戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮與清宮術(shù)治療稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留的臨床對(duì)照試驗(yàn)

鐘樹(shù)林 吳雪薇 陳穎詩(shī) 劉應(yīng)鋒 蕭麗娟

稽留流產(chǎn)又稱過(guò)期流產(chǎn)，指胚胎或胎兒已死亡滯留宮腔內(nèi)未能及時(shí)自然排出者，目前臨床對(duì)其病理機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌異常、免疫等因素有關(guān)[1]。目前，米非司酮配伍米索前列醇的非手術(shù)流產(chǎn)方式已在臨床廣泛應(yīng)用，但既往資料顯示仍有20%患者宮腔內(nèi)組織殘留[2]。清宮術(shù)對(duì)宮腔內(nèi)組織殘留療效確切，但近年來(lái)有報(bào)道顯示清宮術(shù)可能損傷子宮內(nèi)膜[3]。戊酸雌二醇和地屈孕酮是目前清宮術(shù)后常用的雌孕激素，但有關(guān)戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮直接用于稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留的報(bào)道卻較少見(jiàn)[4]。本研究對(duì)比稽留流產(chǎn)后雌孕激素和清宮術(shù)的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2014年3月至2017年9月在我院稽留流產(chǎn)后仍存在宮腔內(nèi)組織殘留的120例患者，均符合稽留流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(胚胎或胎兒已死亡仍滯留在宮腔內(nèi)尚未自然排出)，在我院接受口服米非司酮配伍米索前列醇終止妊娠，且經(jīng)B超證實(shí)宮腔內(nèi)有殘留組織，孕周<20周[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者；②肝、腎功能?chē)?yán)重不全者；③合并有子宮畸形、生殖道急性炎癥或良惡性腫瘤者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。根據(jù)患者意愿分為觀察組66例、對(duì)照組54例。2組患者的年齡、BMI、孕次、產(chǎn)次及停經(jīng)時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

二、治療方法

觀察組：口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂(lè))2 mg及地屈孕酮10 mg，每日2次，連續(xù)用藥10 d。對(duì)照組：行清宮術(shù)，患者取膀胱截石位，常規(guī)沖洗消毒陰道，固定宮頸上唇，沿子宮體方向置入探針，明確子宮大小、形態(tài)及宮內(nèi)情況，再用宮頸擴(kuò)張器擴(kuò)張宮頸管，送入宮腔吸引器，維持負(fù)壓，進(jìn)行反復(fù)刮吸，或用刮匙搔刮宮腔，清除妊娠組織，若發(fā)現(xiàn)吸瓶?jī)?nèi)有血性泡沫或子宮縮小，則提示清除干凈，結(jié)束手術(shù)。

表1 2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的一般資料比較

三、 觀察指標(biāo)

于治療結(jié)束后1個(gè)月時(shí)評(píng)估療效，臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)恢復(fù)，陰道流血停止，血β-人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)恢復(fù)正常，妊娠物排出，B超無(wú)異常[6]。治療后每月定期復(fù)診1次，記錄2組患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)宮腔粘連發(fā)生情況。宮腔粘連分為：①輕度，宮腔粘連面積占宮腔比例<25%；②中度，宮腔粘連面積占宮腔比例為25%～74%；③重度，宮腔粘連面積占宮腔比例≥75%。記錄2組治療后出血量、出血持續(xù)時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間，治療結(jié)束后B超測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，稱重法測(cè)量出血量。分別在治療前(首次入院時(shí))和治療后(治療結(jié)束后6個(gè)月時(shí))通過(guò)電話和入院復(fù)診形式，采用生活質(zhì)量測(cè)定量表(EORTC QLQ-C30)評(píng)估患者生活質(zhì)量，該量表分為5項(xiàng)，包括軀體、角色、情緒、社會(huì)、認(rèn)知，共30個(gè)條目，分值越高代表生活質(zhì)量越高。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的療效比較

觀察組治愈57例，治愈率86%，有9例療程結(jié)束后B超復(fù)診仍見(jiàn)有殘留物，接受清宮術(shù)；對(duì)照組治愈49例，治愈率91%，有1例術(shù)后復(fù)診仍有殘留物，接受二次清宮。2組患者的治愈率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.552，P=0.457)。

二、 2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的宮腔粘連發(fā)生率比較

觀察組治療后發(fā)生宮腔粘連2例(3%)，均為輕度，無(wú)粘連64例(97%)；對(duì)照組治療后發(fā)生宮腔粘連8例(15%)，其中輕度5例、中度2例、重度1例，無(wú)粘連46例(85%)。觀察組的宮腔粘連發(fā)生率(P=0.042)及粘連嚴(yán)重程度(Z=-2.345，P=0.019)均低于對(duì)照組。

三、治療后2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的恢復(fù)情況比較

治療后與對(duì)照組相比，觀察組患者的出血量較少、出血時(shí)間及月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間較短、子宮內(nèi)膜較厚(P均<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療后2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的恢復(fù)情況比較

四、治療前后2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前，2組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分及總分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。治療后，觀察組生活質(zhì)量評(píng)分中軀體、角色、情緒和總分均高于對(duì)照組(P均<0.05)，2組認(rèn)知、社會(huì)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留患者的生活質(zhì)量評(píng)分比較 分

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與觀察組治療后比較，bP<0.05

討 論

稽留流產(chǎn)后子宮敏感度下降，收縮力逐漸降低，內(nèi)源性前列腺素缺乏，使胚胎排出難度加大，造成清宮不全。另外，壞死組織長(zhǎng)期遺留在宮腔，引起組織機(jī)化，并與子宮壁發(fā)生粘連，影響術(shù)后康復(fù)效果[7]。目前，臨床對(duì)稽留流產(chǎn)后宮腔內(nèi)組織殘留的處理尚存在爭(zhēng)議，既往多主張二次清宮術(shù)[8-9]。近年來(lái)，清宮術(shù)對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷逐漸引起臨床重視。戊酸雌二醇為雌激素，地屈孕酮為口服孕激素，在清宮術(shù)后已得到廣泛應(yīng)用，周芹芳等[10]在清宮術(shù)后使用戊酸雌二醇防止稽留流產(chǎn)清宮術(shù)后宮腔粘連。對(duì)于稽留流產(chǎn)后組織殘留患者，本研究對(duì)比戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮藥物性刮宮術(shù)與清宮術(shù)的療效，發(fā)現(xiàn)兩者治愈率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮與清宮術(shù)效果相似，且藥物治療更方便、更廉價(jià)，可避免清宮術(shù)中可能引起的手術(shù)創(chuàng)傷，更易被患者接受[11]。

戊酸雌二醇對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)有調(diào)控作用，能刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，覆蓋已發(fā)生粘連的纖維瘢痕。劉鳳勤[12]報(bào)道，戊酸雌二醇能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的形成，有助子宮內(nèi)膜上皮化。另有研究顯示，子宮內(nèi)膜厚度與雌激素用量和使用時(shí)間呈正比[13]。地屈孕酮是口服孕激素，具有較高的親和力，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)地屈孕酮能作用于輔助性T細(xì)胞2，發(fā)揮妊娠保護(hù)作用[14]。本研究聯(lián)合應(yīng)用戊酸雌二醇和地屈孕酮，結(jié)果顯示觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚于對(duì)照組，提示聯(lián)合雌孕激素不僅可獲得與清宮術(shù)相當(dāng)?shù)闹斡?，還有助于保護(hù)子宮壁，對(duì)患者遠(yuǎn)期生殖能力的恢復(fù)具有重要意義。本研究還顯示，治療后觀察組宮腔粘連發(fā)生率低于對(duì)照組，提示戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮較單純清宮術(shù)后宮腔粘連發(fā)生率低，這可能是因?yàn)槲焖岽贫己偷厍型龠M(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)增生，進(jìn)而造成宮內(nèi)殘留組織與子宮壁分離，加快宮腔內(nèi)殘留組織排出[15]。

本研究進(jìn)一步對(duì)比治療后2組患者的月經(jīng)復(fù)潮時(shí)間，結(jié)果顯示觀察組較對(duì)照組縮短，提示藥物性刮宮術(shù)較清宮術(shù)更有利于促進(jìn)子宮復(fù)原，而一定的子宮內(nèi)膜厚度是胚胎種植的基礎(chǔ)[16]。有學(xué)者認(rèn)為，戊酸雌二醇可使子宮內(nèi)膜增加，尤其是對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度<7 mm患者，能提高妊娠率[17]。本研究隨訪記錄了2組患者治療后6個(gè)月生活質(zhì)量，顯示治療后2組生活質(zhì)量評(píng)分較治療前均升高，且觀察組軀體、角色、情緒評(píng)分和總分均高于對(duì)照組，提示藥物性刮宮有助于提高患者生活質(zhì)量，這可能是因藥物刮宮既能緩解臨床癥狀，又能促進(jìn)月經(jīng)早期復(fù)潮，進(jìn)而增加患者妊娠信心，避免不良情緒。但本研究隨訪時(shí)間較短，未能對(duì)患者遠(yuǎn)期妊娠情況進(jìn)行比較，故戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮對(duì)改善患者妊娠率的效果還有待進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮與清宮術(shù)用于稽留流產(chǎn)均能獲得較高的治愈率，戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮有助于保護(hù)子宮內(nèi)膜，促進(jìn)患者早期康復(fù)。