運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)機(jī)制的研究進(jìn)展

王帝之，張培珍

《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》顯示，中國(guó)心血管疾病患病率及死亡率仍處于上升階段，現(xiàn)患病人數(shù)約2.9億人，心血管疾病死亡占居民疾病死亡構(gòu)成40%以上，居首位[1]。目前，心血管疾病已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而動(dòng)脈粥樣硬化的控制與心血管疾病的防治息息相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，高血壓、吸煙和高同型半胱氨酸血癥等危險(xiǎn)因素均會(huì)引起機(jī)體產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化[12]，甚至由于母體的高膽固醇血癥，最早在胎兒主動(dòng)脈中就能觀察到動(dòng)脈粥樣硬化的初級(jí)狀態(tài)“脂質(zhì)條紋”[28]。研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制是多因素的，因此，其治療方法和斑塊逆轉(zhuǎn)能力是復(fù)雜的，動(dòng)物模型和臨床研究的數(shù)據(jù)表明，適度運(yùn)動(dòng)和補(bǔ)充抗氧化劑可以緩解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)[11]。適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可以減少心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，預(yù)防疾病的發(fā)生，穩(wěn)定疾病的發(fā)展趨勢(shì)甚至逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)病狀態(tài)。因此，研究運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)非常重要。

1 動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是人體高氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、脂質(zhì)沉積和基因特質(zhì)綜合作用而引發(fā)的疾病[10,23]，因此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和病理特點(diǎn)的研究十分重要，其發(fā)病機(jī)制可以總結(jié)為：1）由于低密度脂蛋白及其氧化形式（oxidized low density lipoprotein，oxLDL）在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞層的沉積而引起炎癥反應(yīng)。2）多種類似于巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colonystimulating factor，M-CSF）的趨化因子，吸引攜帶血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）、細(xì)胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecular-1，ICMA-1）和P選擇素（P-selectin）的循環(huán)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞層，并滲透進(jìn)入血管內(nèi)膜。3）單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，并進(jìn)一步極化為M1或M2亞型，同時(shí)，它們通過(guò)表面清道夫受體（surface scavenger receptors）吞噬oxLDL，由于不能通過(guò)正常通路分解oxLDL，載滿脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞最終變?yōu)榕菽?xì)胞，在血管壁形成脂質(zhì)條紋。4）平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）遷移進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)膜，繁殖并產(chǎn)生炎癥，形成最初的可肉眼看到的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。5）隨著斑塊的生長(zhǎng)，斑塊細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞外脂質(zhì)沉積和細(xì)胞碎片共同形成壞死核心。在此之后，持續(xù)循環(huán)的細(xì)胞遷移，未解決的細(xì)胞炎癥、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡共同導(dǎo)致斑塊擴(kuò)大。6）巨噬細(xì)胞為了減輕斑塊負(fù)擔(dān)，釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteases，MMPs）降解斑塊組成成分，并降解纖維帽的組成成分之一膠原纖維。7）隨著纖維帽的變薄和纖維帽中膠原-彈性蛋白比失衡，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生破裂。8）斑塊破裂常發(fā)生于血管交界地帶，導(dǎo)致血栓形成，從而阻塞血管，引發(fā)心血管疾病[5,10,11,23,28]。

隨著科技的發(fā)展，將血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound,IVUS）用于臨床監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度和病理特點(diǎn)已越來(lái)越普及，IVUS可用于評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和逆轉(zhuǎn)。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)組織學(xué)分類，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可分為以下幾種：內(nèi)膜內(nèi)側(cè)增厚、病理性內(nèi)膜增厚、纖維化或纖維鈣化、纖維粥樣硬化或鈣化纖維粥樣硬化、薄帽狀纖維粥樣硬化（thin-capped fibroatheroma,TCFA）或鈣化薄帽狀纖維粥樣硬化（calcified thin-capped fibroatheroma，CaTCFA），其中TCFA或CaTCFA是最高風(fēng)險(xiǎn)斑塊[46]。

2 運(yùn)動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)

臨床上動(dòng)脈粥樣硬化病灶與血管出血、鈣化、阻塞和血栓形成相關(guān)，動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)引發(fā)包括心絞痛、急性心肌梗塞和心源性猝死在內(nèi)的突發(fā)性臨床事件。因此，研究不同干預(yù)手段對(duì)病情的影響十分重要。最初在1981年，Kramsch等[19]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可預(yù)防并減少攝入動(dòng)脈粥樣硬化飲食猴子的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度，他認(rèn)為適度鍛煉可以預(yù)防或延緩靈長(zhǎng)類動(dòng)物的冠心病，隨后的其他動(dòng)物研究也支持運(yùn)動(dòng)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的觀點(diǎn)[4]。隨著科學(xué)診斷技術(shù)不斷發(fā)展，人們對(duì)冠心病有了更加深入的了解，科學(xué)家們開始使用冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)研究動(dòng)脈粥樣硬化，并且不僅想要探索冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化病情的預(yù)防和穩(wěn)定，還想通過(guò)一些干預(yù)手段來(lái)逆轉(zhuǎn)病情，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)。

1990年，Ornish等人[30]進(jìn)行了第一個(gè)探討單純生活方式改變是否引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究非藥物干預(yù)下的斑塊逆轉(zhuǎn)的狀態(tài)。受試者進(jìn)行了為期12個(gè)月的全面多因素生活方式改變，包括低脂素食、中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)、壓力管理訓(xùn)練、戒煙和團(tuán)體支持，實(shí)驗(yàn)要求受試者在目標(biāo)心率內(nèi)鍛煉，每周至少3 h，每次至少30 min。一年后，通過(guò)定量冠狀動(dòng)脈造影測(cè)量，82%的實(shí)驗(yàn)組受試者動(dòng)脈粥樣硬化病灶有逆轉(zhuǎn)改善的趨勢(shì)。因此，全面的生活方式改變可以在不使用降脂藥物的前提下，在僅1年時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病灶。

實(shí)驗(yàn)證明，運(yùn)動(dòng)可以阻止斑塊生長(zhǎng)，并且誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈管壁狹窄程度得到逆轉(zhuǎn)，運(yùn)動(dòng)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[42]。但是早期大部分研究對(duì)象是發(fā)生心血管疾病、肥胖和2型糖尿病的患者，所以，在給予運(yùn)動(dòng)干預(yù)的時(shí)候難以避免要使用藥物干預(yù)。因此，大部分干預(yù)手段都是研究運(yùn)動(dòng)與藥物治療、或生活方式改變（主要是有氧運(yùn)動(dòng)）與藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)的影響，主要的藥物有抗氧化劑和脂質(zhì)/脂蛋白改善藥物，包括槲皮素[11]、普伐他汀[43]、L-精氨酸[29]等。大量研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)與藥物共同干預(yù)是動(dòng)脈粥樣硬化病灶發(fā)生逆轉(zhuǎn)的有效途徑，但是Ornish等人[30]的研究提出，生活方式改變引起的血脂水平變化與降膽固醇藥物具有相似的效果，但生活方式干預(yù)更安全和可接受。這為相關(guān)的研究提供了一個(gè)新的角度，藥物治療可能帶來(lái)一系列的副作用，導(dǎo)致有害物質(zhì)在身體內(nèi)的堆積，而適度運(yùn)動(dòng)本身就具有與大部分藥物相似的作用，例如，抗氧化、抗炎癥和降血脂的作用。因此，研究運(yùn)動(dòng)是如何影響機(jī)體的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生改變，通過(guò)哪些機(jī)制改變就成為了新的研究熱點(diǎn)。

從近20年的實(shí)驗(yàn)研究中可以看出，運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)的影響，主要集中于運(yùn)動(dòng)對(duì)血脂改善、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、斑塊擴(kuò)大和破裂的影響，以及運(yùn)動(dòng)與斑塊逆轉(zhuǎn)的“劑量-反應(yīng)關(guān)系”這5方面，探討了運(yùn)動(dòng)在斑塊逆轉(zhuǎn)過(guò)程中，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生了哪些正面的影響，以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)后斑塊的形態(tài)學(xué)和組成成分都發(fā)生了哪些逆轉(zhuǎn)。

2.1 血脂改善與斑塊逆轉(zhuǎn)

早些年，由于病理知識(shí)和診斷技術(shù)的匱乏，人們認(rèn)為心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄程度主要決定于心肌營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)，因此降低血脂水平從而逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈狹窄程度，一直被認(rèn)為是治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的目標(biāo)。規(guī)律的運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)人體的血脂水平，人們最初對(duì)運(yùn)動(dòng)和動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的探索，只是簡(jiǎn)單地從運(yùn)動(dòng)改善人體血脂水平的角度出發(fā)。早在1996年，F(xiàn)ranklin等人[8]指出，使用脂質(zhì)/脂蛋白改善藥物、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、低脂低膽固醇飲食、減輕壓力或以上幾種干預(yù)的組合，會(huì)推遲動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病灶，運(yùn)動(dòng)在協(xié)調(diào)葡萄糖和脂質(zhì)代謝過(guò)程中起著核心作用。因此，血脂管理是動(dòng)脈粥樣硬化治療、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)病情中必不可少的一步。

大量證據(jù)支持藥物和運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，人體內(nèi)的血脂水平和脂代謝會(huì)得到不同程度上的改善并趨于正常水平，這些證據(jù)包括：干預(yù)后人體血清總膽固醇含量和低密度脂蛋白水平下降，高密度脂蛋白水平升高，載脂蛋白AI（apoAI）增加，載脂蛋白B（apoB）降低，apoB/apoAI降低，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)脂蛋白基因和抗炎因子基因激活引發(fā)脂質(zhì)代謝改善[43]等。

由于診斷技術(shù)的限制，早期對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)機(jī)制的探討，大多局限于管腔狹窄的逆轉(zhuǎn)和血脂水平的改善。1999年，Gabriel等人[9]在文章中探討了運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，在前人研究的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性地討論了運(yùn)動(dòng)的抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊病灶能力以及運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)斑塊病灶逆轉(zhuǎn)的能力。他認(rèn)為富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞聚集形成脂質(zhì)條紋，是動(dòng)脈粥樣硬化最早在顯微鏡下可見的狀態(tài)，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)條紋產(chǎn)生影響。但是由于技術(shù)限制，并沒有充足的證據(jù)可以支撐他的觀點(diǎn)，他建議今后的研究從細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)角度更深一步地研究運(yùn)動(dòng)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系，打破了以往研究對(duì)于運(yùn)動(dòng)和動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)知，提供了一個(gè)新的研究角度。

隨著人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，以及診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，斑塊逆轉(zhuǎn)的研究變得更加成熟。動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)包括兩個(gè)方面：1）斑塊面積縮小，2）斑塊的穩(wěn)定性增加[2]。斑塊逆轉(zhuǎn)不僅存在于動(dòng)脈管腔和斑塊大小的改變，更存在于動(dòng)脈粥樣硬化形成的每一步中，是斑塊形態(tài)學(xué)和組成成分的共同改變，是斑塊從較容易破裂的表現(xiàn)型，向較不容易破裂的表現(xiàn)型發(fā)展的一個(gè)過(guò)程。

2.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)與斑塊逆轉(zhuǎn)

眾所周知，作為維持血管穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，內(nèi)皮細(xì)胞維持著血管依賴性收縮功能和舒張功能的平衡，抑制和刺激平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，以及血栓形成和纖維蛋白溶解，當(dāng)這種平衡紊亂時(shí)，會(huì)發(fā)生內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁受損[6]。人們普遍認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的早期病變特征就是內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為：1）內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能降低；2）內(nèi)皮細(xì)胞更新增強(qiáng)；3）內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子和其他炎癥基因的表達(dá)增加；4）氧化應(yīng)激增加；5）內(nèi)皮屏障的滲透特性增加等等[21]。

研究表明，正常健康的內(nèi)皮細(xì)胞自身就有抗動(dòng)脈粥樣硬化的調(diào)節(jié)機(jī)制[45]。但是不運(yùn)動(dòng)或者靜坐少動(dòng)的生活方式被認(rèn)為是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和心血管并發(fā)癥中代謝紊亂發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，會(huì)刺激內(nèi)膜過(guò)度氧化[3]。隨著年齡的增加，人的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能會(huì)逐漸下降，而規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)可以維持并減緩內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降的趨勢(shì)[7]。研究表明，在患有冠狀動(dòng)脈疾病的人中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練逆轉(zhuǎn)了內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[14]。運(yùn)動(dòng)也可以減少動(dòng)脈壁中的超氧化物產(chǎn)生，增強(qiáng)抗氧化能力并逆轉(zhuǎn)膠原含量，降低oxLDL形成和動(dòng)脈內(nèi)膜中巨噬細(xì)胞積聚的可能性[5,38]?？偠灾\(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)失衡的內(nèi)皮依賴性收縮和舒張功能，減少內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的程度，從而逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。

在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，心輸出量增加，血液在動(dòng)脈壁的內(nèi)皮細(xì)胞表面上產(chǎn)生縱向應(yīng)力，并誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張，流向骨骼肌的血液增加，這種縱向應(yīng)力稱為內(nèi)皮細(xì)胞剪切應(yīng)力（endothelial shear stress，ESS）。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生高剪切應(yīng)力，通過(guò)降低細(xì)胞表面粘附分子，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）磷酸化通路產(chǎn)生一氧化氮（nitric oxide，NO）以及降低血管緊張素II的1型受體3條途徑來(lái)產(chǎn)生有益的心血管效應(yīng)，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecules，CAMs）是單核細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)鍵參與者[33]。血流紊亂或低剪切應(yīng)力會(huì)誘導(dǎo)粘附分子（細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1，血管細(xì)胞粘附分子-1）增加，趨化因子（單核細(xì)胞趨化蛋白-1、白細(xì)胞介素）增加，白細(xì)胞募集和浸潤(rùn)增加，這是斑塊形成的早期過(guò)程[37]。研究表明，細(xì)胞粘附分子的粘附性可以通過(guò)增加剪切壓力和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練來(lái)降低，運(yùn)動(dòng)可以降低細(xì)胞內(nèi)皮素-1（endothefin，ET-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）[21]、粘附分子MAC-1和VLA-4[33]、細(xì)胞間粘附分子-1（ICMA-1）的表達(dá)[38]，從而保護(hù)內(nèi)皮功能，減少單核細(xì)胞粘附和趨化性。

大量研究表明，剪切應(yīng)力引起的血管舒張主要是圍繞著NO和氧化應(yīng)激之間的平衡展開的。剪切應(yīng)力通過(guò)機(jī)械感受器刺激內(nèi)皮細(xì)胞膜，高剪切應(yīng)力會(huì)引起機(jī)體的蛋白激酶B（protein kinase B，又稱Akt）含量增加，Akt通過(guò)Akt/eNOS通路，誘導(dǎo)eNOS磷酸化，增加eNOS活性，增加NO生物利用度[20,45]。而冠狀血管舒張功能主要依賴于一氧化氮的生物利用度，NO作為一種重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑，還可以抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和血栓形成[38]，抑制低密度脂蛋白的氧化[6]，同時(shí)有利于內(nèi)皮細(xì)胞存活。運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的高剪切應(yīng)力，通過(guò)NO調(diào)節(jié)內(nèi)皮依賴性舒張功能，從而穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

由久坐的生活方式引起的低剪切應(yīng)力不能刺激Akt/eNOS通路產(chǎn)生足夠的NO，并促進(jìn)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamideadeninedinucleotidephosphate，NADPH）氧化酶亞基的上調(diào)，增加p47亞基轉(zhuǎn)移至膜，導(dǎo)致NADPH氧化酶活性增加[42]，在不活動(dòng)的小鼠體內(nèi)[20]和冠狀動(dòng)脈疾病患者的冠狀動(dòng)脈中[40]均可發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶的活性增加，從而增加了血管活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生，ROS引起機(jī)體氧化應(yīng)激，產(chǎn)生的氧自由基影響NO合成酶的活性并與NO反應(yīng)，快速使NO失活從而降低NO的生物利用度，導(dǎo)致血管的舒張功能降低。氧自由基生成和分解之間的微妙平衡受到酶促抗氧化系統(tǒng)（超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶等）的調(diào)節(jié)，該系統(tǒng)可以降低機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受ROS的侵襲[22]。當(dāng)ROS和NO之間的平衡被破壞，就會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加速動(dòng)脈粥樣硬化病灶的形成。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究證明了規(guī)律的體力活動(dòng)通過(guò)增加血管剪切應(yīng)力使eNOS磷酸化，增加脈管系統(tǒng)中NO釋放和超氧化物歧化酶活性，降低NADPH氧化酶和ROS，重新調(diào)整了NO產(chǎn)生和NO失活之間的平衡，使冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮的抗氧化作用增加并產(chǎn)生內(nèi)皮依賴性舒張，有效地改善機(jī)體氧化應(yīng)激，從而逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化[13,15,20,45]。

內(nèi)源性血管緊張素II（angiotensin II，AngII）是機(jī)體內(nèi)促進(jìn)血管收縮的主要物質(zhì)。在血管壁中，血管緊張素II不僅在平滑肌細(xì)胞表面通過(guò)與AngII的1型受體（angiotensin II type 1 receptors，AT1R）結(jié)合直接產(chǎn)生血管收縮作用，而且通過(guò)激活NADPH氧化酶而增加ROS的數(shù)量，促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化。運(yùn)動(dòng)激活剪切應(yīng)力，降低內(nèi)皮細(xì)胞AT1R表達(dá)，減少內(nèi)皮依賴性血管收縮功能，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[2,28,22,33]。

圖1 運(yùn)動(dòng)對(duì)氧化應(yīng)激的影響Figure 1 Effect of Exercise on Oxidative Stress

2.3 炎癥反應(yīng)與斑塊逆轉(zhuǎn)

大量研究表明，慢性全身性炎癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生。動(dòng)脈粥樣硬化是由巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性病變，靜坐少動(dòng)的生活方式引起代謝紊亂，導(dǎo)致脂肪組織與浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞聚集在動(dòng)脈斑塊中，并釋放導(dǎo)致?lián)p傷的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）。循環(huán)中的TNF-α?xí)苯訉?duì)機(jī)體產(chǎn)生多種影響，如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、血管損傷和斑塊破裂[34,39]。研究表明，12周的高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練可減少健康成人血液中由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激單核細(xì)胞引發(fā)的TNF-α釋放[39]，運(yùn)動(dòng)可通過(guò)阻止TNF-α過(guò)量釋放而起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

另一方面，單核細(xì)胞在與特定刺激物（如Th1和Th2細(xì)胞因子）接觸后可分化為兩種巨噬細(xì)胞亞型。Th1細(xì)胞因子誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成促炎M1型巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞殺死微生物和腫瘤細(xì)胞，并產(chǎn)生TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子。Th2細(xì)胞因子誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化成抗炎M2型巨噬細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎介質(zhì)如IL-10、IL-1ra和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）來(lái)抑制炎癥和適應(yīng)性Th1反應(yīng)，清除組織碎片并促進(jìn)血管生成、組織重塑和修復(fù)。動(dòng)脈粥樣硬化這類炎癥性疾病，不僅可能由持續(xù)的M1型巨噬細(xì)胞促炎癥反應(yīng)引起，還可能由M2型巨噬細(xì)胞抗炎癥控制機(jī)制的失敗引起[25,42]。巨噬細(xì)胞有一定的功能可塑性，具有在M1和M2型激活狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的能力[36]，所以運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的亞型。研究表明，低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每周3次步行10000步[48]，可以促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，增加M2特異性標(biāo)志物以及減少M(fèi)1特異性標(biāo)志物和Th1特異性細(xì)胞因子，這表明運(yùn)動(dòng)減少了由M1型巨噬細(xì)胞引起的促炎癥功能，增加了M2型巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗炎癥功能，為機(jī)體提供了良好的抗炎癥環(huán)境，從而逆轉(zhuǎn)了由于巨噬細(xì)胞亞型引起的動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。

研究表明，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可以控制慢性低度全身炎癥性疾病，可以通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪，在運(yùn)動(dòng)后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生消炎環(huán)境來(lái)產(chǎn)生抗炎作用。近些年來(lái)，運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)的研究更多地轉(zhuǎn)移到對(duì)骨骼肌的關(guān)注上，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中肌纖維產(chǎn)生細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）引發(fā)的抗炎反應(yīng)。IL-6在循環(huán)系統(tǒng)中刺激其他抗炎細(xì)胞因子如IL-1ra和IL-10的產(chǎn)生，并抑制促炎因子TNF-α產(chǎn)生，這些抗炎細(xì)胞因子可以增加胰島素敏感性，增強(qiáng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)換，刺激脂肪分解以及脂肪氧化，并抑制脂肪組織和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α[34]。而Pedersen等人[31]認(rèn)為，收縮的骨骼肌是一種新的內(nèi)分泌器官，它釋放出具有抗炎作用的“肌動(dòng)蛋白”激素，肌動(dòng)蛋白對(duì)內(nèi)臟脂肪和其他異位脂肪沉積物施加特定的內(nèi)分泌作用，促進(jìn)脂肪氧化，為運(yùn)動(dòng)影響新陳代謝并發(fā)揮抗炎作用的機(jī)制提供了新的概念。

2.4 運(yùn)動(dòng)可有效防止斑塊擴(kuò)大和破裂

內(nèi)源性血管緊張素II為強(qiáng)效血管收縮劑，能引起小動(dòng)脈收縮。血管緊張素II可能通過(guò)影響促炎性趨化因子的表達(dá)，影響巨噬細(xì)胞向血管壁的募集和活化，研究表明，AngII通過(guò)增加單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，使Th1型淋巴細(xì)胞通過(guò)激活巨噬細(xì)胞并在“損傷”部位募集吞噬細(xì)胞參與炎癥的調(diào)節(jié)。在獨(dú)立于其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的前提下，血管緊張素II通過(guò)激活淋巴細(xì)胞向促炎性Th1型轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)斑塊從比較穩(wěn)定的狀態(tài)向破裂轉(zhuǎn)變[26]。較大的斑塊負(fù)荷和較低的局部?jī)?nèi)皮剪切應(yīng)力同樣會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊擴(kuò)大和血管內(nèi)腔狹窄[41]。巨噬細(xì)胞釋放過(guò)量的TNF-α也會(huì)引發(fā)動(dòng)脈壁的炎性反應(yīng)和斑塊破裂[44]。

脆弱的斑塊有許多組織學(xué)特征，包括膠原蛋白和彈性蛋白含量減少，平滑肌細(xì)胞數(shù)量少，較大的壞死核心，巨噬細(xì)胞過(guò)度積累和纖維帽變薄等[17]。而運(yùn)動(dòng)通過(guò)減少斑塊負(fù)荷，增厚纖維帽，降低血管膜外層炎癥反應(yīng)，減少主動(dòng)脈斑塊中的炎性巨噬細(xì)胞含量，增加平滑肌細(xì)胞含量等途徑防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂[32]。

運(yùn)動(dòng)防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊擴(kuò)大和破裂的作用，主要表現(xiàn)在基質(zhì)金屬蛋白酶和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）兩方面?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）會(huì)降解斑塊中的膠原蛋白，導(dǎo)致斑塊中膠原-彈性蛋白比失衡，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。在自發(fā)性高血壓大鼠模型中，盡管運(yùn)動(dòng)組與安靜組之間缺乏顯著性，但運(yùn)動(dòng)組大鼠比安靜組要多40%的彈性蛋白，這表明運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)了彈性蛋白的消耗[27]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)降低了血漿金屬蛋白酶MMP-2、MMP-3、MMP-8以及MMP-9活性，增加了血漿基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase，TIMP）的活性，顯著增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中膠原蛋白和彈性蛋白，降低了斑塊中巨噬細(xì)胞濃度，增加纖維帽厚度，減少內(nèi)膜彈性層破裂，減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小[17,18]。

另一方面，運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)和脂蛋白清除來(lái)達(dá)到其抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[35]是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制，可以將動(dòng)脈巨噬細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)移到肝臟排泄至膽汁和糞便中，運(yùn)動(dòng)加速了膽固醇從巨噬細(xì)胞向肝臟的運(yùn)輸。運(yùn)動(dòng)2周的小鼠[47]肝臟顯示出清道夫受體B1（scavenger receptor B1，SR-B1）和低密度脂蛋白受體急劇增加以及乙酰LDL受體基因表達(dá)的降低。因此，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)預(yù)防和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化。

2.5 運(yùn)動(dòng)與斑塊逆轉(zhuǎn)的“劑量-反應(yīng)關(guān)系”

規(guī)律的體力活動(dòng)在抗動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中（如動(dòng)脈壁重塑、調(diào)節(jié)斑塊大小和巨噬細(xì)胞功能）賦予多種多效性效應(yīng)。運(yùn)動(dòng)干預(yù)作用的大小與運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)頻率有關(guān)?？傮w而言，規(guī)律的低/中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)有助于減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率[5]。早在1993年，Hambrecht等人[16]就開始了對(duì)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的研究，研究結(jié)果表明，實(shí)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)在體力活動(dòng)方面要求很高，每周至少花費(fèi)1 500 kcal才可以控制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，并且每周5～6 h的大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)量達(dá)到2 200 kcal時(shí)才會(huì)誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊狹窄發(fā)生逆轉(zhuǎn)。Madssen等人[24]研究了不同運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案對(duì)斑塊逆轉(zhuǎn)的影響，結(jié)果顯示在有氧間歇運(yùn)動(dòng)和中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的患者之間，冠狀動(dòng)脈斑塊結(jié)構(gòu)或形態(tài)的改變沒有明顯差異，但是常規(guī)有氧運(yùn)動(dòng)和藥物治療聯(lián)合干預(yù)12周，可誘導(dǎo)血管內(nèi)超聲定義的冠狀動(dòng)脈病灶中的壞死核心和斑塊負(fù)荷的中度逆轉(zhuǎn)。目前為止，可以肯定的是，運(yùn)動(dòng)肯定會(huì)在一定程度上逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，但是對(duì)于什么運(yùn)動(dòng)類型、強(qiáng)度、頻率才能促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)還沒有定論，值得更深一步的探討。

3 小結(jié)

運(yùn)動(dòng)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的機(jī)制是復(fù)雜的，大量的運(yùn)動(dòng)和斑塊逆轉(zhuǎn)的研究都存在以下這些問(wèn)題：1）干預(yù)手段過(guò)多，少有文章單獨(dú)探討運(yùn)動(dòng)和斑塊逆轉(zhuǎn)的直接關(guān)系；2）由于診斷技術(shù)的限制，大多數(shù)分子學(xué)機(jī)理研究都是以動(dòng)物為研究對(duì)象，并不能直接應(yīng)用在人體上；3）多數(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)和斑塊逆轉(zhuǎn)關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究，僅從一個(gè)或者幾個(gè)斑塊逆轉(zhuǎn)角度進(jìn)行機(jī)制探討，缺少系統(tǒng)歸納以及對(duì)不同生物因子之間相互作用的研究。

隨著診斷技術(shù)和科學(xué)研究的不斷發(fā)展，人們對(duì)于斑塊逆轉(zhuǎn)的機(jī)制也在不斷的完善，運(yùn)動(dòng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)產(chǎn)生影響的途徑也在不斷發(fā)展，從最初的調(diào)節(jié)血脂代謝和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈狹窄，到調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，阻止斑塊擴(kuò)大和破裂，再到至今仍然存有爭(zhēng)議的運(yùn)動(dòng)與斑塊逆轉(zhuǎn)的“劑量-反應(yīng)關(guān)系”，研究?jī)?nèi)容在不斷擴(kuò)展，促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)的運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率及其機(jī)制，有待進(jìn)一步的探究。

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