持續(xù)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)高危急性淋巴細(xì)胞白血病患兒維持治療階段營(yíng)養(yǎng)狀況及并發(fā)癥的影響*

李智英 ，張婷婷 ，黃惠 ，鐘婷 ，蔡敏

（1中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣東廣州，510080；2中山大學(xué)腫瘤防治中心兒科，廣東廣州，510060；3中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科，廣東廣州，510120）

近年來(lái)，隨著治療水平的提高，兒童高危急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukaemia，ALL）的治愈率達(dá) 80%［1］，但經(jīng)過(guò)了誘導(dǎo)治療及強(qiáng)化療程，尚有長(zhǎng)達(dá)1年左右的維持治療階段，此期是患兒復(fù)發(fā)與死亡的高風(fēng)險(xiǎn)階段之一，直接影響患兒的治療結(jié)局［2］。ALL在治療過(guò)程中營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率較高［3］，嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良常導(dǎo)致并發(fā)癥和死亡率上升、治療副反應(yīng)增加、生活質(zhì)量下降等［4－5］。營(yíng)養(yǎng)不良的程度對(duì)疾病預(yù)后的影響在腫瘤兒童中更明顯［6］。研究顯示［7］，早期的營(yíng)養(yǎng)狀況與白血病的并發(fā)癥及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)呈密切相關(guān)。然而，國(guó)內(nèi)對(duì)維持治療階段ALL兒童營(yíng)養(yǎng)狀況與治療結(jié)局的關(guān)系關(guān)注較少，鮮有相關(guān)研究報(bào)道［8］。 本研究通過(guò)應(yīng)用由加拿大SECKER等專家修訂的住院兒童營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具－主觀全面營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)（subjective global nutritional risk assessment，SGNA）［9］作為臨床住院兒童的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)工具，并對(duì)研究目標(biāo)在此期間進(jìn)行持續(xù)性營(yíng)養(yǎng)干預(yù)。旨在了解高危ALL患兒在維持治療階段的營(yíng)養(yǎng)狀況的同時(shí)為患兒提供有效的營(yíng)養(yǎng)支持，從而改善其營(yíng)養(yǎng)狀況的目的，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取2015年7月至2017年6月在廣州市3家三級(jí)甲等醫(yī)院（1家?？漆t(yī)院、2家綜合醫(yī)院）就診的高危ALL患兒172例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)血液組制訂的CCLG－2008方案分組標(biāo)準(zhǔn)［10］，診斷為高危急性淋巴細(xì)胞白血病、目前處于維持治療階段患兒；患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)（符合下列條件1條或以上者）：合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；有先天性代謝障礙疾病者；精神障礙者。本研究已通過(guò)參與研究的醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。按照住院號(hào)碼（ID）的單雙號(hào)，將單號(hào)設(shè)為對(duì)照組86例，雙號(hào)設(shè)為觀察組86例。對(duì)照組因中途退出，資料缺失2例，最終入選84例，其中男 46 例，女 38 例，年齡 3～14 歲，平均（7.8±3.2）歲；觀察組因中途退出，資料缺失2例，最終入選84例，其中男 42例，女 42例，年齡 2.5～14歲，平均（7.7±3.6）歲。兩組患兒一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 在進(jìn)行維持治療階段開(kāi)始，患兒按要求每3個(gè)月復(fù)診并評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況，由接診醫(yī)生根據(jù)患兒檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，給予常規(guī)、間斷性飲食指導(dǎo)。指導(dǎo)輕度營(yíng)養(yǎng)不良的患兒飲食中增加優(yōu)質(zhì)蛋白，減少高脂肪飲食；中度營(yíng)養(yǎng)不良的患兒指導(dǎo)家屬少量多餐，選用優(yōu)質(zhì)蛋白；重度營(yíng)養(yǎng)不良患兒則在飲食基礎(chǔ)上增加腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)。

1.2.2 觀察組

1.2.2.1 成立營(yíng)養(yǎng)支持團(tuán)隊(duì)（nurtrition support team，NST） NST由醫(yī)生、護(hù)士、營(yíng)養(yǎng)師組成。小組成員的條件：需經(jīng)過(guò)營(yíng)養(yǎng)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)，并取得營(yíng)養(yǎng)師資格者。職責(zé)：為入組患兒建立營(yíng)養(yǎng)檔案，根據(jù)患兒身高、體重、年齡、營(yíng)養(yǎng)狀況、病情及飲食情況擬定持續(xù)性營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃，指導(dǎo)患兒或家屬執(zhí)行營(yíng)養(yǎng)計(jì)劃，并進(jìn)行信息反饋，針對(duì)患兒情況隨時(shí)調(diào)整計(jì)劃；建立微信群，定期推送營(yíng)養(yǎng)處方等資料。

1.2.2.2 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用SGNA評(píng)估工具進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［9］。營(yíng)養(yǎng)良好為4周內(nèi)體重下降＜5%，2周內(nèi)飲食無(wú)變化、無(wú)消化道癥狀、無(wú)乏力、脂肪及肌肉消耗不明顯，血清白蛋白濃度≥35g/L。輕度營(yíng)養(yǎng)不良為4周內(nèi)體重下降5%～10%，2周內(nèi)飲食減少不明顯、偶有消化道癥狀、輕度乏力、脂肪及肌肉消耗輕度改變，血清白蛋白濃度30～35g/L。中度營(yíng)養(yǎng)不良為4周內(nèi)體重下降10%～15%，2周內(nèi)飲食明顯減少、持續(xù)＞2W出現(xiàn)消化道癥狀、明顯乏力、脂肪及肌肉消耗明顯，血清白蛋白濃度25～30g/L。重度營(yíng)養(yǎng)不良為4周內(nèi)體重下降＞15%，2周內(nèi)拒食、惡心嘔吐頻繁、活動(dòng)不便、臥床、皮下脂肪消失、肌肉萎縮，血清白蛋白濃度＜30g/L。

1.2.2.3 制訂營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方案 根據(jù)患兒營(yíng)養(yǎng)狀況，合理調(diào)配營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)，擬定個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)處方，既要保持日常身體需求量，亦要保證生長(zhǎng)發(fā)育的需求量。確保營(yíng)養(yǎng)素的攝入量與質(zhì)量，尤其是蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物的合理搭配，每日總熱量（kcal）=1000+年齡×（70～100）。 蛋白質(zhì)不低于 1.5g·kg－1·d－1。輕度營(yíng)養(yǎng)不良者，開(kāi)始階段蛋白質(zhì)的供給量為每日推薦量的2/3，脂肪占全日量的20%，無(wú)營(yíng)養(yǎng)不耐受后，逐漸增加至正常需要量；補(bǔ)充維生素A、E、C等，在膳食中加入適量的微量元素鈣、鋅；以優(yōu)質(zhì)蛋白為主，少量多餐，避免油膩、高糖及辛辣食物，減少不必要的腎臟、肝臟負(fù)擔(dān)。中度營(yíng)養(yǎng)不良者，當(dāng)患者頻繁嘔吐，無(wú)法進(jìn)食或發(fā)熱時(shí)，配置純短肽的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液口服或管飼，以保證營(yíng)養(yǎng)素的攝入。重度營(yíng)養(yǎng)不良者提供優(yōu)質(zhì)蛋白＞50%，以不飽和脂肪酸為主，避免進(jìn)食高糖淀粉類食物。鼓勵(lì)患兒經(jīng)口進(jìn)食。如化療副作用嚴(yán)重，因頻繁嘔吐或口腔黏膜損傷嚴(yán)重?zé)o法進(jìn)食采用短期管飼的腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，必要時(shí)采用腸道外營(yíng)養(yǎng)。

1.2.2.4 實(shí)施營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 患兒每個(gè)月復(fù)診1次，研究小組成員在患兒復(fù)診后的第1周根據(jù)患兒的蛋白質(zhì)、淀粉酶等檢驗(yàn)結(jié)果及營(yíng)養(yǎng)狀況，及時(shí)調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，將營(yíng)養(yǎng)處方或膳食種類及搭配方法通過(guò)微信群推送給患兒家長(zhǎng)并每2周進(jìn)行電話隨訪，對(duì)患兒及家屬進(jìn)行飲食宣教，及時(shí)糾正不正確的飲食習(xí)慣及營(yíng)養(yǎng)搭配。每天患兒家屬通過(guò)微信反饋患兒情況，研究小組人員針對(duì)患兒存在的問(wèn)題提出改正的措施，提高患兒及家屬依從性。干預(yù)時(shí)間1年。

1.2.2.5 質(zhì)量控制 所有研究對(duì)象均采用統(tǒng)一治療方案。對(duì)各參與研究人員進(jìn)行集中培訓(xùn)，采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的調(diào)查方案及指標(biāo)。所有數(shù)據(jù)均需兩人核對(duì)，對(duì)數(shù)據(jù)的邏輯性及準(zhǔn)確性進(jìn)行核查，剔除不正確數(shù)據(jù)，并由團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人定期抽查、檢查數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與真實(shí)性，確保措施與數(shù)據(jù)的同質(zhì)性。

1.3 效果觀察

1.3.1 營(yíng)養(yǎng)狀況 由專人負(fù)責(zé)，應(yīng)用SGNA評(píng)價(jià)患兒維持治療階段營(yíng)養(yǎng)狀況，干預(yù)前及干預(yù)后每3個(gè)月評(píng)估1次，至1年后維持治療階段結(jié)束。

1.3.2 并發(fā)癥 并發(fā)癥觀察包括重癥感染、皮膚黏膜損傷、胰腺炎、血糖異常。重癥感染是指病原體侵入人體而引發(fā)的具有損傷性的劇烈全身反應(yīng)，并具有對(duì)組織、器官損傷性的病理、生理過(guò)程及一組臨床癥狀，包括全身炎癥性反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）， 膿毒血癥（sepsis）以及發(fā)熱超過(guò) 1 周的任何感染等［11］。 皮膚黏膜損傷是指由各種因素造成皮膚黏膜上皮細(xì)胞損傷、壞死，通常以口腔、會(huì)陰、肛門(mén)等部位常見(jiàn)［5］。急性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)胰腺外科學(xué)組制訂的急性胰腺炎診治指南［12］。血糖異常為血糖值低于或高于正常值范圍［5］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比和頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 干預(yù)前后兩組患兒營(yíng)養(yǎng)狀況比較

干預(yù)前后兩組患兒營(yíng)養(yǎng)狀況比較見(jiàn)表1。從表1可見(jiàn)，干預(yù)后，觀察組患兒營(yíng)養(yǎng)狀況優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況的比較見(jiàn)表2。從表2可見(jiàn)，觀察組患兒重癥感染、皮膚黏膜損傷、急性胰腺炎、血糖異常的發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 干預(yù)前后兩組患兒營(yíng)養(yǎng)狀況比較 n/%

表2 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況的比較 n/%

3 討論

3.1 持續(xù)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于改善ALL患兒維持治療階段的營(yíng)養(yǎng)狀況

研究表明［13－15］，40%～80%的惡性腫瘤患者存在嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，高危ALL患兒在維持治療階段發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)為20%～80%。本結(jié)果顯示，干預(yù)前兩組患兒發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良（包含輕度、中度、重度）的發(fā)生率分別為76.2%、77.4%，中重度營(yíng)養(yǎng)不良的患兒分別為34.5%、38.1%。原因可能與以下因素有關(guān)：血液腫瘤患兒的能量、碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝均有很大程度改變［16－17］，尤其是高危ALL患兒由于體內(nèi)分解代謝增加，蛋白質(zhì)、脂肪與糖原合成減少，加上特殊治療使患兒出現(xiàn)嘔吐、食欲下降等不良反應(yīng)，導(dǎo)致各種營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足，蛋白質(zhì)的代謝處于負(fù)氮平衡狀態(tài)［18］。評(píng)估患兒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是保證治療效果的一項(xiàng)很重要的工作。本研究采用由加拿大SECKER等專家修訂的SGNA［9］作為營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)工具，該工具曾被視為篩查營(yíng)養(yǎng)不良的金標(biāo)準(zhǔn)，其適用于31d～17.9歲兒童營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，具有較高的特異性，與傳統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)有較高的一致性，并能預(yù)測(cè)與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的臨床結(jié)局和營(yíng)養(yǎng)支持效果，操作簡(jiǎn)單易掌握，使患兒的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估準(zhǔn)確、有效，為營(yíng)養(yǎng)干預(yù)提供依據(jù)［19－20］。相關(guān)學(xué)者認(rèn)為［21］，營(yíng)養(yǎng)支持團(tuán)隊(duì)及有效的營(yíng)養(yǎng)支持方案有助于盡早達(dá)到目標(biāo)能量。本研究根據(jù)評(píng)估情況，對(duì)于不同程度營(yíng)養(yǎng)不良的患兒，實(shí)施個(gè)體化及持續(xù)性的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，給予患兒及時(shí)的營(yíng)養(yǎng)調(diào)整指引，避免了患兒及家屬因盲目增加營(yíng)養(yǎng)素，導(dǎo)致機(jī)體負(fù)氮平衡失調(diào)，加大了代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)減少了因營(yíng)養(yǎng)素構(gòu)成不合理所造成的營(yíng)養(yǎng)不足，有效地滿足了患兒不同階段、不同現(xiàn)狀的營(yíng)養(yǎng)需求，從而達(dá)到改善ALL兒童營(yíng)養(yǎng)狀況的目的。本結(jié)果顯示，干預(yù)后，觀察組患兒營(yíng)養(yǎng)狀況優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3.2 持續(xù)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可降低ALL患兒維持治療階段并發(fā)癥的發(fā)生

患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況已成為各類并發(fā)癥發(fā)生的重要相關(guān)因素之一［22］，并直接影響了患兒的治療結(jié)局。營(yíng)養(yǎng)不良不僅可造成兒童生長(zhǎng)發(fā)育的速度減慢甚至停止，還可引起患兒抵抗力下降。結(jié)果顯示［23］，營(yíng)養(yǎng)不良患者存在T淋巴細(xì)胞亞群的變化，即存在細(xì)胞免疫功能缺陷，表明營(yíng)養(yǎng)不良程度與免疫系統(tǒng)的受損程度相關(guān)，營(yíng)養(yǎng)不良的患者較無(wú)營(yíng)養(yǎng)不良的患者化療后并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加，其實(shí)質(zhì)是由于營(yíng)養(yǎng)不良的患者更易存在免疫系統(tǒng)的受損。ANDREAS［24］在對(duì)希臘 139例 ALL患兒的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)狀況是患兒感染及死亡的重要影響因子。寧方穎［25］對(duì)惡性腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)狀況的調(diào)查結(jié)果顯示，營(yíng)養(yǎng)狀況越差，其重癥感染發(fā)生率越高，預(yù)后越差。由于化療藥物的毒性作用導(dǎo)致上皮細(xì)胞的損傷，破壞了皮膚黏膜屏障，加上化療引起的惡心、嘔吐，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)素及微量元素?cái)z入不足，加重了皮膚黏膜的再生及修復(fù)功能的損傷［26］。因此需要合理補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素及微量元素以促進(jìn)上皮細(xì)胞的修復(fù)與再生功能。因患兒的胰島被白血病細(xì)胞浸潤(rùn)，及化療藥（如左旋門(mén)冬酰胺）使胰島功能受損，容易發(fā)生糖耐量異常和胰島素抵抗，引起高血糖或低血糖。飲食質(zhì)量的改變?nèi)菀渍T發(fā)急性胰腺炎的發(fā)生［5］。因此，進(jìn)行血糖及消化酶的定時(shí)監(jiān)測(cè)，適當(dāng)調(diào)整葡萄糖及蛋白質(zhì)的攝入，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，對(duì)防止血糖異常及保護(hù)胰腺功能非常重要。本結(jié)果顯示，營(yíng)養(yǎng)干預(yù)后的觀察組患兒皮膚黏膜損傷、重癥感染、胰腺炎、血糖異常的發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 結(jié)論

維持治療階段是影響高危ALL患兒治療成功與否的重要階段之一，此期仍然是患兒營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生的高峰期，患兒的營(yíng)養(yǎng)狀況與治療結(jié)局密切相關(guān)。本結(jié)果表明，持續(xù)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于改善ALL患兒維持治療階段營(yíng)養(yǎng)狀況及降低并發(fā)癥的發(fā)生。因本研究是單一省內(nèi)的多中心研究，具有一定的地域局限性，尚需要擴(kuò)大研究區(qū)域，增加樣本的代表性，才能進(jìn)一步反映該方法的臨床意義，下一步將繼續(xù)研究。