抗磷脂綜合征診治及發(fā)病機(jī)制

李潔瓊，張 文

抗磷脂綜合征 (antiphospholipid syndrome，APS) 是一種以血栓形成和/或病理性妊娠為特征、實(shí)驗(yàn)室檢查以持續(xù)性抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，aPL)陽性為表現(xiàn)的疾病譜。近幾年國際上APS研究取得了許多進(jìn)展，主要涉及發(fā)病機(jī)制、APS“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”的臨床表現(xiàn)、aPL類型和治療等。2017年自然風(fēng)濕病綜述NatureReviewRheumatology發(fā)表的一篇綜述中詳細(xì)介紹了APS在發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面的最新認(rèn)識和觀點(diǎn)，本文以該綜述為基礎(chǔ)，復(fù)習(xí)并總結(jié)APS近年來的進(jìn)展。

1 APS發(fā)病機(jī)制

APS血栓的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，目前提出的是“二次打擊”學(xué)說[1]，“一次打擊”即aPL與血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板以及單核細(xì)胞相互作用，“二次打擊”即為誘發(fā)因素，如制動(dòng)、感染、避孕藥等。此外，傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素也進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成，如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙以及高脂血癥。

血栓形成的條件之一是血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能損害。aPL可以介導(dǎo)血管內(nèi)皮抗凝功能障礙以及補(bǔ)體激活調(diào)控機(jī)制失調(diào)，從而導(dǎo)致易栓傾向。aPL激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)復(fù)合物，從而刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，參與血管病變[2-3]。補(bǔ)體C4a、C3a和C5a作為炎癥介質(zhì)在補(bǔ)體誘導(dǎo)的胎盤炎癥過程中起重要作用，也可以增加血管通透性，激活血小板和中性粒細(xì)胞，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，構(gòu)成血栓形成微環(huán)境[1]。β2糖蛋白I(β2 glycoprotein I，β2GPI)可以通過改變C3構(gòu)象調(diào)控補(bǔ)體活化而促進(jìn)C3的降解[1]，抗β2GPI抗體干擾這一補(bǔ)體調(diào)控機(jī)制。也有文獻(xiàn)報(bào)道，APS患者普遍存在H因子(一種補(bǔ)體激活抑制劑)的自身抗體，并與反復(fù)靜脈血栓形成有關(guān)[4]。

除目前診斷標(biāo)準(zhǔn)中包括的3種aPL，即抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)和抗β2GPI抗體以外，近年來隨著研究方法的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)有多種“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”的aPL，包括IgA型抗體、抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體(phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies，aPS/PT)、抗第一功能區(qū)的β2GPI(domain I of β2GPI，DI)抗體以及抗膜聯(lián)蛋白抗體等[1]，上述“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”aPL的致病機(jī)制也被進(jìn)一步研究。膜聯(lián)蛋白是一種鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白，其中膜聯(lián)蛋白A5可以與帶負(fù)電磷脂結(jié)合并形成防護(hù)盾樣構(gòu)象，具有抑制凝血酶的強(qiáng)效抗凝作用[5]，β2GPI依賴性抗磷脂抗體可以干擾膜聯(lián)蛋白A5與血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)性結(jié)合，促進(jìn)抗β2GPI抗體與暴露的帶負(fù)電磷脂競爭性結(jié)合，從而導(dǎo)致血栓形成，這一機(jī)制可能參與心肌梗死和腦卒中的發(fā)病過程[6]。膜聯(lián)蛋白A2是纖維蛋白酶生成和細(xì)胞表面定位的輔助因子，同時(shí)也作為介導(dǎo)β2GPI與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的受體，抗膜聯(lián)蛋白A2抗體可以通過活化血管內(nèi)皮細(xì)胞而誘導(dǎo)組織因子的表達(dá)，并阻礙纖溶酶原激活劑誘導(dǎo)的纖溶酶原激活過程，進(jìn)而發(fā)揮促血栓形成作用[5]。目前對APS發(fā)病機(jī)制的研究為APS治療帶來了新的潛在靶點(diǎn)(表1)。

表1 不同臨床表現(xiàn)的APS機(jī)制及可能的治療靶點(diǎn)[1]Table 1 Mechanisms underlying the different clinical manifestations in APS and potential targeted therapies[1]

2 APS診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2006年修訂的札幌APS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診APS至少要滿足一項(xiàng)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(血栓形成或病理性妊娠)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)的aPL陽性反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室的標(biāo)準(zhǔn)為至少發(fā)生兩次aPL陽性反應(yīng)，時(shí)間間隔不少于12周。分類標(biāo)準(zhǔn)不等同于診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，aPL陽性反應(yīng)間隔12周的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)帶來診斷時(shí)間的延誤，也不利于那些有APS相關(guān)臨床表現(xiàn)但血清學(xué)測定結(jié)果陰性的患者的臨床診斷。因此，Abreu等[7]提出了“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”臨床表現(xiàn)及aPL類型，Arachchillage等[8]也提出了“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”產(chǎn)科型APS(non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome，Obs-APS)的診斷，即滿足“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”的臨床表現(xiàn)和一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)或滿足典型APS病理性妊娠表現(xiàn)和“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

2.1 “診斷標(biāo)準(zhǔn)外”臨床表現(xiàn)

APS是最常見的獲得性易栓癥，動(dòng)靜脈以及微血管均可發(fā)生血栓，可為單血管發(fā)病，也可多血管受累，故APS的臨床表現(xiàn)譜多種多樣。按照受累器官或系統(tǒng)劃分，APS“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”的臨床表現(xiàn)主要包括血小板減少、心臟瓣膜病以及皮膚、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等組織器官損害。

aPL相關(guān)的血小板減少是APS常見的“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”表現(xiàn)，發(fā)生率為20%～46%[7]，多為輕中度，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低，但血小板減少對血栓形成并沒有保護(hù)作用[1，5]。腎臟是原發(fā)性APS和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)相關(guān)性APS的主要靶器官，APS的急性損害通常表現(xiàn)為血栓性微血管病，慢性損害表現(xiàn)為動(dòng)脈硬化、纖維內(nèi)膜增生、局灶性皮質(zhì)萎縮及動(dòng)脈閉塞，嚴(yán)重者可因腎功能不全而死亡。因此臨床上快速識別APS相關(guān)性腎病，并與免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎臟損害(狼瘡腎)相鑒別對于APS患者的診斷尤為重要[1]。心臟瓣膜病在APS患者中發(fā)病率較高，且抗凝或抗血小板治療不能有效控制病變的進(jìn)展[9]，還可能增加血栓再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可出現(xiàn)偏頭痛、癲癇、認(rèn)知障礙、癡呆、舞蹈癥以及眼部癥狀，如一過性黑朦等，這些表現(xiàn)與aPL的關(guān)聯(lián)性仍存在爭議[1，5]。

識別“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”APS的臨床表現(xiàn)并及時(shí)予以有效的干預(yù)可以改善患者的治療結(jié)局。第十四屆國際aPL大會(huì)推薦了作為APS診斷標(biāo)準(zhǔn)條目的“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”臨床表現(xiàn)：(1)強(qiáng)烈推薦的表現(xiàn)為：APS腎臟病變、心瓣膜?。?2)推薦的表現(xiàn)為：淺靜脈血栓、血小板減少、網(wǎng)狀青斑、舞蹈癥、縱向脊髓炎；(3)不推薦的表現(xiàn)為：癲癇、偏頭痛[7]。目前值得期待的APS診斷新標(biāo)準(zhǔn)(ACR/EULAR)正在制定中。

2.2 “診斷標(biāo)準(zhǔn)外”aPL

aPL檢測的新技術(shù)有助于“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”aPLs研究，包括化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)(the automated chemiluminescence immunoassay，CLIA)、多線點(diǎn)測定法(multiline dot assays，MLDAs)以及薄層色譜(thin-layer chromatography，TLC)[1]。

aPL是針對磷脂和凝血相關(guān)因子的一組抗體或譜系。由于分類標(biāo)準(zhǔn)中尚未包含aCL、LA及aβ2GPI以外的其他aPL，臨床上會(huì)存在一些“血清學(xué)陰性APS”患者。目前發(fā)現(xiàn)的“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”aPL包括 aPS/PT、抗DI抗體、抗膜聯(lián)蛋白A5和A2抗體、抗磷脂酰乙醇胺抗體以及抗波形蛋白抗體[1]。

?igon等[10]研究發(fā)現(xiàn)，aPS/PT與早期、晚期流產(chǎn)以及早產(chǎn)有關(guān)，一項(xiàng)國際上多中心研究證實(shí)，aPS/PT具有良好的診斷特異度(88%～91%)且與APS發(fā)病關(guān)聯(lián)性強(qiáng)(OR=10.8)[11]。Pericleous等[12]進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究顯示，在aCL/aβ2GPI測定結(jié)果陽性的基礎(chǔ)上，aDI測定陽性可使APS的患病風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍，血栓風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，同時(shí)aDI對APS和非APS有較好的鑒別能力，但并不能完全取代aβ2GPI。此外，IgA/IgG型aDI可以提高APS的診斷率，有助于預(yù)測血栓事件及產(chǎn)科事件[13]，可見aDI可作為標(biāo)準(zhǔn)aPL診斷的良好補(bǔ)充。膜聯(lián)蛋白A2抗體雖然在APS患者中有較高陽性率，但疾病特異度較低[5]，膜聯(lián)蛋白A5抗體的臨床意義仍有爭議，一些研究結(jié)果并不支持其與APS患者病理性妊娠及血栓史具有關(guān)聯(lián)性[6]。

3 APS的治療

3.1 血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)評估

APS血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)因素與aPL的表型和滴度、自身免疫狀態(tài)、心血管危險(xiǎn)因素以及血栓的部位有關(guān)。比如，Yelnik等[14]對“無癥狀aPL陽性反應(yīng)患者”(APS-free aPL carriers)的長期隨訪中證實(shí)了aPL“三陽”(即aCL、LA及aβ2GPI均陽性)與血栓形成的關(guān)聯(lián)性(OR=3.38)。Sciascia等[15]結(jié)合aPL表型和傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素構(gòu)建了APS評分(Global APS Score，GAPSS)工具，最先應(yīng)用于SLE患者血栓性形成及妊娠失敗的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，隨后在原發(fā)性APS隊(duì)列中也證實(shí)了GAPSS是原發(fā)性APS血栓形成風(fēng)險(xiǎn)分層的有效工具[16]。最近，Radin等[17]提出了調(diào)整GAPSS (the adjusted Global AntiphosPholipid Syndrome Score，aGAPSS)，用以預(yù)測50歲以下APS患者急性冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。以上風(fēng)險(xiǎn)分層評分系統(tǒng)有助于臨床上判別高?；颊咭约爸笇?dǎo)藥物治療。

3.2 APS的治療進(jìn)展

aPL反應(yīng)陽性患者血栓一級預(yù)防的推薦方法為：(1)存在創(chuàng)傷、感染、外科手術(shù)、長期制動(dòng)等血栓形成高危因素時(shí)強(qiáng)烈推薦低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)；(2)aPL檢測“三陽”患者推薦小劑量阿司匹林(low-dose aspirin，LDA)；(3)并發(fā)自身免疫性疾病的患者推薦 LDA和羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)，與阿司匹林相比，HCQ 是一種有效的一級預(yù)防藥物[18]。

血栓的二級預(yù)防：在一項(xiàng)真實(shí)世界的多中心觀察性研究中，APS患者初次血栓形成后的5年再發(fā)率為每年7.5/100人，口服抗凝劑的停用、糖尿病和遺傳性血小板增多癥是血栓再發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。預(yù)防血栓再發(fā)生的推薦措施是長期口服抗凝劑[20-21]?？鼓委熯^程中血清學(xué)檢測指標(biāo)改善(滴度降低或轉(zhuǎn)陰)并不是停藥的指征，有文獻(xiàn)報(bào)道停用抗凝藥后1～3周內(nèi)aPL會(huì)迅速回升，停藥后的最初6個(gè)月血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[22]，但有學(xué)者指出部分特定(aPL持續(xù)陰性低血栓風(fēng)險(xiǎn))的原發(fā)性APS患者可以停用抗凝劑或抗血小板藥[23]。然而，最近的一項(xiàng)回顧性研究顯示，停用抗凝劑后血栓再發(fā)率為25%，3例停藥2周內(nèi)發(fā)生災(zāi)難性APS(catastrophic APS，CAPS)，無論aPL檢測結(jié)果是否轉(zhuǎn)陰性，APS患者停止抗凝治療都有血栓再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[24]。因此，APS患者停止抗凝治療應(yīng)非常慎重。

APS患者血栓再發(fā)時(shí)可選擇的治療方案有：抗凝劑聯(lián)合抗血小板療法(LDA/氯吡格雷)，加用免疫抑制劑、他汀類藥物、羥氯喹、治療劑量的低分子肝素、利妥昔單抗以及造血干細(xì)胞移植[25-30]。

口服維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)進(jìn)行長期抗凝治療雖是APS的治療的基礎(chǔ)療法，但最近幾年開發(fā)的直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOACs)，包括直接抑制Xa因子的利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)以及直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯(dabigatran)，與華法林相比具有不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝、與食物和藥物相互作用少、無需監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、改善生活質(zhì)量等獨(dú)特優(yōu)勢。一項(xiàng)前瞻性研究對56例應(yīng)用DOACs的APS患者進(jìn)行平均22個(gè)月的隨診，顯示2例(3.6%)發(fā)生出血事件，6例(10.7%)再發(fā)血栓，靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的再發(fā)率為每年5.8/100病人，說明DOACs治療APS較為安全[31]，但需大規(guī)模研究證實(shí)。此外，在111例既往有VTE史的APS患者中，與華法林組相比，利伐沙班具有降低補(bǔ)體活性的作用，使這類患者在抗凝的同時(shí)額外獲益[32]。

3.3 aPL相關(guān)性血小板減少的治療推薦

APS患者血小板減少的發(fā)生率為29.6%[33]，aPL相關(guān)性血小板減少通常是輕中度且無臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者血小板計(jì)數(shù)>50×109/L，除了偶爾出現(xiàn)血栓性微血管病變(比如CAPS)外，出血現(xiàn)象并不常見，因此APS的血小板減少很少需要治療[34]，密切監(jiān)測即可。

無血栓的aPL陽性患者以及有血小板減少表現(xiàn)的APS患者具有血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)，血小板減少的aPL陽性患者主要是在具有血管危險(xiǎn)因素或LA陽性的情況下應(yīng)用阿司匹林或羥基氯喹進(jìn)行一級血栓預(yù)防[21]。aPL檢測陽性、出現(xiàn)血小板減少但缺乏APS臨床癥狀的患者可診斷為免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)，與ITP相似，因此APS相關(guān)的血小板減少癥的治療策略可借鑒ITP治療指南[35]，同樣在有出血癥狀的APS患者中也應(yīng)考慮ITP治療方案[21]，具體方案如下：(1)糖皮質(zhì)激素是APS相關(guān)性ITP的一線治療藥物，口服劑量為1～2 mg/(kg·d)，出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗或者不耐受者可選用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺。此外，靜脈丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)用于危及生命的大出血或需要快速升高血小板計(jì)數(shù)患者的治療。B細(xì)胞靶向藥物在APS治療中療效明確，研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療APS后期臨床表現(xiàn)(包括血小板減少)及血清學(xué)指標(biāo)均有改善。脾切除術(shù)只用于出現(xiàn)嚴(yán)重出血癥狀以及對糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑抵抗的難治性患者。CAPS患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少時(shí)可采用血漿置換療法。促血小板生成素受體激動(dòng)劑可能會(huì)增加APS患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。血栓形成與血小板減少相關(guān)的出血事件共存時(shí)，若血小板計(jì)數(shù)達(dá)安全水平(>50×109/μl)，則推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗凝療法。

3.4 APS患者妊娠期的治療策略

Espinosa等[21]推薦對于無血栓史的APS女性患者采用以下措施：(1)初次妊娠或正常生育史者可密切監(jiān)測，無需特殊處理，但由于LDA對子癇前期的有保護(hù)作用，也推薦應(yīng)用LDA；(2)早期流產(chǎn)史(妊娠10周內(nèi))者可采用LDA單藥或LDA聯(lián)合預(yù)防劑量的低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)；(3)有妊娠10周以上胎兒丟失史、子癇前期或胎盤功能不全史者采用LDA聯(lián)合預(yù)防劑量的LMWH。對于有血栓史的APS患者，妊娠期應(yīng)用LDA聯(lián)合治療劑量的LMWH。其中，產(chǎn)科型APS(Obs-APS)應(yīng)將預(yù)防劑量的LMWH使用至產(chǎn)后6周，未接受過產(chǎn)前血栓預(yù)防(僅LDA)并且無其他血栓危險(xiǎn)因素者可以考慮LMWH使用至產(chǎn)后7 d， 如果有其他血栓風(fēng)險(xiǎn)，LMWH應(yīng)延用至產(chǎn)后6周。Merashli等[36]進(jìn)一步總結(jié)了Obs-APS治療方案：(1)反復(fù)早期流產(chǎn)(妊娠10周內(nèi))者可采用LDA(75～100 mg/d)聯(lián)合預(yù)防劑量的普通肝素或LMWH，部分患者LDA可單獨(dú)應(yīng)用；(2)妊娠晚期并發(fā)癥(妊娠10周以上)者采用LDA聯(lián)合預(yù)防劑量的普通肝素或LMWH；(3)有血栓史的妊娠期APS患者可采用LDA聯(lián)合治療劑量的普通肝素或LMWH。最近，EULA就APS女性的健康問題和計(jì)劃生育問題制定了相關(guān)建議R[37]，并以證據(jù)水平(1～3級)和推薦等級(A～D級)兩項(xiàng)指標(biāo)來定性每項(xiàng)建議的權(quán)重和效力，其中關(guān)于APS患者妊娠期治療方案，EULAR推薦采用LDA和肝素聯(lián)合治療，以減少不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)(表2)。

有關(guān)妊娠期LDA劑量限制問題，2012年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)第9版抗血栓治療及預(yù)防指南建議中推薦[38]，對于滿足APS血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及在≥3次妊娠失敗的基礎(chǔ)上符合Obs-APS臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者建議產(chǎn)前使用普通肝素(預(yù)防劑量或中等劑量)或LMWH(預(yù)防劑量)聯(lián)合LDA(75～100 mg/d)(Grade 1B)。此外，一項(xiàng)納入5例隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(randomized-controlled trail，RCT)研究的Meta分析顯示[39]，與單用LDA相比，Obs-APS患者使用肝素-LDA聯(lián)合療法的活產(chǎn)率更高，研究中LDA劑量為75 mg/d或81 mg/d。

LDA-LMWH治療失敗的難治性O(shè)bs-APS患者可以再次嘗試LDA-LMWH，或加用小劑量糖皮質(zhì)激素、IVIG、HCQ、血漿置換或他汀類藥物[40-44]。最近一項(xiàng)回顧性多中心開放性研究顯示，難治性O(shè)bs-APS患者中LA和IgG-aCL是最常見的aPL表型，45%的患者出現(xiàn)aPL“三陽”征，在LDA-LMWH基礎(chǔ)上加用HCQ可降低妊娠失敗率和子癇前期發(fā)生率，并可改善新生兒的出生體重和Apgar評分[45]。

4 總結(jié)與展望

APS的臨床表現(xiàn)譜不僅局限于血栓形成和病理性妊娠，還包括一些易栓狀態(tài)不能完全解釋的其他癥狀，同時(shí)aPL也是一組抗磷脂結(jié)合蛋白的異質(zhì)性抗體，因此ASP的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需改進(jìn)。近年來，APS的研究進(jìn)展主要是提出了“診斷標(biāo)準(zhǔn)外”的臨床表現(xiàn)和抗體，并建立了血栓風(fēng)險(xiǎn)評估體系，有利于識別高危人群并早期予以干預(yù)。在APS治療方面，越來越多的具有高循證醫(yī)學(xué)級別的臨床研究證實(shí)，抗血栓療法是治療APS的主要方法，可顯著改善患者的治療結(jié)局，但療效仍不夠滿意。血栓栓塞的APS患者需要長期接受抗凝治療，停藥需慎重。隨著APS新的致病因子及分子機(jī)制研究的進(jìn)展，潛在的治療靶點(diǎn)逐漸被發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)給APS的治療帶來更多的選擇。

表2 EULAR關(guān)于APS女性健康、計(jì)劃生育、輔助生殖、妊娠和絕經(jīng)期管理的建議[37]Table 2 Recommendations for women health and the management of family planning, assisted reproduction,pregnancy and menopause in patients with antiphospholipid syndrome (APS)[37]