中樞神經(jīng)損傷條件下相關(guān)因子對(duì)骨折愈合影響的研究進(jìn)展

廖林波　藍(lán)常貢　唐毓金　彭維波　謝克恭　梁俊卿

【關(guān)鍵詞】 顱腦損傷；脊髓損傷；生長因子；骨折愈合

中圖分類號(hào)：R683.42 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.027

骨折愈合是一個(gè)連續(xù)、動(dòng)態(tài)的骨再生過程，其發(fā)生機(jī)制甚為復(fù)雜，該過程的結(jié)果受到許多因素（比如神經(jīng)因素）的影響。臨床工作中為了更好地促進(jìn)骨折愈合及更加完美地使骨折患者恢復(fù)健康，這已成為當(dāng)代醫(yī)生亟需攻克的又一難題。相關(guān)資料報(bào)道，在中樞神經(jīng)損傷（包括脊髓損傷和顱腦創(chuàng)傷）患者骨痂生長速度更快、骨痂數(shù)量更多、骨折愈合所需要的時(shí)間更短，甚至還可出現(xiàn)異位骨化現(xiàn)象。故筆者總結(jié)中樞神經(jīng)損傷條件下相關(guān)因子對(duì)骨折愈合影響的最新研究進(jìn)展，并作如下綜述。

1 中樞神經(jīng)損傷與骨折愈合的關(guān)系

早在1960年Gibson在治療四肢骨折伴腦外傷患者的過程中，發(fā)現(xiàn)股骨骨折四周可見大量骨痂形成[1]。Robert于1968年又發(fā)現(xiàn)了顱腦創(chuàng)傷后亦可出現(xiàn)異位骨化，自此有關(guān)中樞神經(jīng)損傷條件下對(duì)骨折愈合的影響已逐步成為諸多學(xué)者關(guān)注的焦點(diǎn)。Wang等[2]在一項(xiàng)關(guān)于脊髓損傷條件下對(duì)股骨骨折骨愈合影響的研究中，通過免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后骨折四周骨痂數(shù)量更多、骨痂組織體積更大，且通過X線評(píng)分分析顯示，脊髓損傷后骨折愈合所需要的平均時(shí)間比無脊髓損傷者短。國外Perkins與Skirving[3]對(duì)22 例單純股骨干骨折患者、22 例腦外傷伴股骨干骨折患者，采用髓內(nèi)釘固定術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)腦外傷伴股骨干骨折患者骨折局部骨痂量更多，骨愈合時(shí)間更短。此外，前期有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[4]，在骨的愈合過程中，合并有顱腦外傷組大鼠骨痂數(shù)量形成更多且骨折愈合更快。彭方亮等[5]在構(gòu)建SD大鼠腦外傷合并股骨骨折的模型中，與單純股骨骨折SD大鼠相比，發(fā)現(xiàn)合并腦外傷的SD大鼠骨折處骨痂量更多，骨愈合的速度更快。上述研究表明，中樞神經(jīng)損傷（如脊髓損傷、顱腦損傷）條件下骨痂量更多、骨愈合速度更快，提示在骨折愈合過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能發(fā)揮著網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用。

2 中樞神經(jīng)損傷條件下相關(guān)因子對(duì)骨折愈合的影響及其機(jī)理

2.1 轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）

TGF-β是一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化的多效能二聚體分子，目前已知的亞型至少有6種，命名為TGF-β1～TGF-β6。TGF-β1具有刺激骨吸收與破骨細(xì)胞形成的多重作用[6]，在骨折中TGF-β1表達(dá)水平更高[7]。既往有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，TGF-β1在脊髓損傷大鼠中呈高表達(dá)狀態(tài)，隨著脊髓損傷程度的增高，血清中該因子的濃度也隨之增高，提示其在脊髓損傷后的骨折愈合中扮演重要角色。一項(xiàng)關(guān)于合并腦損傷大鼠骨折愈合過程中TGF-β1血清含量及在骨折位點(diǎn)的表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)[9]，該因子在腦損傷后骨折愈合作用尤為重要，且TGF-β1能有效刺激骨折反應(yīng)，并加速骨愈合。另外，學(xué)者楊森等人[10]對(duì)28例住院病人的血清進(jìn)行ELISA分析，發(fā)現(xiàn)在骨折合并脊髓損傷組血清中TGF-β表達(dá)水平明顯高于其他對(duì)照組，因而認(rèn)為TGF-β水平改變與骨折愈合有一定的相關(guān)性。中樞神經(jīng)損傷條件下骨折愈合加速TGF-β的作用機(jī)理可能為：一方面，早期TGF-β的高表達(dá)可能是由于腦外傷或脊髓損傷后局部血腫區(qū)域內(nèi)血小板破裂導(dǎo)致其進(jìn)入血液循環(huán)并進(jìn)一步作用于骨折斷端的結(jié)果。另一方面，中樞神經(jīng)損傷亦可引起多種細(xì)胞（包括星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞和髓內(nèi)、髓外血管內(nèi)皮細(xì)胞）的表達(dá)增加，從而導(dǎo)致內(nèi)源性TGF-β因子急劇上升以及骨基質(zhì)蛋白大量表達(dá)，進(jìn)而加速軟骨內(nèi)成骨。除此之外，合成的骨基質(zhì)蛋白可促進(jìn)骨折斷端附件內(nèi)外形成骨樣組織，并逐漸骨化，從而加速膜內(nèi)成骨。

2.2 胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）

IGF亦稱為促生長因子，在中樞神經(jīng)損傷中該因子能夠在骨生長、骨重塑以及骨修復(fù)過程扮演重要角色[11]。研究發(fā)現(xiàn)，IGF在骨折合并腦外傷患者血清中呈異常表達(dá)[12]。那么中樞神經(jīng)損傷后IGF表達(dá)的增加是如何影響骨折愈合過程，為此國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量臨床實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物研究。既往有文獻(xiàn)報(bào)道[13]，腦損傷極有可能對(duì)骨愈合產(chǎn)生一定影響，而IGF則可能是中樞神經(jīng)受損后影響骨折愈合的重要因素之一。 此外，在一項(xiàng)關(guān)于低氧大鼠顱腦損傷合并骨折后IGF-I表達(dá)變化的生物學(xué)意義的研究中[14]，通過ELISA法測定發(fā)現(xiàn)，血清中IGF-I表達(dá)水平在腦外傷伴骨折組尤為顯著，且通過X線評(píng)分時(shí)，發(fā)現(xiàn)合并腦損傷的大鼠骨折愈合明顯快于無腦損傷組大鼠，提示腦損傷合并骨折組骨痂的形成與改造可能提前啟動(dòng)了，其結(jié)果是骨痂形成與骨愈合速度更快，故認(rèn)為IGF-I可能是腦外傷后影響骨愈合的關(guān)鍵因子。合并腦外傷組外周血中，該因子表達(dá)情況顯著高于單純骨折組，究其原因可能是：受損神經(jīng)組織釋放的IGF-I通過破壞的血腦屏障進(jìn)入外周血，最終作用于局部骨折處而發(fā)揮作用。

2.3 腫瘤壞死因子-α（tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）

TNF-α亦稱惡病質(zhì)素，自1975年被發(fā)現(xiàn)至今其在脊髓損傷后的表達(dá)研究甚多，諸多資料顯示腫瘤壞死因子-α在中樞系統(tǒng)損傷（例如脊髓損傷或顱腦創(chuàng)傷）后早期呈高表達(dá)狀態(tài)[15～16]，這初步提示TNF-α同創(chuàng)傷后的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。最近有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[17]，在脊髓損傷早期（8 h）脊髓組織細(xì)胞中的TNF-α就有明顯升高。Ross等研究發(fā)現(xiàn)，在顱腦創(chuàng)傷患者外周血及腦脊液中TNF-α濃度也有一定程度增高。除此之外，國內(nèi)曾日祥等[18]對(duì)87例住院患者的外周血進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷并發(fā)骨折組血清TNF-α含量明顯高于對(duì)照組。學(xué)者Wang等[19]在研究脊髓損傷條件下對(duì)股骨骨折骨愈合的研究中發(fā)現(xiàn)，與骨折組相比，脊髓損傷并骨折組骨痂組織體積更大，且骨折愈合平均時(shí)間更短。上述各項(xiàng)研究表明，炎癥因子TNF-α在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可能對(duì)骨折的早期愈合作用至關(guān)重要，其原因可能為：由于在中樞神經(jīng)損傷后早期血清中TNF-α濃度就呈現(xiàn)出高表達(dá)現(xiàn)象，該因子可促使諸多趨化因子（如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）的產(chǎn)生，并進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，同時(shí)還可使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，引起膠質(zhì)增生、瘢痕形成以及繼發(fā)的毒副作用[20]，從而最終能破壞血脊髓屏障或血腦屏障，因而TNF-α被認(rèn)為是眾多細(xì)胞因子中的重要啟動(dòng)因子。而在中樞系統(tǒng)中，在創(chuàng)傷條件的刺激下，TNF-α亦可由多種細(xì)胞（包括神經(jīng)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞）合成、分泌，故在中樞神經(jīng)損傷伴骨折患者血清中TNF-α變化情況最為明顯?？傊跈C(jī)體創(chuàng)傷后導(dǎo)致局部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞以及脊髓組織中上述細(xì)胞的激活，從而分泌大量的TNF-α因子，并通過受損的血脊髓屏障或血腦屏障進(jìn)入外周血作用于局部斷端骨折處而發(fā)揮作用的結(jié)果。

2.4 神經(jīng)突起因子（Neuritin）

Neuritin是一種由142個(gè)氨基酸構(gòu)成的，具有多效能的小分子分泌蛋白。自Nedivi等[21]發(fā)現(xiàn)至今，其在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、創(chuàng)傷后神經(jīng)的再生修復(fù)等方面均扮演重要角色。自此有關(guān)該因子在這一領(lǐng)域的研究，已逐步成為眾多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷（如脊髓損傷、顱腦創(chuàng)傷）條件下Neuritin因子對(duì)骨折愈合的影響。既往有研究報(bào)道[22]，Neuritin可誘發(fā)真皮微血管的發(fā)生，并能使血管內(nèi)皮細(xì)胞的生物學(xué)功能發(fā)揮得更強(qiáng)，而局部血管的生長及血管內(nèi)皮細(xì)胞活性的改變在骨折的愈合過程中發(fā)揮的作用不容忽略，提示Neuritin的表達(dá)可能在骨折愈合過程扮演重要角色。近年來有學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[23]，在創(chuàng)傷性顱腦損傷的早期（術(shù)后第3天）Neuritin的表達(dá)就開始增高，但Neuritin的高峰卻出現(xiàn)在術(shù)后的中期，通過免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)，在腦外傷伴股骨骨折組Neuritin表達(dá)更高，且局部骨痂數(shù)量更多、骨折愈合速度更快。另外，魏勇等人[24]對(duì)160例住院患者在傷后不同時(shí)間里分別抽取患者靜脈血，采用ELISA技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，在傷后不同時(shí)間里血清中Neuritin水平呈現(xiàn)出動(dòng)態(tài)表達(dá)現(xiàn)象，傷后第3天略升高，一直持續(xù)到傷后第14天才開始下降，且組間比較發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象以骨折組伴腦外傷變化最為顯著，這一定程度上揭示出Neuritin極有可能對(duì)骨折的愈合起了作用?？紤]到脊髓損傷條件下可能使骨折的愈合過程提前啟動(dòng)了，究其原因可能是：①脊髓損傷后外周血中各種因子的超量表達(dá)，如：如TGF-β、IGF等。而這些因子的生長與分化可能間接促進(jìn)骨折處Neuritin的表達(dá)。②有研究發(fā)現(xiàn)，Neuritin是神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）介導(dǎo)下神經(jīng)突起（包括樹突和軸突）生長及分支形成過程的關(guān)鍵因素，而脊髓損傷條件下可能一定程度上影響了局部骨折斷端處Neuritin因子的釋放，并可通過與NGF因子的彼此協(xié)調(diào)作用，更好地促進(jìn)骨折處骨痂的形成，從而加速骨折愈合過程。③由于脊髓損傷后可導(dǎo)致機(jī)體血脊髓屏障或血腦屏障受損，破損的脊髓組織所釋放的Neuritin因子被運(yùn)輸至血中所致，最終作用于局部骨折處而發(fā)揮作用。然而，迄今為止涉及Neuritin與骨折伴中樞神經(jīng)損傷的分子機(jī)制知之甚少，其具體發(fā)生機(jī)制尚需深入探究。

2.5 其他因子

除了上述幾種因子在中樞神經(jīng)損傷中對(duì)骨折愈合影響外，近年來研究大多集中在骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）。BMP屬于TGF-β超家族一員。相關(guān)資料報(bào)道，BMP能夠誘導(dǎo)動(dòng)物及人體MSCs（間充質(zhì)干細(xì)胞）分化為骨及軟骨等組織，從而加速骨折愈合。國外著名學(xué)者Yaoita等[25]在文獻(xiàn)中報(bào)道，股骨骨折2天后骨折處BMP-2/4mRNA表達(dá)增高。國內(nèi)馬敏杰等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)[26]，脊髓損傷后損傷脊髓組織中BMP-2的表達(dá)的確有所增加。另外研究也發(fā)現(xiàn)了，TGF-β在BMP-2的調(diào)控下異常表達(dá)，進(jìn)一步加速局部血管的再生，與此同時(shí)還可提高成骨細(xì)胞的數(shù)量與活性，從而加速骨愈合。這些結(jié)果初步提示BMP極有可能在中樞神經(jīng)損傷后加速骨折愈合中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，BFGF可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞新生能力，從而加速相關(guān)組織（包括骨組織、軟骨組織及纖維組織）的修復(fù)功能[27]。此外，資料顯示[28]，在骨折合并腦外傷患者血清中BFGF呈反常表達(dá)。Tasso等報(bào)道[29]，BFGF可改善成骨細(xì)胞生物學(xué)活性，使膠原纖維大量合成以及骨鈣素水平顯著提高，進(jìn)而加快骨化以及骨痂大量形成，最終可促進(jìn)骨愈合過程加速完成。在創(chuàng)傷愈合過程中，TGF-β可通過激活巨噬細(xì)胞，進(jìn)而釋放出BFGF因子，這些釋放的BFGF與TGF-β協(xié)調(diào)作用，可加速骨愈合[30]。除此之外，血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在BFGF誘導(dǎo)下可大量表達(dá)，并可進(jìn)一步促進(jìn)新骨形成。中樞神經(jīng)損傷條件下骨愈合加快，BFGF的作用機(jī)制可能為：中樞神經(jīng)損傷后外周血中BFGF表達(dá)的增加，可直接作用于局部骨折處，使BFGF的成骨作用發(fā)揮更強(qiáng)，急劇加速骨愈合過程。而在中樞神經(jīng)損傷后血清中升高的BFGF、VEGF與TGF-β等生長因子，這些局部或血液循環(huán)中釋放的生長因子之間通過協(xié)調(diào)作用，并可共同促進(jìn)創(chuàng)傷骨折的愈合。

3 結(jié)語

盡管現(xiàn)在有越來越多研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了中樞神經(jīng)損傷后諸多生長因子，在促進(jìn)骨愈合的過程中作用不容忽略。但目前國內(nèi)外關(guān)于這些細(xì)胞因子在中樞神經(jīng)損傷后是如何加速骨折愈合的報(bào)道尚不夠充足，未來還需進(jìn)一步研究與探討，以闡明其具體發(fā)生機(jī)制。相信隨著分子生物技術(shù)的開展以及研究的深入，我們對(duì)骨愈合的機(jī)理會(huì)有更深入的了解，對(duì)骨折愈合的研究將會(huì)進(jìn)入一個(gè)嶄新的領(lǐng)域，進(jìn)而為設(shè)計(jì)出新型藥物干預(yù)加速骨折愈合奠定基礎(chǔ)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2017-08-05 修回日期：2018-08-14）

（編輯：梁明佩）