疫苗明膠過敏2例及文獻復習

李麗莎，文利平，關 凱

明膠是蛋白及肽段的混合物，由牛、豬或魚等動物的皮膚、骨骼和結締組織中提取的膠原蛋白經(jīng)過部分水解制成。明膠是多種加工食品中的組成成分，也可作為膠體血漿替代品，或作為穩(wěn)定劑用在疫苗中[1]。明膠是一種潛在的變應原，目前已有許多進食明膠食品、注射含明膠的疫苗、接受明膠補液后出現(xiàn)變態(tài)反應的報道。本文在國內首次報道2例由疫苗明膠成分引起速發(fā)型變態(tài)反應的兒童病例，同時復習近50年來國內外文獻中報道的380例明膠速發(fā)型變態(tài)反應患者的臨床資料，總結明膠速發(fā)型變態(tài)反應的臨床特點，探討合適的診斷方法和治療策略。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索和病例納入標準

為總結國內外文獻中符合明膠速發(fā)變態(tài)反應的病例，根據(jù)如下標準選擇擬總結的病例：(1)具有典型病史：進食、注射或皮膚黏膜接觸含有明膠的食物或藥物后2 h內出現(xiàn)皮膚蕁麻疹、水腫、伴或不伴哮喘、暈厥、流涕、嘔吐等癥狀；(2)明膠皮膚試驗和/或外周血明膠sIgE檢查結果陽性。國內文獻中關于明膠過敏的病例報道均未進行變應原檢查，為了不遺漏這部分數(shù)據(jù)，那些病史典型且可確認為明膠過敏誘因，但因條件所限未行皮膚試驗或sIgE實驗室檢測的病例也納入總結。

搜索策略：用“gelatin OR Gelofusine OR Haemaccel”(MeSH Major Topic) AND “allergy OR anaphylaxis OR anaphylactic reaction OR hypersensitivity”(MeSH Major Topic)在PubMed網(wǎng)站在線檢索近50年的相關英文文獻。以“明膠或琥珀酰明膠或聚明膠肽”和“過敏或嚴重過敏性反應或超敏反應”作為檢索詞，在“中國知網(wǎng)”、“萬方數(shù)據(jù)庫”及“維普數(shù)據(jù)庫”聯(lián)合檢索近50年的相關中文文獻。再選擇文獻中符合納入標準的病例進行總結。

1.2 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，本研究中定性指標以頻數(shù)和百分率進行描述，定量指標以均數(shù)、標準差、中位數(shù)及四分位數(shù)描述。兩組對比分析，定性資料采用χ2檢驗、Wilcoxon秩和檢驗；定量資料符合正態(tài)分布用t檢驗，不符合正態(tài)分布使用Wilcoxon秩和檢驗。以P<0.05作為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 病例報道

病例1，男，4歲5個月?；颊咦⑸渌灰呙绾?0 min出現(xiàn)注射局部皮膚潮紅、全身大片風團、瘙癢、呼吸急促、心跳加快、精神萎靡和口唇紫紺。予以吸氧和地塞米松靜脈注射，治療后10 min患兒癥狀緩解。該水痘疫苗的輔料有蔗糖、氯化鈉、氯化鉀、明膠、谷氨酸鈉和磷酸鹽，考慮到除明膠外，其他成分都是小分子物質，不容易引起變態(tài)反應，故疑診明膠過敏反應，并進行相關變應原檢查。患兒皮膚試驗結果顯示，琥珀酰明膠注射液原液點刺試驗顯示風團5 mm×6 mm，紅暈20 mm×20 mm；實驗室檢查顯示明膠特異性IgE 水平為1.40 KUA/L (ImmunoCAP系統(tǒng))。結合病史及變應原輔助檢查結果，考慮患兒存在明膠速發(fā)型變態(tài)反應。

病例2，女，1歲1個月?；純?1月齡時注射甲肝疫苗，注射后10 min出現(xiàn)全身蕁麻疹、面色紫紺、咳嗽和哭鬧，血壓110/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，給予馬來酸氯苯那敏和地塞米松肌內注射，癥狀緩解?；純?歲時曾于注射麻風腮疫苗后10 min出現(xiàn)嗜睡、面色紅紫、全身皮膚多發(fā)小紅點，注射后20 min測血壓70/30 mm Hg，考慮為嚴重變態(tài)反應，入住兒科重癥監(jiān)護病房，具體治療不詳，病情好轉。該甲肝疫苗的輔料有明膠、海藻糖、甘氨酸和右旋糖苷，麻風腮疫苗的輔料有蔗糖、明膠、谷氨酸鈉、尿素和精氨酸?？紤]到除明膠外其他成分都是小分子物質，不容易引起變態(tài)反應，且兩種致敏疫苗中都含有明膠成分，因此疑診明膠過敏，進行相關變應原檢查。皮膚試驗結果顯示，琥珀酰明膠原液點刺后出現(xiàn)皮膚風團4 mm×4 mm，紅暈20 mm×25 mm；實驗室檢查顯示明膠特異性IgE 水平為4.29 KUA/L(ImmunoCAP系統(tǒng))。結合病史及變應原輔助檢查結果，考慮患兒為明膠速發(fā)型變態(tài)反應。

2.2 文獻總結

2.2.1 文獻檢索結果：本研究在PubMed在線檢索系統(tǒng)中共檢索出471篇文獻，文獻類型包含單個病例報道及多例病例總結，其中符合明膠速發(fā)型變態(tài)反應、語言為英文并提供患者詳細信息者59篇[1-59]。在中文數(shù)據(jù)庫中檢出中文文獻190篇，其中符合明膠速發(fā)型變態(tài)反應提供患者詳細信息者36篇[60-95]。上述文獻中明膠速發(fā)型變態(tài)反應者共380例。

2.2.2 患者國籍分布：英文文獻中報道的病例來自日本者最多，為209例，多數(shù)為幼兒注射含明膠的疫苗過敏及相關研究；其次是澳大利亞，共34例，包含進食明膠食物及靜脈滴注明膠液體后發(fā)生變態(tài)反應者；來自其他國家者20例以下，主要為歐美國家。中文文獻報道的56例均為中國人，均為靜脈滴注明膠注射液引起的變態(tài)反應，未發(fā)現(xiàn)因食物或疫苗中的明膠成分發(fā)生變態(tài)反應的報道。

2.2.3 患者人口基線特征：文獻中報道的380例患者中未說明性別者130例， 男性103例，女性147例。兩種主要變應原對應的患者群體有顯著的年齡差別，即對含明膠成分的疫苗過敏的患者共218例，多為幼兒，平均年齡為2.9(1.3，4.9)歲；對靜脈滴注明膠液體過敏的患者共118例，以中年人為主，平均年齡52.0(33.5，63.0)歲。

2.2.4 變態(tài)反應誘因：引起明膠過敏的多種誘因見表1。最常見的誘因是注射含有明膠成分的疫苗后發(fā)生變態(tài)反應，共209例，占55.0%；其次是靜脈滴注明膠液體引起變態(tài)反應，共116例，占30.5%。已報道的致敏疫苗有麻風腮、水痘、腦炎、風疹及流感病毒疫苗，其中麻風腮疫苗最為常見。國內外報道的易致敏的靜脈注射明膠液體均為琥珀酰明膠及聚明膠肽。其他誘因包括含明膠食物(小熊糖、棉花糖等)，含有明膠的其他藥物包括明膠止血海綿、水合氯醛栓劑、紅細胞生成素、芬替康唑陰道栓、感冒膠囊等)。9例患者明確同時存在明膠疫苗和明膠食物過敏，2例患者對明膠注射液及明膠食物均過敏(表1)。

2.2.5 臨床表現(xiàn)：根據(jù)明膠進入人體的途徑不同而發(fā)病時間長短不一(表2)。發(fā)病最快者是因術中止血時在創(chuàng)口處填塞含有明膠的止血藥劑所致的變態(tài)反應，常為明膠海綿，于止血劑使用后5 min左右出現(xiàn)癥狀；其次為靜脈滴注明膠液體擴容，多于用藥后20 min內出現(xiàn)癥狀；含有明膠的栓劑致敏所需時間比靜脈制劑稍長，平均約0.5 h；幼兒接受疫苗注射后致敏時間窗則為0.5～1 h；起病最慢者是口服用藥途徑，進食含明膠的糖果可在幾小時后再次引發(fā)變態(tài)反應癥狀。

表1 明膠速發(fā)型變態(tài)反應的誘因Table 1 Causes of immediate allergic reaction to gelatin

表2 明膠過敏不同誘因的發(fā)病時間Table 2 Time of symptom onset since exposure to gelatin from different sources

臨床癥狀總結顯示，352例患者出現(xiàn)蕁麻疹、水腫等皮膚癥狀，占92.6%；180例出現(xiàn)喘息、咳嗽、窒息等呼吸道癥狀，占47.4%；181例有血壓下降、心率增快、暈厥等循環(huán)系統(tǒng)癥狀，占47.6%；僅34例出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀，占8.9%。

變態(tài)反應嚴重程度總結顯示，根據(jù)Brown等[96]提出的全身變態(tài)反應的嚴重程度分類標準，僅有皮膚及皮下組織癥狀者定為輕度變態(tài)反應；有呼吸、心血管、消化系統(tǒng)癥狀(憋氣、喘息、胸悶、惡心、嘔吐、腹痛、頭暈和大汗)者定為中度變態(tài)反應；嚴重呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)癥狀(紫紺、低血壓、意識模糊、暈倒、昏迷和失禁)者定為重度變態(tài)反應。380例患者中，輕度變態(tài)反應者134例，占35.3%；中度變態(tài)反應者64例，占16.8%；重度變態(tài)反應182例，占47.9%，其中有2例死亡。1例48歲英國男性患者手術中靜脈滴注琥珀酰明膠后發(fā)生變態(tài)型休克，呼吸心跳驟停，經(jīng)搶救無效死亡；另1例64歲瑞士女性患者手術中靜脈滴注明膠注射液后發(fā)生變態(tài)型休克，經(jīng)心肺復蘇后生命體征好轉，但術后發(fā)生感染性休克，其后因多器官功能衰竭死亡。

不同誘因引發(fā)的明膠過敏反應的嚴重程度不同(表3)，明膠注射液致敏的116例患者中，重度變態(tài)反應者100例，占86.2%；而含明膠疫苗引起的變態(tài)反應中屬于輕度反應者占54.5%，重度反應者僅占27.3%。明膠食物所致變態(tài)反應者中輕度反應者占42.9%，重度反應者占33.3%。χ2檢驗表明，明膠注射液途徑引起的重度變態(tài)反應患者比例明顯高于疫苗途徑或食物途徑，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，含明膠疫苗與食物致敏的輕重程度分布的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.588)。

2.2.6 輔助檢查結果：380例患者中，69例病史高度提示為明膠過敏，但未行皮試或檢測血液中sIgE水平，其中55例為來自中國的病例，占79.7%。進行變應原輔助檢查的人群中，不同誘因致敏的患者接受的檢查種類也有區(qū)別。

sIgE檢測顯示，116例明膠注射液過敏者中僅有7例完成了抽血明膠sIgE檢查，占6.0%，其中2例檢測結果呈陽性，占28.6%；對含明膠疫苗過敏的209例中，接受sIgE檢測者207例，占99.0%，其中144例呈陽性結果，占69.6%，檢測結果陰性者63例。

靜脈滴注藥物途徑致敏者44例完成了皮試檢查，占37.9%，其中8例點刺試驗結果陽性，34例點刺試驗結果陰性但皮內試驗結果陽性；疫苗過敏者中僅7例進行了皮試檢查，占3.3%，其中4例點刺試驗結果陽性，2名點刺試驗結果陰性但皮內試驗結果呈陽性反應。

綜上所述，靜脈滴注藥物途徑致敏行皮膚試驗者多于sIgE檢查，而疫苗過敏者行sIgE檢查多于皮膚試驗。

同時完成體內和體外檢查的27例患者中，僅有1例患者皮膚點刺試驗和皮內試驗均為陰性反應而sIgE檢查呈陽性反應，其他26例均有至少1種皮膚試驗呈陽性反應，占96.3%。另一方面，外周血明膠sIgE檢測為陽性反應的患者僅13例，占48.1%，可見患者同時接受兩種變應原檢查方法時，皮膚試驗陽性患者比例高于實驗室sIgE檢查。

表3 不同誘因引發(fā)的明膠過敏反應的嚴重程度Table 3 Severity of allergic reaction to gelatin from different sources

2.2.7 治療措施:文獻總結的380例中，有270例所用的治療藥物不詳，其他110例可獲得治療信息，其中使用腎上腺素者75例，占68.2%;應用糖皮質激素者84例，占76.4%;應用抗組織胺藥物者47例，占42.7%。在85例存在血壓下降、紫紺甚至暈厥的重度變態(tài)反應患者中，63例使用了腎上腺素，占74.1%;70例應用糖皮質激素，占82.4%;僅29例使用了抗組織胺藥，占34.1%。

3 討論

明膠是一種透明、無色、無味的物質，干燥后質脆，由動物皮膚、骨骼、筋膜等組織中的膠原部分降解而成，又稱動物明膠。明膠常用作食品、膠囊劑型的藥品、疫苗、攝影膠片及化妝品中的膠凝劑和穩(wěn)定劑。曾有進食含明膠的糖果后發(fā)生變態(tài)反應的病例報道[52]，但明膠過敏更常見于使用含明膠藥物的患者。日本有多篇用明膠作穩(wěn)定劑的疫苗兒童注射后出現(xiàn)變態(tài)反應的報道，最常見者是麻風腮疫苗，認為之前注射過含明膠的百白破疫苗是患兒被明膠致敏的主要誘因。研究發(fā)現(xiàn)，接種了含有明膠成分的百白破疫苗者體內會產生明膠特異性T細胞陽性反應，提示百白破疫苗可能導致接種者對明膠過敏[97]。另一個主要的致敏原是明膠注射液，明膠可作為膠體血漿替代品的主要成分，用于患者血容量不足的預防和治療。2010年的一項調查表明，全球范圍內1/4的液體復蘇患者接受明膠補液[98]。近50年來，國內外關于靜脈滴注明膠膠體液引起嚴重變態(tài)反應甚至死亡的病例報道層出不窮。本文新報道的2例明膠過敏患者均為接受含有明膠成分的疫苗接種而引起的速發(fā)型全身變態(tài)反應兒童。

本研究還搜索了近50年國內外與明膠過敏相關的600余篇文獻，其中包括符合明膠過敏所致Ⅰ型變態(tài)反應、提供患者詳細信息的英文文獻59篇和中文文獻36篇，共納入了380例速發(fā)型明膠過敏者的臨床資料。分析結果顯示，不同的致敏原對應的患者有顯著的年齡差異，明膠疫苗過敏者多為幼兒，明膠注射液過敏者多為中老年人，這與不同年齡人群接受的醫(yī)療干預不同有關。注射疫苗是疾病的預防措施，主要用于兒童，而明膠補液在于血容量不足的防治，多用在手術過程中，中老年人的比例高于兒童。

對該類患者的臨床表現(xiàn)進行分析發(fā)現(xiàn)，不同誘因引發(fā)變態(tài)反應的發(fā)病時間和癥狀嚴重程度也有區(qū)別。如前文所述，報道中最常見的兩大誘因是應用含明膠疫苗接種和明膠注射液，而含有明膠的食物引起變態(tài)反應者明顯少于兩種藥物過敏者。從發(fā)病時間上看，明膠注射液過敏常發(fā)生在靜脈滴注后20 min以內，而疫苗引起者多在接種后0.5～1 h，食物誘發(fā)者則可能在進食后數(shù)小時。重度變態(tài)反應由補液途徑所致者占86.2%，疫苗所致者僅27.3%，食物所致者也僅33.3%，因此可見明膠注射液比疫苗或食物更容易引起變態(tài)反應，且發(fā)病更迅速，癥狀更嚴重。分析其原因，明膠注射液中主要成分為明膠，且致敏原成分直接進入靜脈血，激發(fā)人體免疫反應。疫苗中的明膠是穩(wěn)定劑，明膠含量少，作用途徑是皮下接種，對免疫系統(tǒng)的作用更和緩。食物入口后則需經(jīng)胃腸道消化分解過程，可能使其中明膠成分含量下降，致敏性減弱[58]。曾有薈萃分析表明，與靜脈滴注清蛋白或晶體液相比，明膠液體引起嚴重變態(tài)性反應的相對危險度高達3.01[99]，這提示即使同為靜脈輸注的擴容劑，明膠注射液也具有更強的致敏性。因此，對明膠注射液過敏的患者平時吃含少量明膠的食物卻不發(fā)生變態(tài)反應。本文總結的380例患者中，食物明膠過敏例數(shù)明顯少于注射液過敏者，僅有2例明確報道明膠注射液和明膠食物過敏同時存在，可能就與食物的過敏風險更低有關?？诜髂z激發(fā)試驗也顯示，明膠注射液過敏者在激發(fā)試驗中即使服用大量含明膠食物也未發(fā)生變態(tài)反應[8]，與此結果相符。

關于變應原的檢查，不同誘因人群采用的檢查方式也有差異。疫苗過敏者99%都進行了血液sIgE檢測，僅有3.3%接受了皮試檢查；而補液過敏者中有37.9%完成了皮試，只有6%做了體外sIgE檢查。這種現(xiàn)象可能與患者的年齡分布有關，疫苗過敏者多為幼兒，皮膚試驗不易配合，而采集血樣本更為便捷。補液過敏行sIgE檢查者較少，可能是受醫(yī)療機構的檢測條件所限，而直接用明膠注射液進行皮膚試驗在成人患者中更容易實現(xiàn)。

對點刺試驗和皮內試驗進行比較，64例接受皮膚試驗的患者中，4例點刺皮內試驗均呈陰性反應，17例點刺陽性反應者未做皮內試驗，43例點刺呈陰性結果，但皮內試驗卻呈陽性反應，可見皮內試驗的敏感性更高。對皮膚試驗和體外sIgE檢查進行比較，在同時完成了兩種檢查的27例中，皮膚試驗的陽性率高達96.3%，而明膠sIgE陽性者僅48.1%，即有半數(shù)患者雖然病史和皮膚試驗都支持明膠過敏的診斷，但明膠sIgE實驗室檢測結果卻為陰性。本文新報道的2例含明膠疫苗接種過敏的患兒皮膚試驗均為陽性，但1例明膠sIgE檢測陽性，另1例結果為陰性，與文獻總結相符。推測可能的原因為：(1)ImmunoCAP系統(tǒng)中明膠sIgE檢測試劑的敏感性不夠高，對于輕度變態(tài)反應者無法檢出；(2)明膠中造成變態(tài)反應的組分有多種，不同人群對不同組分發(fā)生變態(tài)反應，而體外檢測系統(tǒng)中只包含了組分中的一部分[28]。要驗證這一推測需要對不同明膠過敏人群的致敏組分進行分析。

變態(tài)反應的治療需要抗組織胺藥的應用，而嚴重變態(tài)反應的急救方法則首選腎上腺素，因為它可以逆轉嚴重變態(tài)反應的所有癥狀和體征[100]，頑固復發(fā)性病例還需要持續(xù)靜脈泵入腎上腺素以保持血流動力學的穩(wěn)定并維持呼吸功能。糖皮質激素也常用于治療變態(tài)反應性疾病，但其起效較慢，對嚴重患者的急救階段作用不大，因此主要用來預防遲發(fā)反應，而非嚴重變態(tài)反應的一線治療藥物[101]。本研究對文獻總結時發(fā)現(xiàn)，74.1%重度變態(tài)反應患者治療時應用了腎上腺素，提示腎上腺素作為首選藥物的概念得到了較好的普及。但是還是有更多的患者(82.4%)在治療時使用糖皮質激素，甚至一些患者急救中僅用糖皮質激素而未用腎上腺素，本文新報道的2例疫苗過敏幼兒就只使用了抗組織胺藥及糖皮質激素，可見關于嚴重變態(tài)反應的正確治療策略的選擇仍有待進一步加強宣傳和教育。

明膠是臨床工作中不可忽視的重要變應原，常見的速發(fā)型明膠過敏的誘因為手術中應用明膠注射液及兒童中廣泛使用的疫苗。明膠注射液比疫苗或食物更容易引起更迅速、更嚴重的變態(tài)反應。輔助診斷方法包括皮膚試驗及sIgE實驗室檢查，皮膚試驗的敏感性高于血sIgE檢測。