的64.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：采用非類固醇抗雄激素藥物治療高齡PCA效果顯著，可減小對(duì)患者認(rèn)知功能損害，改善血清PSA水平，提高治療效果及近期生存率。

關(guān)鍵詞 非類固醇抗雄激素藥物；最大限度雄激素阻斷治療；醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑；比卡魯胺片；高齡；前列腺癌；認(rèn)知功能；近期生存率

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate therapeutic efficacy of Goserelin acetate sustained-release implants combined with bicalutamide in the treatment of elderly（≥70 years old） prostate cancer patients， and its effects on cognitive function and short-term survival rate. METHODS： A total of 56 prostate cancer patients treated in our hospital from Nov. 2014 to Nov. 2016 were divided into observation group and control group according to random number table， with 28 cases in each group. Observation group was given maximal androgen blokage （MAB） treatment which was Goserelin acetate sustained-release implant （subcutaneous injection of abdominal wall， 3.6 mg/ times， once） combined with Bicalutamide tablet （orally， 50 mg/times， qd）. Control group received surgical castration， and then was given docetaxel （intravenous dripping on 1st day） combined with Prednisone acetate tablets （1st-21st day， orally， 5 mg/time，bid） after surgery for adjuvant therapy. Treatment course of 2 groups lasted for 3 weeks， and all patients were followed up for 12 months. Clinical efficacy， Montreal cognitive function assessment table （MoCA） score， serum prostate specific antigen （PSA） levels and 12-month survival rate were observed in 2 groups. RESULTS： The total response rate of observation group was significantly higher than that of control group， with statistical significance （P<0.05）. Before treatment， there was no statistical significance in MoCA score and serum PSA levels between 2 groups （P>0.05）. After treatment， MoCA scores of 2 groups were decreased significantly， and the observation group was higher than the control group， with statistical significance （P<0.05）. 6 and 12 months after treatment， serum PSA levels of 2 groups were decreased significantly， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P<0.05）； 12-month survival rate of observation group （92.86%） was significantly higher than that of control group （64.29%）， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： Nonsteroidal anti-androgen drugs show significant therapeutic efficacy for elderly prostate cancer， reduce cognitive function damage， improve serum PSA levels， therapeutic efficacy and short-term survival rate.

KEYWORDS Nonsteroidal anti-androgen drugs； Maximal androgen blokage treatment； Goserelin acetate sustained-release implant； Bicalutamide tablet； Elderly； Prostate cancer； Cognitive function； Short-term survival rate

前列腺癌（Prostate cancer，PCA）是指發(fā)病于前列腺的上皮性惡性腫瘤，在歐美國(guó)家具有較高的發(fā)病率，且其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。由于PCA早期篩查工作在我國(guó)尚未普及，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至晚期，喪失根治性手術(shù)治療時(shí)機(jī)[2]。1985年，亮丙瑞林聯(lián)合非類固醇抗雄激素藥物氟他胺首次用于治療PCA，以期實(shí)現(xiàn)最大限度雄激素阻斷（Maximum androgen blockage，MAB）[3-4]。近年來(lái)，隨著臨床對(duì)PCA研究的深入，MAB臨床治療價(jià)值得到廣泛重視。同時(shí)，安庚等[5]研究指出，去勢(shì)治療可對(duì)患者心理狀態(tài)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，而通過(guò)抗雄激素藥物實(shí)施MAB治療可彌補(bǔ)此弊端。因此，筆者在本研究探討了醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑聯(lián)合非類固醇抗雄激素藥物比卡魯胺片MAB對(duì)高齡前列腺癌患者的療效、認(rèn)知功能和近期生存率的影響，為非類固醇抗雄激素藥物的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）PCA臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)符合人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》（第8版）[6]；（2）經(jīng)病理檢查確診；（3）首次接受MAB干預(yù)治療；（4）腫瘤TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；（5）年齡≥70歲；（6）患者知情同意本研究干預(yù)方案并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)顱腦良、惡性腫瘤；（2）并發(fā)阿爾茨海默病；（3）伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病，并可能對(duì)患者腦功能產(chǎn)生影響；（4）納入研究前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性腦血管疾?。唬?）既往有癲癇史；（6）并發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)。

1.2 研究對(duì)象

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)后，選取2014年11月-2016年11月我院收治的56例PCA患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各28例。觀察組患者年齡70～81歲，平均（75.60±3.51）歲；TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。對(duì)照組患者年齡71～80歲，平均（75.46±3.44）歲；TNM分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期12例。兩組患者年齡、TNM分期等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

觀察組患者采用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（AstraZeneca UK Limited，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20100314；規(guī)格：3.6 mg/支）聯(lián)合非類固醇抗雄激素藥物比卡魯胺片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064085，規(guī)格：50 mg/粒）進(jìn)行MAB治療：腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg/次（1次）+口服比卡魯胺片50 mg/次（1次/d），持續(xù)治療3周。對(duì)照組采用手術(shù)去勢(shì)治療：連續(xù)硬脊膜外腔麻醉，取仰臥位，消毒下腹會(huì)陰處皮膚，避開(kāi)陰囊皮膚血管，于單側(cè)陰囊正中處作長(zhǎng)4 cm左右豎向皮膚切口，逐層剖開(kāi)皮膚及肉膜、筋膜層，以手指固定睪丸，沿睪丸表面行分離處理，直至打開(kāi)睪丸鞘膜腔，將精索游離出后向上分離至外環(huán)口下方，剖開(kāi)精索鞘膜，通過(guò)7號(hào)絲線對(duì)輸精管及精縮血管予以縫扎，切除睪丸；切開(kāi)陰囊縱隔，以同法將對(duì)側(cè)睪丸切除，止血，于陰囊處放置橡皮片引流，閉合手術(shù)切口，以紗布加壓包扎陰囊，術(shù)畢，術(shù)后常規(guī)給予抗生素藥物預(yù)防感染，并進(jìn)行化療：第1天靜脈滴注多烯紫杉醇（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113538，規(guī)格：5 mL ∶ 30 mg）75 mg/m2，第1～21天口服醋酸潑尼松片（海南制藥廠有限公司制藥二廠，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020896，規(guī)格：5 mg/片）5 mg/次（bid），共治療3周。兩組患者均隨訪12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：療程結(jié)束后第2 d晨起時(shí)抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清前列腺特異性抗原（PSA）水平，血清PSA水平恢復(fù)至<4 ng/mL為完全緩解；血清PSA水平較治療前降低25%～50%為部分緩解；血清PSA水平較治療前降低≤25%為穩(wěn)定；血清PSA水平較治療前升高25%為無(wú)效；總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%[7]。（2）認(rèn)知功能水平：分別于入院時(shí)及療程結(jié)束后觀察兩組患者認(rèn)知功能水平，依據(jù)蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估表（MoCA）進(jìn)行評(píng)估，包括定向力、延遲記憶、抽象、語(yǔ)言、形象、命名、視空間及執(zhí)行功能7個(gè)維度，共30分，分值越高認(rèn)知功能越好[8]。（3）血清PSA水平：分別于入院時(shí)及開(kāi)始治療后6個(gè)月、12個(gè)月抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清PSA水平。（4）生存率：12個(gè)月后末次隨訪時(shí)統(tǒng)計(jì)兩組患者生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者M(jìn)oCA評(píng)分均顯著降低（P<0.05），但觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后血清PSA水平比較

治療前，兩組患者血清PSA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后6、12個(gè)月，兩組患者血清PSA水平均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者生存率比較

觀察組患者治療后12個(gè)月生存率（26/28，92.86%）顯著高于對(duì)照組（18/28，64.29%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

PCA為男性多發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有惡性腫瘤新發(fā)病例中約占11.7%，且其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈不斷升高趨勢(shì)[9]。馬文波等[10]研究表明，前列腺癌篩查工作在我國(guó)尚未徹底普及，導(dǎo)致多數(shù)PCA患者因骨痛、尿路癥狀就診時(shí)癌灶已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，經(jīng)根治性手術(shù)治療無(wú)法取得理想療效。

隨著醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，去勢(shì)手術(shù)已逐漸成為晚期前列腺癌患者內(nèi)分泌治療金標(biāo)準(zhǔn)[11-12]。但錢蘇波等[13]及Shore ND等[14]對(duì)PCA發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，前列腺為雄激素依賴器官，雙氫睪酮（DHT）為多數(shù)前列腺癌細(xì)胞生存及維持功能所必需的一種活性雄激素。約60%的前列腺組織內(nèi)DHT來(lái)源于睪丸，其余40%左右則主要來(lái)自腎上腺分泌的雄激素前體，并于組織中轉(zhuǎn)化為雄激素。因此，單純采用去勢(shì)手術(shù)治療PCA雖可有效減少血清雄激素含量，但無(wú)法降低腎上腺來(lái)源的雄激素水平，術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，臨床公認(rèn)徹底阻斷腎上腺來(lái)源及睪丸來(lái)源的雄激素才可最大化抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而MAB治療方式則滿足這一治療原則[15]。

MAB主要是利用手術(shù)去勢(shì)或藥物將睪丸來(lái)源雄激素去除，并聯(lián)合應(yīng)用抗雄激素藥物對(duì)腎上腺來(lái)源雄激素予以阻斷，陳黎黎等[16]研究結(jié)果顯示，應(yīng)用比卡魯胺聯(lián)合化療患者治療有效率高達(dá)92.3%。Pan C等[17]研究表明，PCA患者經(jīng)MAB治療后總生存期比單純?nèi)?shì)治療患者生存期可長(zhǎng)3～6個(gè)月左右，5年內(nèi)生存率可提升約2.9%。Li J等[18]、何峰等[19]指出，局限性PCA患者采用MAB治療時(shí)間越長(zhǎng)，則PCA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越小。比卡魯胺片及氟他胺均為臨床常用非類固醇抗雄激素藥物，可與雄性激素受體進(jìn)行結(jié)合，并阻斷DHT。但氟他胺可對(duì)突變雄激素受體基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生激活作用，并選擇性誘導(dǎo)突變受體表達(dá)細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而致使前列腺癌細(xì)胞菌株耐藥性形成。

比卡魯胺片藥物抵抗發(fā)生率較小，且其與雄激素受體間親和力約為氟他胺的4倍，半衰期較長(zhǎng)，服用較方便[20]。此外，作為雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，比卡魯胺片無(wú)外周選擇性，且無(wú)鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素活性，不會(huì)對(duì)黃體生成素及血清睪酮產(chǎn)生不利影響[21]。比卡魯胺片可與內(nèi)源性雄激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合于靶器官受體位點(diǎn)，阻止雙氫睪酮進(jìn)入細(xì)胞核，以此抑制雄激素對(duì)前列腺產(chǎn)生的作用，而聯(lián)合應(yīng)用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑可去除腎上腺皮質(zhì)來(lái)源雄激素，從而最大程度提高雄激素阻斷效果，促使前列腺體積縮小，改善排尿癥狀，且能對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)產(chǎn)生一定效果。本研究中，觀察組臨床療效、血清PSA水平、近期生存率優(yōu)于對(duì)照組，且MoCA評(píng)分降低幅度較小，有力佐證非類固醇抗雄激素藥物MAB治療高齡PCA具有可行性及有效性，可顯著降低血清PSA水平，提高治療效果，且對(duì)患者認(rèn)知功能損害較小，對(duì)提高PCA生存率具有積極意義。

綜上所述，采用非類固醇抗雄激素藥物比卡魯胺MAB治療高齡PCA患者效果顯著，可減小對(duì)患者認(rèn)知功能損害，改善血清PSA水平，提高治療效果及近期生存率，但由于本研究樣本量選取較少，且對(duì)患者隨訪觀察時(shí)間較短，因此研究結(jié)果是否具有廣泛效力仍需經(jīng)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間后進(jìn)一步探究證實(shí)。

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（收稿日期：2017-04-03 修回日期：2017-11-09）

（編輯：劉明偉）