乳腺癌患者新輔助化療前后腫瘤組織ER、PR、Her-2的表達變化研究

李學(xué)剛

乳腺癌是常見于育齡女性的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率呈逐漸增加的態(tài)勢，據(jù)統(tǒng)計，乳腺癌占比女性惡性腫瘤的7%～10%[1]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)在乳腺癌治療中應(yīng)用較為廣泛，優(yōu)勢體現(xiàn)在保乳率和局部腫瘤降期這兩個方面，目前已經(jīng)作為乳腺癌的首選醫(yī)療方案，可以轉(zhuǎn)化那些不可手術(shù)的患者的病灶到適合手術(shù)的程度；還可以綜合判斷病變部位對化療藥品的敏感性，從而為后續(xù)的治療提出指導(dǎo)建議[2]。在臨床實踐中，通過免疫組化(IHC)手段區(qū)分的，PR、ER、HER-2等分子類型，可以區(qū)分乳腺癌的類型，還可以對分子類型的觀察來判斷治療的效果和預(yù)后的指標(biāo)[3]。本研究對87例乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR、HER-2表達情況進行分析，現(xiàn)將相關(guān)情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以我院2015年9月至2016年9月收治的87例乳腺癌患者為研究對象，入組患者均未經(jīng)放、化療及內(nèi)分泌治療，均經(jīng)空心針穿刺確診為乳腺癌。排除遠處轉(zhuǎn)移，患者Karnofsky 評分在80分以上，患者年齡26～69歲，平均年齡為(47.2±7.3)歲，腫瘤直徑為2.7～11.4 cm，平均直徑為(6.4±1.1)cm?；颊哔Y料完整，簽署知情同意書。本研究經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 免疫組化法

ER、PR、Her-2的染色切片在10×40 高倍光學(xué)顯微鏡下觀察，通過隨機選擇的陽性細胞百分率判定。ER 和 PR 在細胞核定位，以細胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性表達，表達強度分為4級，陽性細胞>10%為陽性。Her-2 在細胞膜定位，以細胞膜或細胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性表達，表達強度分為4級，陽性細胞>10%為陽性。

1.3 分子分型

Luminal型：ER 陽性，Her-2 陰性或Her-2 過表達；Her-2 過表達型：ER、PR 陰性，Her-2 過表達；三陰性型：ER陰性、PR陰性、Her-2陰性[4]。

1.4 治療方法

根據(jù)患者情況選擇新輔助化療方案，21例TEC方案 (多西紫杉醇75 mg/m2d1+表阿霉素60 mg/m2d1+環(huán)磷酰胺500 mg/m2)；39例TE方案(多西紫杉醇 75 mg/m2d1+表阿霉素 60 mg/m2d1)；CEF 方案 17 例(環(huán)磷酰胺500 mg/m2d1+表阿霉素85 mg/m2d1+氟尿嘧啶500 mg/m2d1)；10例TC方案(多西紫杉醇75 mg/m2d1+環(huán)磷酰胺 500 mg/m2d1)。每個周期間隔時間為21 天，白細胞低者予 G-CSF 輔助治療[5]。

1.5 療效評價

療效評價參照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)：患者病灶消失；部分緩解(PR)：病灶基線直徑降低在30%以上；病情進展(PD)：出現(xiàn)新病灶，或病灶基線增加超過20%；病情穩(wěn)定(SD)：病灶基線增加低于20%或降低低于30%。有效=CR+PR[6]。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用 SPSS 18.0軟件分析，數(shù)據(jù)以率表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同分型療效情況

本研究87例乳腺癌患者經(jīng)免疫組化分型，Luminal型21例，緩解率為61.9%；Her-2過表達型39例，緩解率為82.1%；三陰性型27例，緩解率為92.6%。組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.54，P<0.05)。見表1。

表1 不同分型乳腺癌患者療效情況比較/例

2.2 ER、PR、Her-2治療前后情況

ER、PR、Her-2表達在新輔助化療前后均有變化，但表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 ER、PR、Her-2 在新輔助化療前后的對比

3 討論

乳腺癌在女性的惡性腫瘤中發(fā)病率最高，對女性的身心健康有嚴重的危害。乳腺癌在中后期可以發(fā)展為全身性的疾病，在治療中應(yīng)采取比較綜合的手段。目前，手術(shù)清除病灶仍然是比較直接的有效的方法[7]。同時，新輔助化療可以滅殺微小的轉(zhuǎn)移病灶，達到腫瘤降期的效果，可以為手術(shù)治療創(chuàng)造更加有利的條件。在術(shù)后階段，化療可以抑制殘留癌變細胞的繁殖和轉(zhuǎn)移，為更加系統(tǒng)的治療贏得時間。當(dāng)前，新輔助化療已成為臨床治療乳腺癌的重要手段之一[8]。但是，新輔助化療在一些乳腺癌患者的治療中表現(xiàn)并不顯著。故此，探討新輔助化療治療對不同患者的差異化特點是比較重要的課題。

本研究結(jié)果顯示不同乳腺癌分子亞型療效差異顯著，其中Luminal 型緩解率較低(61.9%)，Her-2 過表達型緩解率為82.1%，三陰性型乳腺癌緩解率為92.6%。有研究指出，新輔助化療后的ER表達狀態(tài)實際是發(fā)生了變化的，新輔助化療后的乳腺癌病灶的ER表達陽性率是上升的。造成這種現(xiàn)象的原因可能是病灶的異質(zhì)性和空巧針采集標(biāo)本監(jiān)測環(huán)節(jié)的不一致性，如果只是分析實驗組的數(shù)據(jù)，上述這些原因可能會影響化療藥物對免疫組化指標(biāo)的作用判斷，也有可能減小新輔助化療對免疫化指標(biāo)的效果，使實驗組數(shù)據(jù)不能真實表現(xiàn)ER的改變情況。說明化療藥物的使用確實可以改變ER 的表現(xiàn)狀態(tài)[9]。其他研究學(xué)者也還證實了，新輔助化療對化療前ER表現(xiàn)陰性的患者更加敏感。所以，可以將ER的表達狀態(tài)作為新輔助化療的敏感預(yù)測指標(biāo)。ER的陽性表達率化療后會有上升的表現(xiàn)。由于乳腺癌的腫瘤細胞早期來源于ER和PR表達均為陽性的正常的組織細胞，因此，通過新輔助化療的手段可以幫助陽性ER細胞保留較多的腫瘤細胞向正常方向的轉(zhuǎn)化，使激素受體更加趨向正常[10]。

雌性激素和雌激素受體結(jié)合誘導(dǎo)產(chǎn)物稱之為PR。雌激素在PR的合成過程中起到了啟動作用。PR又能保證雌激素受體復(fù)合體轉(zhuǎn)移到細胞核中數(shù)量和合成數(shù)量的平衡關(guān)系。雌激素和雌激素受體ER結(jié)合后的主要作用為，形成一些新類型的蛋白。而雌激素的最終作用產(chǎn)物有PR蛋白。ER和PR在生物學(xué)上的作用有緊密的相關(guān)性。PR與ER有明顯的正相關(guān)關(guān)系。ER作用的起效對PR的生成有明顯的因果關(guān)系。但在實驗中未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)關(guān)系的表現(xiàn)。分析比對發(fā)現(xiàn)，PR的變化情況與ER的變化情況不同。說明新輔助化療沒有對PR表達狀態(tài)的改變。這種現(xiàn)象的原因可能來自于，PR在乳腺中不是呈均勻分布的，PR的陽性表達率在總體上明顯低于ER。Her-2在細胞的分化和繁殖上起著重要的作用，它是一種由調(diào)節(jié)功能的促進增殖因子[11]。Her-2過量可以表達為乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移能力強，快速的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后效果較差。新輔助化療亦不能對Her-2的表達狀態(tài)產(chǎn)生改變。通過新輔助化療手段治療后不能改變Her-2的擴增速度。Her-2的擴增的速度在腫瘤的早期加快較為明顯，Her-2也有過度的表達狀態(tài)，這種表達的狀態(tài)和擴增的速度在乳腺癌腫瘤的發(fā)展過程中沒有變化。Her-2的基因增殖很少會對Her-2增殖產(chǎn)生影響。Her-2基因的增殖主要影響的是乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移能力。新輔助化療對Her-2的基因影響較小[12]。本研究結(jié)果顯示，ER、PR、Her-2表達在新輔助化療前后均有變化，但治療前后表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。研究結(jié)果和同類研究結(jié)論基本吻合。

總之，不同分子亞型乳腺癌對新輔助化療療效差異明顯，對治療方案的選擇具有重要意義。新輔助化療前后患者ER、PR、Her-2 表達情況無明顯差異。