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    達(dá)格列凈佐治心力衰竭并2 型糖尿病臨床研究*

    2023-12-01 08:12:26黎葉飛鄭扣龍盛臻強(qiáng)
    中國藥業(yè) 2023年22期
    關(guān)鍵詞:時(shí)點(diǎn)達(dá)格組間

    黎葉飛,鄭扣龍,盛臻強(qiáng)

    (南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院,江蘇 南通 226001)

    射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)是指左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)輕度降低或正常,但伴有運(yùn)動(dòng)耐受力下降、組織出現(xiàn)充血的臨床綜合征。有數(shù)據(jù)顯示,HFpEF 患者數(shù)占心力衰竭患者總數(shù)的50%以上[1]。2 型糖尿?。═2DM)是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素[2]。HFpEF 并T2DM 患者機(jī)體處于糖代謝紊亂環(huán)境,大量的炎性因子被誘導(dǎo)、釋放,抗氧化能力下降,導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損、微血管功能障礙、動(dòng)脈粥樣病變等病理改變[3],而導(dǎo)致竇性心率震蕩(HRT)異常的病理機(jī)制與該類疾病的發(fā)生、發(fā)展存在許多共同機(jī)制。達(dá)格列凈為口服降糖藥物,具有高選擇性,可有效抑制腎臟重吸收葡萄糖,并保護(hù)心血管[4]。本研究中探討了其佐治HFpEF 并T2DM的臨床療效,以為臨床治療該病提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    納入標(biāo)準(zhǔn):符合HFpEF[5]、T2DM[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn);經(jīng)24 h 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)室性期前收縮并能進(jìn)行竇性心率震蕩斜率(TS)和竇性心率震蕩初始(TO)分析;認(rèn)知、溝通能力正常,且臨床資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審查編號(hào):2018KT220),患者簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):病毒感染、細(xì)菌感染、貧血等導(dǎo)致的心功能不全;肥厚型和浸潤性心肌病、心包疾??;瓣膜性、肺源性心臟?。? 型糖尿??;非HRT;惡性心律失常;肝腎功能不全;甲狀腺疾?。蛔陨砻庖咝约膊。谎合到y(tǒng)疾??;對(duì)本研究擬用藥物過敏;拒絕參加和隨訪丟失。

    病例選擇與分組:選取醫(yī)院2018 年1 月至2019 年12月收治的HFpEF并T2DM 患者160例,按用藥方案的不同分為對(duì)照組(77 例)和觀察組(83 例)。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。詳見表1。

    表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

    1.2 方法

    兩組均予常規(guī)對(duì)癥治療,用藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、氨氯地平、倍他樂克、螺內(nèi)酯、髓襻利尿劑、其他降糖藥物等。觀察組加用達(dá)格列凈片(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,國藥準(zhǔn)字HJ20170119,規(guī)格為每片10 mg),起始劑量5 mg,每日1次,晨服;耐受該藥需附加血糖控制的患者,劑量可增至10 mg,每日1次。兩組均連續(xù)治療24個(gè)月。

    1.3 觀察指標(biāo)

    心功能指標(biāo):分別于治療前及治療6,12,18,24個(gè)月時(shí),采用多普勒超聲儀(探頭頻率1.0~5.0 MHz)檢測(cè)患者的LVEF、二尖瓣口舒張?jiān)缙贓 波的峰值流速(E)、舒張晚期A 波的峰值流速(A)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESd),計(jì)算E/ A。治療前后監(jiān)測(cè)患者24 h 動(dòng)態(tài)心電圖,選擇無尾差、圖像清晰、基線平穩(wěn),不同形態(tài)或不同時(shí)間段的室性期前收縮,共5次,計(jì)算HRT參數(shù)TS及TO(值)[7]。

    安全性:隨訪24個(gè)月,記錄低血壓、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、低血糖、泌尿生殖道感染、酮癥酸中毒等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示,行t檢驗(yàn);多時(shí)點(diǎn)比較先采用重復(fù)測(cè)量方差分析,后行LSD-t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    結(jié)果見表2至表4。

    表2 兩組患者心電圖參數(shù)比較(±s)Tab.2 Comparison of electrocardiogram parameters between the two groups(±s)

    指標(biāo)LVEF(%)治療前55.57±2.19 55.66±2.33 F時(shí)點(diǎn)=2.230;F交互=0.553;F組間=0.030 P時(shí)點(diǎn)=0.068 >0.05;P交互=0.697 >0.05;P組間=0.865 >0.05 0.80±0.08 0.81±0.14 F時(shí)點(diǎn)=704.173;F交互=28.113 5;F組間=40.110 P時(shí)點(diǎn)=0.000 <0.001;P交互=0.000 <0.001;P組間=0.000 <0.001 62.42±6.23 62.75±6.19 F時(shí)點(diǎn)=158.796;F交互=7.809;F組間=27.944 P時(shí)點(diǎn)=0.000 <0.001;P交互=0.000 <0.001;P組間=0.000 <0.001 68.64±6.67 68.84±6.76 F時(shí)點(diǎn)=309.187;F交互=119.647;F組間=73.043 P時(shí)點(diǎn)=0.000 <0.001;P交互=0.000 <0.001;P組間=0.000 <0.001組別觀察組(n=83)對(duì)照組(n=77)F值P值觀察組(n=83)對(duì)照組(n=77)F值P值觀察組(n=83)對(duì)照組(n=77)F值P值觀察組(n=83)對(duì)照組(n=77)F值P值治療6個(gè)月56.01±2.12 55.96±2.69治療12個(gè)月55.93±2.16 56.10±2.06治療18個(gè)月56.07±3.19 56.26±3.50治療24個(gè)月56.23±4.82 56.16±4.44 E/A 0.95±0.07 0.87±0.07 1.07±0.13 0.93±0.15 1.12±0.16 1.01±0.07 1.25±0.11 1.12±0.12 LVEDd(mm)58.28±5.18 60.71±4.25 55.39±4.24 57.35±3.14 52.13±3.16 56.35±2.28 51.25±2.09 55.22±1.19 LVESd(mm)65.42±5.33 66.99±2.28 62.63±4.26 65.44±3.21 58.39±3.17 64.22±2.22 52.45±2.22 63.68±1.99

    表3 兩組患者HRT參數(shù)比較(±s,%)Tab.3 Comparison of HRT parameters between the two groups(±s,%)

    表3 兩組患者HRT參數(shù)比較(±s,%)Tab.3 Comparison of HRT parameters between the two groups(±s,%)

    組別TS治療前2.43±2.13 2.24±2.04 F時(shí)點(diǎn)=17.940;F交互=0.424;F組間=7.248 P時(shí)點(diǎn)=0.000 <0.05;P交互=0.791 >0.05;P組間=0.008 <0.05觀察組(n=83)對(duì)照組(n=77)F值P值治療后4.05±1.54 3.54±1.42 TO治療前-0.00±0.11-0.00±0.18 F時(shí)點(diǎn)=2 699.524;F交互=29.830;F組間=129.159 P時(shí)點(diǎn)=0.000 <0.05;P交互=0.005 <0.05;P組間=0.000 <0.05治療后-2.23±0.23-1.87±0.27

    表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[case(%)]

    3 討論

    近年來,隨著對(duì)心力衰竭認(rèn)識(shí)的逐漸深入,歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)率先提出了HFpEF 的概念。HFpEF 病理生理機(jī)制較復(fù)雜,涉及心外膜脂肪組織堆積、代謝紊亂、心肌纖維化、肥厚和心臟的微血管功能障礙、炎性反應(yīng)等[8]。與不伴糖尿病HFpEF 比較,HFpEF 并T2DM患者具有更高的致殘率和致死率,且其5年生存率低于50%[9]。目前,對(duì)于HFpEF 并T2DM 患者的干預(yù)策略包括各種危險(xiǎn)因素控制、改善癥狀藥物及降糖藥物使用等,但未能改善該類患者的死亡率及預(yù)后。

    達(dá)格列凈作為全球首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT-2)抑制劑,能選擇性抑制腎臟吸收葡萄糖并增加尿液葡萄糖排泄量,進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平,起到降糖作用[10]。也可抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)過度激活,進(jìn)而延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程,降低血管張力和血壓。同時(shí)達(dá)格列凈還能減少對(duì)心肌葡萄糖的供應(yīng),增強(qiáng)心肌脂肪酸代謝,提供更多的三磷酸腺苷(ATP),使心肌能量代謝恢復(fù)穩(wěn)定、高效,減少細(xì)胞凋亡,保護(hù)心臟功能[11-12]。孫云靜等[13]的研究表明,達(dá)格列凈能有效改善T2DM并慢性心力衰竭特別是LVEF 降低的老年患者的心臟收縮功能,而結(jié)合HRT 研究的達(dá)格列凈在HFpEF 并T2DM患者群心臟功能方面的研究未見報(bào)道。

    本研究中,兩組患者治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的E/A 較治療前均顯著升高,LVEDd 和LVESd 較治療前均顯著降低,且觀察組變化幅度均顯著大于對(duì)照組,心室收縮期和舒張期直徑均呈逐漸縮小趨勢(shì)。說明聯(lián)合達(dá)格列凈干預(yù)HFpEF 并T2DM 已獲得有意義的心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)上的改善。

    達(dá)格列凈可促進(jìn)滲透性利尿,改善血管內(nèi)皮功能,降低血管壁的僵硬度和動(dòng)脈血壓,起到減低心臟前后負(fù)荷作用[14],同時(shí),也能改善細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)和心肌細(xì)胞的能量代謝,增強(qiáng)心肌活力及收縮力[15]。此外,達(dá)格列凈還能降低心肌內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤程度和減輕炎性反應(yīng),利于抑制心臟纖維化及重構(gòu)[16]。因此,本研究中觀察組患者的心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改善更顯著,推測(cè)如能延長觀察時(shí)限,抑或能觀察到患者LVEF 提升,心排量增加,進(jìn)一步改善心臟功能和生活質(zhì)量,改變臨床預(yù)后。

    當(dāng)各種因素如糖尿病、心肌缺血、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等損害了竇房結(jié)及心臟自主神經(jīng)功能時(shí),HRT 現(xiàn)象可出現(xiàn)減弱甚至消失[17-18]。有研究表明,HRT 現(xiàn)象異常變化可應(yīng)用于心血管疾病(如急性心肌梗死和慢性射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭)患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[19-20]。

    本研究中,兩組患者治療后的TS較治療前均升高,TO值較治療前均降低,且觀察組較對(duì)照組進(jìn)一步改善,表明對(duì)HFpEF 并T2DM 患者聯(lián)合達(dá)格列凈治療可在一定程度上糾正HRT異?,F(xiàn)象。既往研究提示,HRT異常與慢性射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)[20],而在HFpEF 患者群體中無研究涉及。HFpEF 患者群廣泛存在心室壁肥厚和心肌間質(zhì)纖維化,繼而出現(xiàn)包括心臟內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的組織缺血缺氧,損害心臟血管內(nèi)皮功能,產(chǎn)生炎性反應(yīng),故有研究認(rèn)為HFpEF 的發(fā)生、發(fā)展與心臟微血管內(nèi)皮炎癥密切相關(guān),與T2DM患者心肌纖維化及微血管炎癥的關(guān)聯(lián)尤顯著[21-22]。微血管炎癥可導(dǎo)致處于上游的竇房結(jié)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損,影響竇房結(jié)血液供應(yīng),從而可能導(dǎo)致竇房結(jié)自律調(diào)節(jié)功能障礙,推測(cè)這是HFpEF 并T2DM 患者更易發(fā)生HRT現(xiàn)象異常的主要原因[23]。有研究顯示,達(dá)格列凈不僅能糾正血糖代謝紊亂,還能通過其抗炎、抗氧化應(yīng)激作用,改善血管內(nèi)皮功能和抑制血管炎癥[16]。這就可以解釋聯(lián)用達(dá)格列凈后觀察組患者HRT 異常指標(biāo)較對(duì)照組顯著改善的現(xiàn)象。

    對(duì)于使用達(dá)格列凈片治療T2DM 的患者,在開始治療前需要評(píng)估腎功能和血容量狀態(tài)。針對(duì)腎功能的評(píng)估,建議應(yīng)該測(cè)定肌酐清除率或預(yù)估腎小球?yàn)V過率。原因?yàn)檫_(dá)格列凈片的代謝和排泄主要經(jīng)由腎臟完成,如果腎功能受損,可能會(huì)影響藥物的代謝和副作用的發(fā)生[17-20]。有研究表明,對(duì)于腎功能正常的患者,達(dá)格列凈片與安慰劑相比在降低糖化血紅蛋白(HbA1C)的效果上無顯著差異;但對(duì)于腎功能受損的患者,使用達(dá)格列凈片可能會(huì)增加低血糖和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外,還需評(píng)估患者的血容量狀態(tài),以確保患者無低血容量或脫水的情況。因?yàn)檫_(dá)格列凈片可引起輕度利尿作用,如果血容量不足,可能會(huì)增加低血壓的發(fā)生[20]。

    本研究中兩組患者隨訪期內(nèi)不良反應(yīng)較少,其中觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對(duì)照組,但無顯著差異。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)或痊愈。同時(shí),由于本研究納入病例數(shù)有限,應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或多中心研究,延長隨訪觀察期,可能獲得更有積極意義的結(jié)果。

    綜上所述,達(dá)格列凈佐治HFpEF并T2DM,可有效抑制患者的心臟重構(gòu),改善心臟功能,促進(jìn)HRT異常的恢復(fù)。

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