黃芩—白芍藥對改善小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的作用及機制研究

劉巖　李連泰　計小清　趙印濤　辛思源　鄧秀敏　張夢嬌　張英俊

中圖分類號 R285.5 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）03-0356-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.03.16

摘 要 目的：研究黃芩-白芍藥對改善小鼠潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的作用及機制。方法：將70只小鼠隨機分為空白組、模型組、黃芩組（1.5 g/kg）、白芍組（1.5 g/kg）和黃芩-白芍（2 ∶ 1、1 ∶ 1、1 ∶ 2，m/m）組（黃芩和白芍總量為1.5 g/kg），每組10只。除空白組外，其余各組小鼠均復(fù)制UC模型。造模結(jié)束后次日，各給藥組小鼠均按0.2 mL/10 g灌胃相應(yīng)藥液（以生藥計質(zhì)量濃度均為 75 mg/mL），空白組和模型組小鼠灌胃等體積生理鹽水，每日1次，連續(xù)7 d。給藥結(jié)束后，對小鼠疾病活動指數(shù)進行評分，測定各組小鼠血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6、D-乳酸（D-LA）及二胺氧化酶（DAO）水平，測量小鼠結(jié)腸長度并計算腸質(zhì)量指數(shù)，測定結(jié)腸組織中髓過氧化物酶（MPO）、超氧化物歧化酶（SOD）活性和一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）水平。結(jié)果：與空白組比較，模型組小鼠疾病活動指數(shù)評分以及血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、D-LA、DAO水平和結(jié)腸組織中MPO、NO、MDA水平顯著升高，結(jié)腸長度、腸質(zhì)量指數(shù)和結(jié)腸組織中SOD水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，黃芩組小鼠疾病活動指數(shù)評分和血清中TNF-α、IL-1β、DAO水平以及結(jié)腸組織中MDA水平顯著降低（P<0.05或P<0.01）；白芍組小鼠血清中TNF-α、IL-1β水平和結(jié)腸組織中MDA水平顯著降低（P<0.05或P<0.01）；黃芩-白芍（2 ∶ 1）組小鼠除結(jié)腸長度外的其余各指標(biāo)均顯著改善（P<0.05或P<0.01）；黃芩-白芍（1 ∶ 1）組小鼠除血清中IL-6水平和結(jié)腸組織中SOD水平外的其余各指標(biāo)均顯著改善（P<0.05或P<0.01）；黃芩-白芍（1 ∶ 2）組小鼠除血清中NO水平外的其余各指標(biāo)均顯著改善（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：黃芩-白芍藥對可通過降低促炎因子的表達，增加機體抗氧化作用，降低腸道黏膜通透性，從而改善小鼠的UC癥狀，且以黃芩-白芍（2 ∶ 1）組效果最佳。

關(guān)鍵詞 黃芩；白芍；配比；潰瘍性結(jié)腸炎；作用機制；小鼠

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the effects and mechanism of couplet medicines of Scutellaria baicalensis-Paeonia lactiflora on improving ulcerative colitis （UC） in mice. METHODS： A total of 70 mice were randomly divided into blank group， model group， S. baicalensis group （1.5 g/kg）， P. lactiflora group （1.5 g/kg）， S. baicalensis-P. lactiflora （2 ∶ 1， 1 ∶ 1， 1 ∶ 2， m/m） groups （total amount of 1.5 g/kg）， with 10 mice in each group. Except for blank group， UC model of mice was induced in each group. The next day after modeling， treatment groups were given relevant medicine liquid 0.2 mL/10 g （75 mg/mL， calculated by crude drug mass concentration）， while blank group and model group were given constant volume of normal saline intragastrically， once a day， for consecutive 7 d. After administration， disease activity indexes （DAI） of rats were scored， and the serum levels of TNF-α， IL-1β， IL-6， D-LA and myeloperoxidase （DAO） were determined. The length of the colon was measured and the intestinal mass index was calculated in mice. The activities of medullary peroxide （MPO） and SOD， the levels of NO and MDA were determined in colon tissue. RESULTS： Compared with blank group， DAI score， serum levels of TNF-α， IL-1β， IL-6， D-LA and DAO， the levels of MPO， NO and MDA in colon were increased significantly in model group， while the length of colon， intestinal mass index and SOD level of colon tissue were decreased significantly， with statistical significance （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model group， DAI score， serum levels of TNF-α， IL-1β and DAO， the level of MDA in colon were decreased significantly in S. baicalensis group （P<0.05 or P<0.01）. The serum levels of TNF-α and IL-1β， the level of MDA in colon were decreased significantly in P. lactiflora group （P<0.05 or P<0.01）. Above indexes of S. baicalensis-P. lactiflora （2 ∶ 1） group were improved significantly except for the length of colon （P<0.05 or P<0.01）. Above indexes of S. baicalensis-P. lactiflora （1 ∶ 1） group were improved significantly except for serum level of IL-6 and the level of SOD in colon （P<0.05 or P<0.01）. Above indexes of S. baicalensis-P. lactiflora （1 ∶ 2） group were improved significantly except for serum level of NO （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： The couplet medicines of S. baicalensis-P. lactiflora can reduce the expression of proinflammatory factors， enhancing antioxidant activity of the body and decrease intestinal mucosal permeability so as to improve UC symptom of mice； and the effect of S. baicalensis-P. lactiflora （2 ∶ 1） group is the best.

KEYWORDS Scutellaria baicalensis； Paeonia lactiflora； Compatibility proportion； Ulcerative colitis； Effect mechanism； Mice

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）是一種嚴重的慢性炎癥性腸道疾病，主要累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層，其病因及發(fā)病機制尚未明確，到目前為止，仍缺乏較為滿意的治療方法[1-2]?！秱摗分械狞S芩湯用黃芩、芍藥、甘草、大棗配伍，治療太陽與少陽合病及癥見身熱、口苦、腹痛下利者。黃芩、白芍作為方中治療濕熱下利的主要配伍結(jié)構(gòu)，后世醫(yī)家常在此基礎(chǔ)上加減化裁，用于治療下痢、泄瀉等病證[3]。從疾病的臨床表現(xiàn)來看，UC屬于下痢、泄瀉等病證的范疇。在臨床上，應(yīng)用黃芩、白芍配伍組成的方劑治療UC也確有較好的療效[4-5]，但其作用機制尚不明確。因此，本研究采用4%葡聚糖硫酸鈉（DSS）建立UC小鼠模型，觀察不同配比黃芩-白芍藥對UC模型小鼠的抗炎、抗氧化作用，并探討其治療UC的作用機制，為含黃芩-白芍藥對治療UC提供參考。

1 材料

1.1 儀器

JD200-3電子天平（沈陽龍騰電子有限公司）；LDZ5-2低速自動平衡離心機（北京醫(yī)用離心機廠）；722分光光度計（上海欣茂儀器有限公司）。

1.2 藥材、藥品與試劑

黃芩（批號：150106）、白芍（批號：150502）均購自北京同仁堂承德店，由河北民族師范學(xué)院生物系董建新教授鑒定均為真品；DSS（美國MP Bio公司）；腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司，批號：20151104、20151012、20151207）；D-乳酸（D-LA）、二胺氧化酶（DAO）ELISA檢測試劑盒（南京君科生物科技有限公司，批號：20151006、20151024）；超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）、一氧化氮（NO）檢測試劑盒（南京建成科技有限公司，批號：20151012、20150922、20151108、20151009）；其余試劑均為分析純。

1.3 動物

SPF級健康KM小鼠70只，6周齡，體質(zhì)量（23±2） g，♀♂各半，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提供，實驗動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2012-0001。小鼠購入后飼養(yǎng)于（22±2） ℃的動物房中，飼養(yǎng)期間自由飲食，適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d后開始實驗。

2 方法

2.1 水煎液制備

黃芩水煎液：取黃芩150 g，用10倍體積水浸泡30 min，加熱煮沸，文火煎30 min，趁熱濾取藥液；取藥渣再加8倍量水，煮沸續(xù)煎30 min，合并兩次濾液，濃縮至生藥量為75 mg/mL的藥液。白芍水煎液：取白芍150 g，藥液制備條件同黃芩，濃縮至生藥量為75 mg/mL的藥液。黃芩-白芍配伍水煎液：分別按2 ∶ 1（黃芩100 g、白芍 50 g）、1 ∶ 1（黃芩75 g、白芍75 g）、1 ∶ 2（黃芩50 g、白芍 100 g）的比例稱取藥材，按前述方法制備并濃縮成生藥量為75 mg/mL的藥液。所制藥液均于4 ℃冰箱冷藏，備用。

2.2 分組、造模與給藥

將70只小鼠隨機分為空白組、模型組、黃芩組、白芍組和黃芩-白芍（2 ∶ 1、1 ∶ 1、1 ∶ 2，m/m）組，每組10只?？瞻捉M小鼠給予日常飲用水，其余各組小鼠均以4%DSS溶液代替日常飲用水，連續(xù)7 d，以復(fù)制小鼠UC模型[6]。造模結(jié)束后次日開始給藥，空白組和模型組小鼠按0.2 mL/10 g灌胃生理鹽水，其余各給藥組小鼠均按0.2 mL/10 g灌胃生藥量為75 mg/mL的相應(yīng)藥液（依據(jù)臨床用藥上限確定劑量），每日1次，連續(xù)7 d。

2.3 一般情況和疾病活動指數(shù)評分

每日稱小鼠體質(zhì)量，觀察其大便性狀和便血情況，并按以下標(biāo)準(zhǔn)對其疾病活動指數(shù)進行評分[7]：0分，體質(zhì)量減少<1%，便血呈陰性，無腹瀉；1分，體質(zhì)量減少1%～5%，便血呈弱陽性，糞便松散；2分，體質(zhì)量減少5%～10%，便血呈陽性，半成形稀便；3分，體質(zhì)量減少10%～20%，便血呈強陽性，不成形稀便；4分，體質(zhì)量少>20%，肉眼可見血便，水樣瀉。

2.4 標(biāo)本制備及指標(biāo)檢測

末次給藥后，各組小鼠禁食24 h，第2天均摘眼球取血，然后將血樣以離心半徑為16 cm、3 000 r/min離心15 min，分離血清并置于-20 ℃冰箱中冷凍保存；采用ELISA法測定血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、D-LA、DAO水平，具體操作按照試劑盒說明書進行。取血后處死小鼠，迅速取出肛門至盲腸末端的結(jié)腸及直腸段，沿腸系膜縱軸剪開，用生理鹽水洗凈，濾紙吸干，肉眼觀察各組小鼠結(jié)腸組織的大體改變，并測定結(jié)腸的長度和濕質(zhì)量，按公式計算腸質(zhì)量指數(shù)：腸質(zhì)量指數(shù)（%）=結(jié)腸長度（m）/結(jié)腸濕質(zhì)量（g）×100%?？瞻捉M小鼠取一段結(jié)腸黏膜，其余各組小鼠均取炎癥改變最明顯處的結(jié)腸黏膜，濕質(zhì)量均為200 mg，冰浴下制成10%組織勻漿后，采用低溫離心機以離心半徑為16 cm、4 000 r/min離心15 min，取上清液分裝于EP管中，-20 ℃保存；采用ELISA法檢測結(jié)腸組織中MPO、NO、MDA、SOD水平，具體操作按相應(yīng)試劑盒說明書進行。

2.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以x±s表示，經(jīng)正態(tài)分布和方差齊性檢驗后，采用單因素方差分析和LSD檢驗進行組間比較。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 小鼠一般情況和疾病活動指數(shù)評分

造模第5～6天，造模小鼠出現(xiàn)腹瀉、食量減少、體毛無光澤等癥狀；造模第6～7天，造模小鼠出現(xiàn)不同程度肉眼血便、活動減少、體質(zhì)量下降等癥狀。給藥7 d后，模型組小鼠的疾病活動指數(shù)較空白組顯著升高（P<0.01）；各給藥組小鼠腹瀉、體質(zhì)量下降等情況均有所緩解，除白芍組的其余各給藥組小鼠的疾病活動指數(shù)較模型組均顯著降低（P<0.05或P<0.01），且以黃芩-白芍（2 ∶ 1）組效果最優(yōu)，結(jié)果見表1。

3.2 結(jié)腸長度和腸質(zhì)量指數(shù)

與空白組比較，模型組小鼠結(jié)腸顯著縮短（P<0.01），腸質(zhì)量指數(shù)顯著降低（P <0.01）。與模型組比較，黃芩-白芍（1 ∶ 1、1 ∶ 2）組小鼠結(jié)腸顯著增長（P<0.05或P<0.01），黃芩-白芍各組小鼠腸質(zhì)量指數(shù)均顯著升高（P<0.05或P<0.01），其中以黃芩-白芍（1 ∶ 1）組改善最為明顯，結(jié)果見表2。

3.3 血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平

與空白組比較，模型組小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著升高（P<0.05或P<0.01）。與模型組比較，各給藥組小鼠血清中TNF-α、IL-1β水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），黃芩-白芍（2 ∶ 1、1 ∶ 2）組小鼠血清中IL-6水平顯著降低（P <0.05），其中以黃芩-白芍（2 ∶ 1）組變化最為明顯，結(jié)果見表3。

3.4 血清中D-LA和DAO水平

與空白組比較，模型組小鼠血清中D-LA、DAO 水平顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，黃芩-白芍各組小鼠血清中D-LA、DAO水平及黃芩組小鼠血清中DAO水平均顯著降低（P<0.01），且以黃芩-白芍（2 ∶ 1）組變化最為明顯，結(jié)果見表4。

3.5 結(jié)腸組織中MPO和NO水平

與空白組比較，模型組小鼠結(jié)腸組織中MPO、NO水平顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，白芍組和黃芩-白芍各組小鼠結(jié)腸組織中MPO水平以及黃芩-白芍（2 ∶ 1、1 ∶ 1）組小鼠結(jié)腸組織中NO水平顯著降低（P<0.05或P<0.01）；其中以黃芩-白芍（2 ∶ 1、1 ∶ 1）組變化較為明顯，結(jié)果見表5。

3.6 結(jié)腸組織中SOD 和MDA 水平

與空白組比較，模型組小鼠結(jié)腸組織中SOD水平顯著降低、MDA水平顯著升高（P<0.01）。與模型組比較，黃芩-白芍（2 ∶ 1）組小鼠結(jié)腸組織中SOD水平顯著升高（P<0.05），各給藥組小鼠MDA水平均顯著降低（P<0.05或P<0.01），且以黃芩-白芍（1 ∶ 1、2 ∶ 1）組變化較為明顯，結(jié)果見表6。

4 討論

UC是在環(huán)境因素及腸道微生物的作用下，以遺傳易感性為基礎(chǔ)，因腸道的免疫異常而導(dǎo)致的一種直腸和結(jié)腸慢性非特異性炎性病變[8]。UC的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，一般認為與遺傳、免疫、感染等因素相關(guān)，UC發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)是腸道大量炎癥細胞浸潤并釋放炎癥因子，引起腸上皮細胞的壞死、脫落，使腸道黏膜通透性增加，從而導(dǎo)致腸道黏膜屏障功能的降低[9]。TNF-α由單核巨噬細胞系鼠產(chǎn)生，是能介導(dǎo)UC發(fā)病的促炎因子，能促使中性粒細胞浸潤腸道病變部位，并引起相應(yīng)病理變化，最終導(dǎo)致UC形成[10]。IL-1β能促進黏附分子表達，引起炎癥蛋白和炎癥介質(zhì)釋放，并進入腸道病變部位，進而引起腸道炎癥反應(yīng)和局部組織的損傷，IL-1β分泌增加將直接介導(dǎo)UC早期的炎癥反應(yīng)[11]。IL-6是一種免疫調(diào)節(jié)因子，主要通過激活轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路在UC的發(fā)病及隨后的與UC相關(guān)的結(jié)腸癌腫瘤中發(fā)揮重要作用[12]。在UC的發(fā)展過程中，具有免疫調(diào)節(jié)作用的細胞因子起到重要作用，其中TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子的過度表達是導(dǎo)致腸道黏膜的炎癥反應(yīng)和潰瘍發(fā)生的主要原因[13]。中性粒細胞中的MPO能使過氧化氫（H2O2）生成氧化物，并誘導(dǎo)中性粒細胞及巨噬細胞自身的致炎反應(yīng)，使得腸道炎癥進一步加重[10]。誘生型一氧化氮合酶（iNOS）誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的NO，UC患者病變結(jié)腸黏膜中NO含量的升高與炎癥程度呈正相關(guān)[14]。因此，MPO和NO水平是評價UC 炎癥程度的關(guān)鍵指標(biāo)。

氧自由基通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生炎癥因子，而這些物質(zhì)在UC炎癥反應(yīng)中發(fā)揮及其重要的作用。氧自由基作用于細胞中的脂類物質(zhì)，發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生的分解產(chǎn)物MDA為脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，MDA含量的高低反映了機體受自由基損傷的嚴重程度[15]。SOD是過氧化物歧化酶，可抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，清除氧自由基，穩(wěn)定細胞膜，SOD活性的高低反映了機體清除氧自由基的能力[16]。DAO是腸道黏膜上皮細胞中的細胞內(nèi)酶，當(dāng)腸道黏膜上皮細胞損傷時，DAO 被釋放入血，因而血清中DAO 水平升高可間接反映腸道黏膜上皮細胞損傷的程度[17]。D-LA是細菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，其可通過受損黏膜入血，導(dǎo)致血清中D-LA水平升高。因此，血清中D-LA水平高低可間接反映腸道黏膜通透性的變化[18]。

UC以腹痛、腹瀉、黏液血便、里急后重為主要臨床表現(xiàn)，病變主要累及直腸和遠端結(jié)腸的黏膜層及黏膜下層，且病程遷延不愈[19]，屬中醫(yī)“休息痢”“久痢”“腸澼”等病范疇，中醫(yī)藥治療本病手段多樣，療效確切，具有毒副作用小的優(yōu)勢。黃芩苦寒，燥腸胃濕熱；白芍酸苦微寒，瀉木中之火。黃芩、白芍配伍，從肝論治，黃芩苦寒又得到白芍斂陰和營，一清一斂，清熱止痢、緩急止痛[3]。因此，本研究觀察黃芩、白芍及其不同配比對UC小鼠的抗炎、抗氧化作用，探討其治療UC的作用機制。

本研究結(jié)果顯示，造模小鼠出現(xiàn)了體質(zhì)量下降、腹瀉和便血等典型UC癥狀，模型組小鼠疾病活動指數(shù)評分也顯著高于空白組，且模型組小鼠結(jié)腸長度較空白組明顯縮短，表明造模后小鼠腸道受到損傷，提示造模成功。各給藥組小鼠結(jié)腸長度均不同程度增長，且腸質(zhì)量指數(shù)有所升高，提示黃芩、白芍單用及以不同比例配伍使用均對UC小鼠有一定治療作用，各配比組效果優(yōu)于黃芩、白芍組，且以黃芩-白芍（2 ∶ 1）組效果最佳。黃芩-白芍藥對可明顯降低UC模型小鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6水平及結(jié)腸組織中MPO、NO水平，提示其可能是通過降低炎癥因子水平、減少炎癥細胞浸潤，從而使結(jié)腸炎癥得以改善。并且，黃芩-白芍藥對還可顯著降低UC模型小鼠結(jié)腸組織中MDA水平和血清中D-LA及DAO水平，升高結(jié)腸組織中SOD水平，提示其可能是通過減少氧自由基生成、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、改善道黏膜屏障及減輕腸道上皮細胞的損，最終達到治療UC的效果。

綜上所述，黃芩-白芍藥對可通過降低血清中促炎因子的表達，增加機體抗氧化作用，降低腸道黏膜通透性，恢復(fù)腸道黏膜功能，從而發(fā)揮其對UC小鼠的治療作用，且各配比組效果均優(yōu)于黃芩、白芍單用組，并以黃芩-白芍（2 ∶ 1）組效果最佳，但其具體的配伍比例和更深入的作用機制則有待進一步研究。

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（收稿日期：2017-08-22 修回日期：2017-12-13）

（編輯：林 靜）