CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司治療局限型白癜風(fēng)的臨床療效

孫銘徽，陳香儒，劉翔宇，賈玉璽，姜日花

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院皮膚科，吉林 長春 130033；2.北京大學(xué)第二附屬醫(yī)院整形外科，北京 100191)

白癜風(fēng)是一種臨床上最常見的色素脫失性皮膚病，病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其治療相對困難，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康。傳統(tǒng)的治療方法有口服及外用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)治療、光療及表皮移植等，但上述方法治療效率低，治療周期長，患者依從性較差，因此探索白癜風(fēng)新型治療手段尤為緊迫。CO2點(diǎn)陣激光是治療白癜風(fēng)的新焦點(diǎn)[1]，而他克莫司軟膏是一種外用的免疫調(diào)節(jié)劑，可以恢復(fù)黑素細(xì)胞活性，并促進(jìn)黑素細(xì)胞向白斑處遷移[2]。國內(nèi)外報(bào)道二者對治療白癜風(fēng)均有明顯的療效[3-5]。復(fù)方甘草酸苷可以增加酪氨酸酶基因表達(dá)及酪氨酸酶相關(guān)蛋白水平，從而達(dá)到治療白癜風(fēng)的目的[6]。但目前CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏輔以復(fù)方甘草酸苷治療白癜風(fēng)尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究分析近幾年吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院門診采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療以及單獨(dú)應(yīng)用他克莫司軟膏治療局限型白癜風(fēng)患者的有效性及安全性，并進(jìn)行比較，旨在為白癜風(fēng)的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013年1月—2017年1月吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院門診采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療以及單獨(dú)應(yīng)用他克莫司軟膏治療局限型白癜風(fēng)患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡14～60歲；②單發(fā)或群集性白斑，大小不一，局限于某一部位，符合白癜風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；③每例患者白癜風(fēng)皮片數(shù)不超過3片；④皮損面積為2.8～48.0 cm2；⑤無嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病及并發(fā)其他皮膚病者；⑥近2個(gè)月內(nèi)未口服過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及進(jìn)行局部治療的患者；⑦非妊娠期或哺乳期婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病、精神疾病、皮膚腫瘤及光敏性皮膚病患者；②對他克莫司軟膏不能耐受者；③不能按時(shí)復(fù)診或失訪者。因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止治療者，不計(jì)入療效，但納入安全性評價(jià)。本研究共納入98例患者，依患者治療意愿分為他克莫司軟膏組(對照組，47例)和CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏組(觀察組，51例)。其中男性53例，女性45例；年齡14～60歲，平均年齡(35.52±11.29)歲；病程(8～62)周，平均病程(32.54±20.71)周；共176片皮損，其中面頸部87片，軀干56片，四肢33片；白癜風(fēng)疾病活動(dòng)度評分(VIDA) 1～3分，其中1分26例，2分41例，3分31例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者治療前均已簽署知情同意書。

1.2 藥物和主要儀器 0.1%他克莫司軟膏(商品名：普特彼，安斯泰來制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20100016，批號：035735)。KL 型CO2點(diǎn)陣激光治療機(jī)(S/N:CP7-1009031，吉林省科英激光技術(shù)有限責(zé)任公司)。

1.3 治療方法 觀察組患者采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司治療。根據(jù)患者皮損部位選擇適宜參數(shù)，常用參數(shù)：脈寬10～20 ms，能量密度為50～60 J·cm-2, 在表面麻醉下，掃描整個(gè)皮損，一般以皮損掃描后出現(xiàn)微孔為宜。他克莫司軟膏濃度為0.1%。對照組患者皮損處每天早晚外用他克莫司軟膏；觀察組患者皮損處每天早晚外用他克莫司軟膏的同時(shí)行CO2點(diǎn)陣激光治療，每4周1次，治療12周。2組患者均按病情聯(lián)用復(fù)方甘草酸苷片(每次3片，每日3次口服，共12周)，治療24周后評價(jià)療效。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 記錄所有患者的治療方案、治療后反應(yīng)和皮損開始出現(xiàn)復(fù)色時(shí)的治療時(shí)間。治療前及治療期間每2周對患者進(jìn)行復(fù)色評價(jià)并留取影像資料。隨訪3個(gè)月。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：無效,皮損無復(fù)色或范圍擴(kuò)大；好轉(zhuǎn),皮損部分消退或縮小，復(fù)色面積<50%；顯效,皮損復(fù)色≥50%；痊愈,皮損完全恢復(fù)正常膚色。有效率=(顯效例數(shù)+痊愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察 治療過程中記錄皮損治療區(qū)域是否出現(xiàn)皮膚瘙癢、灼熱、紅斑和水皰等不良反應(yīng)。

1.6 隨訪情況 患者治療后均于皮膚科門診復(fù)診，隨訪時(shí)間為停藥后4、8和12周，無失訪患者，隨訪內(nèi)容包括觀察并詳細(xì)記錄皮損變化，全身及局部藥物不良反應(yīng)，包括主、客觀癥狀，肝、腎功能，皮損有無復(fù)發(fā)情況等。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床療效 經(jīng)過12周的治療，觀察組患者治療總有效率達(dá)80.39%，對照組患者為59.57%，2組患者治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.72,P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效

*P<0.05 compared with control group.

2.2 2組患者復(fù)色時(shí)間 皮損復(fù)色時(shí)間以色素島的出現(xiàn)或者色素脫失區(qū)的縮小作為標(biāo)準(zhǔn)。2組患者各解剖部位開始出現(xiàn)復(fù)色以面頸部最早，軀干次之，四肢最晚，觀察組患者復(fù)色時(shí)間[(9.07±1.81)周]少于對照組[(15.82±2.93)周](t=13.82，P=0.001)。

2.3 2組患者不同部位療效 觀察組患者面頸部皮損治療有效率為82.6%(38/46)，軀干部為26.7%(8/30)，面頸部療效優(yōu)于軀干部(χ2=23.78，P<0.05)；對照組面頸部皮損治療有效率為60.9%(25/41)，軀干部為15.4%(4/26)(χ2=12.79，P<0.05)。觀察組患者面頸部皮損治療有效率優(yōu)于對照組(χ2=5.75，P<0.05)。

2.4 2組患者不良反應(yīng)及隨訪情況 觀察組有3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中瘙癢1例，短暫的紅斑伴輕度燒灼感2例；對照組有2例患者在外用他克莫司軟膏后出現(xiàn)輕度燒灼感，繼續(xù)用藥1周后癥狀消失。所有不良反應(yīng)均不影響患者進(jìn)一步治療和觀察，且繼續(xù)治療未再發(fā)生類似癥狀。治療完成第4、8和12周隨訪，患者肝、腎功能均無異常，第4和8周皮損無復(fù)發(fā)情況，12周時(shí)觀察組1例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.96%(1/51)。他克莫司組于治療后6個(gè)月內(nèi)有3例患者在原皮損周圍出現(xiàn)不同程度的色素減退斑，復(fù)發(fā)率為6.38%(3/47)，觀察組患者復(fù)發(fā)率較對照組明顯降低(P>0.05)。

3 討 論

白癜風(fēng)病因相對復(fù)雜, 其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。很多研究[8-11]結(jié)果顯示：白癜風(fēng)主要與免疫系統(tǒng)功能障礙后黑素細(xì)胞脫失有關(guān),并與氧化應(yīng)激、自身免疫狀態(tài)、遺傳因素、黑素細(xì)胞自毀和酪氨酸缺乏等有關(guān)。白癜風(fēng)雖然診斷較為簡單, 但治療難度大, 容易反復(fù)發(fā)作[12-14]。白癜風(fēng)的治療方法很多，近年來除了藥物治療外，不同波長的光療聯(lián)合藥物治療成為治療白癜風(fēng)的焦點(diǎn)，有研究[1]報(bào)道：點(diǎn)陣激光在治療白癜風(fēng)方面具有療效好、安全性高和操作簡便等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用點(diǎn)陣激光治療白癜風(fēng)是運(yùn)用其局灶性的光熱作用原理[15]，其特定的激光會產(chǎn)生大量微治療區(qū)，可以激活白癜風(fēng)皮損中毛囊外根鞘中靜止的黑色細(xì)胞或黑色前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖、分化成熟為正常的黑素細(xì)胞并向白斑處移行，能夠促使皮損處病理性T淋巴細(xì)胞的凋亡與清除, 使局部皮損得以復(fù)色[8]，微治療區(qū)周圍存在正常皮膚，利于創(chuàng)面愈合[16]，角質(zhì)形成細(xì)胞從基底層移行至表皮角質(zhì)層的更替時(shí)間為28 d，與患者點(diǎn)陣激光治療周期一致，便于觀察療效及表皮的恢復(fù)，治療周期長不易導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，從而達(dá)到治療作用。

他克莫司軟膏是一種外用免疫調(diào)節(jié)劑，可通過抑制鈣調(diào)磷酸酶活性進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化和多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而阻斷導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞的級聯(lián)反應(yīng)，恢復(fù)部分黑素細(xì)胞活性，同時(shí)還可通過刺激酪氨酸酶的活性和表達(dá)促進(jìn)黑素再生及黑素細(xì)胞向白斑區(qū)遷移[2,17]。他克莫司治療白癜風(fēng)臨床療效較肯定，與傳統(tǒng)外用激素比較，他克莫司軟膏較少出現(xiàn)藥物依賴及抵抗[18]，克服了糖皮質(zhì)激素治療出現(xiàn)的毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮和皮膚功能紊亂等不良反應(yīng)。復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、抗過敏、抗癌及抗細(xì)胞毒作用，可以抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化，增加酪氨酸酶基因表達(dá)及酪氨酸酶相關(guān)蛋白含量，促進(jìn)黑色素的合成，具有皮質(zhì)類固醇作用，但卻幾乎沒有皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)，如毛發(fā)多、性格改變、免疫抑制和骨質(zhì)疏松癥等。因此，復(fù)方甘草酸苷對白癜風(fēng)的治療是有效且安全的[2,6]。

本研究中觀察組患者治療總有效率和復(fù)色時(shí)間與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)較他克莫司軟膏單獨(dú)使用療效顯著。Abdelghani等[19]報(bào)道：點(diǎn)陣激光聯(lián)合窄譜紫外光與單獨(dú)使用窄譜紫外光治療行自身對照發(fā)現(xiàn)色素恢復(fù)程度明顯高于單一治療。觀察組患者面頸部皮損治療總有效率均高于對照組，分析其原因可能與各部位存在的毛囊數(shù)量多少及對點(diǎn)陣激光的敏感程度不同有關(guān)，這與分別發(fā)生于身體不同部位的白癜風(fēng)開始出現(xiàn)復(fù)色以面頸部最早、軀干次之、四肢最晚的文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]一致。

綜上所述，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)可增強(qiáng)白癜風(fēng)的療效，縮短療程，降低成本，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)用安全。臨床上采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效明顯優(yōu)于單純他克莫司軟膏，明顯提高臨床上白癜風(fēng)的治愈率，值得推廣應(yīng)用。