AC方案聯(lián)合吉非替尼序貫治療EGFR基因敏感突變的肺腺癌患者的臨床療效觀察

陳文福

近年來，隨著我國工業(yè)化進程、人口老齡化加劇等，肺癌在我國的發(fā)病率和死亡率呈現逐年上升的趨勢，并已超越肝癌，居我國惡性腫瘤死亡原因首位，約占全部惡性腫瘤的22.7%[1]。肺腺癌是肺癌的常見類型，占肺癌患者的40%，三分之一的患者就診時已處于晚期[2]。含鉑類雙藥是晚期肺腺癌的標準一線化療方案，但其有效率僅為30%左右，中位生存期只有8～11個月，2年生存率僅為10%～20%，5年生存率更是低于5%[3]。含鉑類雙藥的療效已達到平臺期，因此，探索新的化療藥物和化療方案具有重要意義。

隨著分子生物學進步，腫瘤細胞生長的信號轉導通路成為肺腺癌治療的重要靶點， EGFR的過量表達與預后差、腫瘤轉移、生存期短等密切相關[4]。吉非替尼是EGFR的小分子絡氨酸激酶抑制劑，其在EGFR基因突變患者中的療效已被多項臨床試驗證實[5]。為了獲得更好的療效，傳統(tǒng)化療藥物和吉非替尼同步治療方案與傳統(tǒng)化療藥物序貫吉非替尼治療方案，成為目前研究熱點。本文研究AC方案與吉非替尼不同時序給藥對EGFR基因突變肺腺癌患者的療效和不良反應，探討AC方案與吉非替尼的合理使用順序。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2015年3月至2016年3月期間我院腫瘤科收治經病理學確診的肺腺癌患者64例，且經基因篩查存在EGFR基因敏感突變。按照隨機數表法將所有患者分為觀察組和對照組，其中觀察組32例，男性13例，女性19例；年齡18～80歲；臨床分期：ⅢB期24例，Ⅳ期8例；突變類型：19外顯子突變缺失17例，21位外顯子L858R突變15例。對照組32例，男性15例，女性17例；年齡18～80歲；臨床分期：ⅢB期22例，Ⅳ期10例；突變類型：19外顯子突變缺失19例，21位外顯子L858R突變13例。本研究在患者完全知情并簽署知情同意書下進行，并經本院倫理委員會批準同意。兩組患者一般臨床資料統(tǒng)計見表1，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可有臨床可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：確診為晚期肺腺癌患者；診斷為EGFR基因突變患者；年齡18～80歲；無手術、化療、放療及其他治療史者；KPS評分>60分,預計生存時間>3個月；依從性好。

排除標準：無明確病理學診斷；其他類型的肺癌患者；有小分子絡氨酸激酶抑制劑治療既往史者；預計生存期<3個月者。

1.3 方法

觀察組患者給予AC方案序貫吉非替尼化療。第1 d，培美曲塞(法國Lilly S.A.S公司)500 mg/m2，每2天靜脈滴注卡鉑AUC 5；第8 ～21 d口服吉非替尼250 mg/d；每4周為1個周期，最多6個周期，然后每4周進行一次培美曲塞單藥聯(lián)合口服吉非替尼維持治療。

對照組患者給予AC方案同步吉非替尼化療。第1 d，培美曲塞500 mg/m2，卡鉑AUC 5，每4周為1個周期，最多6個周期，然后每4周進行1次培美曲塞單藥維持治療。每天口服吉非替尼250 mg/次/d。

表1 兩組患者一般臨床資料對比(例，%)

1.4 療效評價

療效評價參照實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)。完全緩解(complete response，CR)；部分緩解(partial response,PR)；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)；疾病進展(progressive disease,PD)。

1.5 觀察指標

觀察兩組患者的ORR(%)、DCR(%)和12個月的PFS。ORR(%)=(CR+PR)/總例數×100%；DCR(%)=(CR+PR+SD)/總例數×100%。PFS：患者確診至疾病第一次進展或死亡時間。

每周期結束時，所有患者行血常規(guī)、尿便常規(guī)、肝腎功能等檢查，評估血液學毒性、肝腎毒性、心臟毒性等。根據世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)化療不良反應分級標準記錄不良反應發(fā)生情況。同時對出現嚴重的骨髓抑制或肝腎損害的患者，進行對癥積極治療，重新評估后進行下1個周期化療。

1.6 統(tǒng)計學處理

應用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效對比

兩組療效結果見表2。觀察組患者CR 0例，PR 11例，SD 13例，PD 8例，客觀緩解率ORR為34.38%，疾病控制率DCR為75.00%。對照組患者CR 0例，PR 4例，SD 10例，PD 18例，客觀緩解率ORR為12.50%，疾病控制率DCR為43.75%。兩組患者的ORR和DCR差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組ORR和DCR顯著高于對照組。

表2 兩組患者療效對比(例，%)

2.2 兩組生存期對比

所有患者均得到隨訪，兩組患者12個月的生存曲線如圖1所示。觀察組的12個月PFS分別為9.1個月(95%CI為7.85～10.35)，對照組的PFS分別為6.4個月(95%CI為4.60～8.20)，兩組PFS曲線見圖1，觀察組PFS顯著長于對照組(P<0.05)。

圖1 兩組患者PFS曲線

2.3 兩組患者不良反應

兩組患者不良反應結果見表3。兩組患者不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級反應，且兩組患者各項不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

化療仍然是晚期NSCLC患者有效的治療手段。第三代化療藥物聯(lián)合鉑類的兩藥聯(lián)合方案是目前公認的晚期NSCLC的標準一線治療方案[6]。培美曲塞是一種新的、多靶點葉酸拮抗劑，可以通過破壞葉酸依賴性代謝過程，抑制腫瘤細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。在2008年的JMDB研究中，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案對肺腺癌的療效顯著優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合順鉑方案，中位生存期分別為12.6 vs 10.9個月，且血液學毒性、嘔吐等不良反應的發(fā)生率更低[7]。因此，培美曲塞于2008年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于肺腺癌的一線治療。但是，晚期肺腺癌的含鉑類雙藥化療方案總體效果不盡人意，其療效已達到平臺期，現有化療藥物的重新組合難以提高患者的生存率。

表3 兩組患者不良反應對比(例，%)

EGFR是原癌基因cerbB-1表達產物，屬于受體絡氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)，通過與表皮生長因子(epithelial growth factor,EGF)結合而活化，發(fā)生二聚化，使其酪氨酸殘基磷酸化，激活EGFR中TK，并進一步激活下游的信號通路，從而調節(jié)細胞對外界刺激的反應，與腫瘤發(fā)生和轉移密切相關[8]。研究發(fā)現，EGFR在45%～70% NSCLC細胞中過度高表達，絡氨酸激酶抑制劑可以通過與ATP競爭結合其受體絡氨酸激酶胞內端，阻斷自身底物磷酸化，切斷下游信號轉導，抑制腫瘤細胞增殖、轉移等[9]。

吉非替尼是可逆性的表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)，用于治療既往接受過化療或不適合化療的局部晚期或轉移性NSCLC[8]，機制包括：①通過阻斷蛋白激酶自身和底物磷酸化，阻斷EGFR信號轉導通路；②通過抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤血管形成，誘導腫瘤細胞凋亡。然而，隨著治療時間延長，對EGFR-TKIs治療敏感的EGFR基因突變患者，最終都不可避免的出現耐藥性，出現病情惡化[10]。因此，晚期肺腺癌新的化療策略-EGFR-TKI聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物，成為研究熱點。

多項臨床研究結果顯示，吉非替尼與吉西他濱或紫杉醇同時應用時的有效率和生存期并未優(yōu)于單純給藥[11-14]。該項研究失敗的重要原因之一是試驗開展時尚未認識到EGFR-TKIs基因突變狀態(tài)與EGFR-TKIs療效的關系，入組患者缺乏針對性[15]。而一項2008年的FAST-ACT研究顯示，EGFR基因突變患者給予吉西他濱序貫厄洛替尼治療的中位PFS和OS均顯著長于吉西他濱序貫安慰劑患者[16]。本文對比研究了AC方案序貫吉非替尼化療方案與AC方案同時吉非替尼化療方案，結果顯示：觀察組ORR(CR 0例+PR 11例)為34.38%， DCR(CR 0例+PR 11例+SD 13例)為75.00%，對照組ORR(CR 0例+PR 4例)為12.50%， DCR(CR 0例+PR 4例+SD 10例)為43.75%，觀察組ORR和DCR顯著大于對照組(P<0.05)。觀察組的PFS分別為9.1個月(95%CI為7.85～10.35)，對照組的PFS分別為6.4個月(95%CI為4.60～8.20)，觀察組PFS顯著長于對照組(P<0.05)。兩組患者不良反應主要為Ⅰ～Ⅱ級反應，且兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。其機制可能與培美曲塞與吉非替尼具有協(xié)同增效作用。研究發(fā)現，吉非替尼對EGFR、AKT、ERK磷酸化水平呈抑制作用，而培美曲塞可以上調EGFR、AKT、ERK磷酸化水平，從而使吉非替尼抑制EGFR、AKT和ERK磷酸化的敏感度增強[17]。此外，研究還發(fā)現，吉非替尼可以降低TS酶從而增加培美曲塞效應[18]。Davies等[19]研究發(fā)現，EGFR-TKIs主要使腫瘤細胞阻滯于G1期，而培美曲塞主要作用于細胞周期S期。因此，如果吉非替尼先于或同時培美曲塞給藥，則大量腫瘤細胞被阻滯于G1期，使培美曲塞療效降低。

綜上所述，AC方案血管吉非替尼可以有效緩解和控制EGFR基因突變肺腺癌患者的病情，提高患者生存期，且不良反應較輕。