原TKI聯(lián)合培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI獲得性耐藥患者的臨床研究

葉永青 韓 軍

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell cancer,NSCLC)是肺癌中最常見的類型，大多NSCLC患者被確診時已經(jīng)是中晚期，錯失手術(shù)治療的時機(jī)，針對上述患者，臨床上大多采用化療、分子靶向治療、放療等方法[1]。隨著分子生物技術(shù)研究的進(jìn)展，越來越多的針對不同肺癌驅(qū)動基因的分子靶向抑制劑被研發(fā)出來，表皮生長因子-酪氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI)便是其中之一，但接受TKI治療的患者最終都會產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致疾病進(jìn)展[2]。本研究對晚期NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥的患者采取原TKI聯(lián)合培美曲塞的治療方案，取得一定療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2016年7月于我院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者65例，入組條件：經(jīng)組織病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診為晚期非小細(xì)胞肺癌；EGFR突變檢測均為陽性，接受EGFR-TKI治療后疾病進(jìn)展，符合Jackman等[3]對NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥的定義；有影像學(xué)檢查可評價病灶；ECOG評分≤2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個月；治療前檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常，無化療禁忌證。排除條件：一般臨床資料不完整；合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；無法耐受本研究治療方案。按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組32例和單純組33例，2組一般資料對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較/例

1.2 治療方法

1.2.1 單純組 耐藥后停止使用EGFR-TKI，采用化療方案：培美曲塞單藥，500 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天重復(fù)一次；培美曲塞給藥前1天口服補(bǔ)充地塞米松4 mg/次，2次/天，連續(xù)使用3天；培美曲塞使用前7天開始口服補(bǔ)充葉酸400 μg/d，直到最后一次給藥后21天可停服；第1次培美曲塞給藥前7天內(nèi)肌注維生素B12 1 mg，每9周重復(fù)一次。化療期間定期進(jìn)行常規(guī)檢查。

1.2.2 聯(lián)合組 耐藥后繼續(xù)使用EGFR-TKI：厄洛替尼150 mg/d，口服；或吉非替尼250 mg/d，口服?；煼桨竿瑔渭兘M。

2組每隔2個周期行影像學(xué)檢查，治療持續(xù)至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或者腫瘤進(jìn)展。治療結(jié)束后每3個月隨訪一次直至患者死亡。

1.3 療效及生存情況觀察

近期療效評價應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)，具體分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)?？陀^有效(ORR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。腫瘤無進(jìn)展生存期(PFS)為治療開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時間，總生存期(OS)為治療開始至死亡(任何原因)的時間。不良反應(yīng)按照NCI常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)，結(jié)果以百分率表示；采用Kaplan-meier法分析PFS和OS，并繪制生存曲線，采取Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床近期療效

2組患者均完成2個以上周期治療，可進(jìn)行臨床近期療效評價。單純組ORR為27.27%，聯(lián)合組ORR為37.50%，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.777,P=0.378)；單純組DCR為60.61%，聯(lián)合組DCR為81.25%，聯(lián)合組高于單純組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.926,P=0.048)。見表2。

表2 2組患者臨床近期療效比較(例，%)

2.2 遠(yuǎn)期生存情況

聯(lián)合組中位PFS為7.8個月，單純組為5.9個月，2組PFS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.625，P=0.018)。聯(lián)合組中位OS為10.2個月，單純組為8.9個月，2組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.382，P=0.240)。見圖1，圖2。

2.3 不良反應(yīng)

2組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在胃腸道不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中大多不良反應(yīng)程度為Ⅰ～Ⅱ級，患者均可耐受。聯(lián)合組白細(xì)胞減少的發(fā)生率與單純組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)情況比較(例，%)

圖1 2組無進(jìn)展生存時間(Kaplan-Meier曲線)

圖2 2組總生存時間(Kaplan-Meier曲線)

3 討論

肺癌是全世界發(fā)病率和致死率最高的癌癥之一，其中NSCLC約占肺癌總數(shù)的80%[4]。以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案對NSCLC治療效果較差，中位生存時間不超過10個月，5年生存率僅為16.6%[5]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，EGFR-TKI由于其耐受性良好、治療效果確切等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上被廣泛應(yīng)用。目前NCCN推薦其用于NSCLC中EGFR突變陽性患者一線治療，EGFR突變未知患者的二、三線治療。但是不論近期療效如何，EGFR-TKI用藥10～13個月后會不可避免地出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致治療失敗。

EGFR-TKI的耐藥可分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。獲得性耐藥的機(jī)制包括T790M突變、C797S突變、MET擴(kuò)增、BRAF突變、HGF過表達(dá)、細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化等等[6]。目前關(guān)于EGFR-TKI耐藥后的治療尚無統(tǒng)一定論，Shien等[7]長期觀察EGFR-TKI獲得性耐藥患者，結(jié)果顯示23%患者在EGFR-TKI停用后腫瘤進(jìn)展迅速，原因可能和停藥后敏感性細(xì)胞爆發(fā)式增長有關(guān)。Kuo等[8]研究顯示，化療治療EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC患者，中位PFS為3.5個月，中位OS為11.2個月，其與接受支持治療組相比PFS、OS明顯延長，提示化療能改善EGFR-TKI獲得性耐藥患者生存期。尋琛等[9]對EGFR-TKI治療失敗后患者使用培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKI治療，結(jié)果顯示2種藥物聯(lián)合能有效提高客觀緩解率、延長生存期且不良反應(yīng)輕微。Soria等[10]進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，單用化療組OS比吉非替尼聯(lián)合化療OS顯著延長，2組ORR、DCR、PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Goldberg等[11]對78例EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者進(jìn)行回顧性研究，其中34例接受厄洛替尼聯(lián)合化療，44例接受單純化療，結(jié)果顯示聯(lián)合組ORR為66%，單純組ORR為21%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在OS和PFS上2組無明顯差異。

本研究32例患者采取培美曲塞聯(lián)合原TKI治療，33例采取單用培美曲塞治療，結(jié)果顯示2組ORR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組DCR高于單純組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組PFS高于單純組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示EGFR-TKI耐藥后繼續(xù)使用TKI聯(lián)合化療，能顯示出更有優(yōu)勢的DCR和PFS，與先前文獻(xiàn)報道相近，且不良反應(yīng)均可耐受。本研究病例數(shù)少，相關(guān)結(jié)果仍需擴(kuò)大臨床試驗(yàn)來證實(shí)。