原發(fā)性干燥綜合征并發(fā)肺輕鏈沉積病4例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

施瀟瀟，孫思進(jìn)，焦 洋，邵 池，黃曉明，曾學(xué)軍

根據(jù)2008年WHO血液淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，輕鏈沉積病(light chain deposition disease，LCDD)屬于一組單克隆性免疫球蛋白沉積疾病[1]，其主要特征是單克隆免疫球蛋白輕鏈在不同臟器以非淀粉樣物質(zhì)的形態(tài)沉積。LCDD的確診有賴于受累臟器的活組織病理檢查結(jié)果。LCDD常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增生性疾病如多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等，少數(shù)可繼發(fā)于自身免疫性疾病如干燥綜合征(Sj?gren syndrome，SS)[2]。LCDD常見的受累器官為腎臟，可迅速出現(xiàn)腎功能不全，腎外器官受累則多見于心臟、肝臟和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，肺受累者少見[3]。迄今為止，國內(nèi)外鮮有SS并發(fā)肺LCDD(pulmonary LCDD，PLCDD)的病例報(bào)道。本文報(bào)道4例SS并發(fā)PLCDD的診療過程，并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)PLCDD的臨床表現(xiàn)及治療結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 對象

從2008年1月至2018年1月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的原發(fā)性SS(primary SS，pSS)患者中選出經(jīng)肺組織活檢診斷為PLCDD患者，其中pSS診斷符合2002年美國-歐洲共識會議(AECG)和/或2016年美國風(fēng)濕病協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)分類標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；病理檢查結(jié)果均由至少兩位病理科醫(yī)師獨(dú)立診斷，PLCDD病理診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道定義為：肺組織蘇木精-伊紅染色可見紅染無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，剛果紅及高錳酸鉀化剛果紅染色陰性，偏光顯微鏡未見蘋果綠色物質(zhì)和(或)免疫組化輕鏈染色陽性[3,6]。

1.2 資料收集及分析

收集4例患者的臨床資料，包括一般情況、呼吸系統(tǒng)癥狀及輔助檢查結(jié)果、SS活動程度及受累臟器評估、炎癥及免疫指標(biāo)、單克隆免疫球蛋白(monoclonal protein，M蛋白)篩查、治療及隨訪資料，采用EULAR的SS疾病活動性指數(shù)(EULAR Sj?gren’s Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI)[7]評估SS活動程度。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

2008年1月至2018年1月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的pSS患者中，并發(fā)PLCDD者共4例(表1)，其中僅有1例為男性，發(fā)病年齡36～58歲，中位年齡53歲。其中3例經(jīng)胸腔鏡肺組織活檢或肺葉切除組織檢查確診為PLCDD，1例則通過支氣管鏡肺組織活檢確診。

2.2 患者呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)

所有患者呼吸系統(tǒng)癥狀或胸部影像學(xué)異常均出現(xiàn)在pSS確診之前。2例患者以呼吸系統(tǒng)癥狀起病，主要表現(xiàn)為干咳、呼吸困難，其中1例并發(fā)間斷咯血。另2例患者則分別因發(fā)熱待查、體檢發(fā)現(xiàn)胸部X線異常就診，并無呼吸系統(tǒng)癥狀。所有患者胸部CT影像提示雙肺多發(fā)性囊性變和雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小不等，分布無明顯規(guī)律，其中1例并發(fā)1個(gè)1.8 cm×3.1 cm鈣化軟組織影，增強(qiáng)期無明顯強(qiáng)化；2例并發(fā)雙下肺間質(zhì)性改變，呈現(xiàn)網(wǎng)格影或磨玻璃影(圖1)。共有2例患者進(jìn)一步行PET/CT影像學(xué)檢查，提示部分肺結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)輕度升高，為0.8～3.2。所有患者動脈血氧分壓均正常，3例患者肺功能檢查提示存在肺彌散功能障礙，肺一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的33.1%～72.3%。

2.3 血清學(xué)特點(diǎn)及臟器評估

4例患者均存在高球蛋白血癥，血清免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)質(zhì)量濃度為19.9～39.9 g/L。血清類風(fēng)濕因子、抗核抗體(斑點(diǎn)型，滴度1∶40～1∶1280)和抗SSA抗體(滴度1∶4～1∶64)均呈陽性反應(yīng)，1例同時(shí)存在抗SSB抗體陽性(滴度1∶4)。

表1 4例SS并發(fā)PLCDD患者臨床表現(xiàn)及隨訪Table 1 Clinical manifestations and follow-up of 4 patients with SS complicated PLCDD

圖 1 例1 患者胸部CT平掃及增強(qiáng)影像Fig 1 Chest CT image of case 1

僅2例患者M(jìn)蛋白陽性，其中1例血清M蛋白質(zhì)量濃度高達(dá)17.43 g/L，占總蛋白的20.2%，血免疫固定電泳提示為IgG κ型，血游離輕鏈κ/λ比值為7.76(正常值0.26～1.65)，該例患者肺組織活檢同時(shí)診斷為肺黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALToma)。另1例患者血清M蛋白質(zhì)量濃度則較低，為1.49 g/L，占總蛋白的1.8%，血免疫固定電泳提示為IgG λ型，伴血游離輕鏈κ/λ比值下降，無其他血液系統(tǒng)疾病。

所有患者均進(jìn)行了詳細(xì)的肺外臟器評估，包括腎臟、心臟、肝臟、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng))，除1例患者存在輕度白細(xì)胞減低(3.21×109/L)外，其他患者均無肺外臟器受累。ESSDAI評分為7～19分。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

M蛋白檢測陰性的2例患者中，1例接受大劑量糖皮質(zhì)激素，即潑尼松1 mg/(kg·d)聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，總療程12個(gè)月，隨訪24個(gè)月。復(fù)查CT，顯示肺部病變無明顯變化；另1例則僅接受羥氯喹治療，隨訪18個(gè)月，肺部影像學(xué)表現(xiàn)亦穩(wěn)定。M蛋白檢測陽性的2例患者中，1例按漿細(xì)胞疾病接受TCD方案(沙利度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松)化學(xué)療法，患者治療后失訪；另1例并發(fā)肺淋巴瘤者因家庭經(jīng)濟(jì)因素自行出院，治療方案及預(yù)后不詳。

3 討論

LCDD是一種單克隆性免疫球蛋白沉積疾病，以男性多見，常繼發(fā)于淋巴系統(tǒng)增生性疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等，少數(shù)可見于自身免疫性疾病如SS，另有部分為特發(fā)性[2]。PLCDD由Kijner等[8]于1988年首次報(bào)道，截至目前累計(jì)報(bào)道僅50余例。SS并發(fā)PLCDD更為少見，以“Sj?gren syndrome”和“pulmonary light chain deposition disease”為關(guān)鍵詞在PubMed和Embase檢索、“干燥綜合征”和“肺輕鏈沉積病”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫檢索，共檢索到4篇文獻(xiàn)，報(bào)道6例pSS并發(fā)PLCDD病例[9-12](表2)，以女性為主(5例)，中年起病多見(36～58歲，中位年齡53歲)，本文報(bào)道病例亦以中年女性居多，與其一致。

本研究和既往文獻(xiàn)所報(bào)道的10例pSS并發(fā)PLCDD患者全部存在雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)，9例存在雙肺多發(fā)囊性變。Sheard等[10]曾報(bào)道9例不同病因的PLCDD患者，全部存在肺多發(fā)性囊性變，8例存在肺結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)直徑3～20 mm不等，其中6例為多發(fā)肺結(jié)節(jié)，1例結(jié)節(jié)伴有鈣化，提示肺多發(fā)囊性變和肺多發(fā)結(jié)節(jié)是PLCDD的常見CT表現(xiàn)，二者共存時(shí)更需考慮此可能。有趣的是，同為M蛋白沉積疾病的肺淀粉樣變性，雖然肺結(jié)節(jié)很常見[13]，卻較少出現(xiàn)肺囊性變[10]，有研究報(bào)道提出這可能與二者形成肺囊性變的機(jī)制不同有關(guān)。PLCDD主要由輕鏈沉積肺組織，引起基質(zhì)金屬蛋白酶分解彈力纖維，直接破壞肺泡結(jié)構(gòu)[14]；而肺淀粉樣變性則可能是由淀粉樣物質(zhì)和炎癥細(xì)胞浸潤小氣道，引起小氣道狹窄，從而間接導(dǎo)致相應(yīng)肺泡擴(kuò)張和損傷[10]。但即使肺淀粉樣變性較少出現(xiàn)肺多發(fā)囊性變，臨床上仍進(jìn)行鑒別診斷。此外，SS本身累及肺臟者多表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變，其中淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia，LIP)特征性影像表現(xiàn)為肺多發(fā)小葉中心型結(jié)節(jié)和磨玻璃樣變，亦常出現(xiàn)雙肺多發(fā)囊性變，因而可表現(xiàn)為與上述類似的雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)和多發(fā)囊性變共存現(xiàn)象[10,13]。因此當(dāng)SS患者同時(shí)出現(xiàn)雙肺多發(fā)囊性變和多發(fā)結(jié)節(jié)時(shí)需重點(diǎn)鑒別PLCDD、肺淀粉樣變性和LIP的可能，其在臨床表現(xiàn)上并無特異性，并且LIP可與前兩者同時(shí)存在，確診需依賴于肺組織活檢。PLCDD和肺淀粉樣變性患者的肺組織蘇木精-伊紅染色均可見紅染無結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，輕鏈免疫組化染色可為陽性；不同的是，淀粉樣變性中沉積的淀粉樣物質(zhì)(如輕鏈等)可形成反向平行的β折疊二級結(jié)構(gòu)，病理表現(xiàn)為剛果紅染色陽性，電子顯微鏡下可見8～10 nm的無分叉纖維結(jié)構(gòu)，在偏光顯微鏡下呈現(xiàn)綠色雙折光，反之LCDD沉積的輕鏈則無法形成β折疊結(jié)構(gòu)，剛果紅染色陰性，電子顯微鏡下可見點(diǎn)狀或顆粒樣電子致密物沉積，偏光顯微鏡下無法觀察到綠色雙折光[3,15]。此外，本文和既往文獻(xiàn)各有1例SS并發(fā)PLCDD，患者肺組織活檢提示同時(shí)存在淋巴瘤。北京協(xié)和醫(yī)院放射科曾報(bào)道8例肺淋巴瘤患者的影像學(xué)表現(xiàn)，均表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)性肺結(jié)節(jié)或腫塊，多數(shù)病灶邊緣呈棉絮狀或周圍呈磨玻璃樣[16]，故SS患者出現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)尤其腫塊時(shí)需警惕并發(fā)淋巴瘤的可能，確診亦有賴于肺組織活檢。本文報(bào)道的4例患者在肺組織活檢前曾將肺部病變疑診為LIP、淀粉樣變性、淋巴瘤，但均未考慮到PLCDD的可能，可見臨床上對pSS并發(fā)PLCDD的認(rèn)識尚有待提高，而肺組織活檢有助于減少誤診。

表2 文獻(xiàn)報(bào)道的pSS并發(fā)PLCDD病例臨床特征[9-12]Table 2 Clinical manifestations of patients with pSS complicated PLCDD in literature[9-12]

PLCDD雖由單克隆性輕鏈蛋白沉積于肺臟所致，但并非所有患者均能從血液或尿液中檢測出M蛋白。Bhargava等[3]曾報(bào)道并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，共總結(jié)了24例PLCDD患者，其中21例行血或尿液M蛋白檢測，9例M蛋白檢測陽性，占42.9%，以IgG κ或游離κ型為主(8例，88.9%)，另1例為IgG λ型；該9例M蛋白陽性患者中有5例診斷多發(fā)性骨髓瘤，占55.6%，并存在不同程度的肺外臟器受累；而12例M蛋白檢測陰性患者中，除1例(8.3%)診斷淋巴瘤外均無其他血液系統(tǒng)疾病，并且僅有1例存在肺外臟器受累。這提示PLCDD患者如血或尿液M蛋白檢測陽性，則更有可能并發(fā)其他血液系統(tǒng)疾病和肺外臟器受累。本文及文獻(xiàn)報(bào)道的SS并發(fā)PLCDD病例中，共有7例有M蛋白檢測的資料，4例M蛋白檢測陽性，其中2例并發(fā)其他血液淋巴系統(tǒng)疾病，分別為邊緣區(qū)淋巴瘤、肺MALToma，而3例M蛋白檢測陰性者均未并發(fā)其他血液系統(tǒng)疾病，與上述文獻(xiàn)報(bào)道的趨勢一致。

既往文獻(xiàn)報(bào)道的PLCDD僅有50余例，目前尚無統(tǒng)一的治療方案，主要依據(jù)是否并發(fā)系統(tǒng)性疾病(漿細(xì)胞病、淋巴瘤、SS等)及肺外臟器受累情況而制定治療方案。并發(fā)漿細(xì)胞病或淋巴瘤者可采取相應(yīng)的化學(xué)療法，并發(fā)SS者依照受累臟器情況及疾病活動程度可考慮采用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑。本文和文獻(xiàn)報(bào)道的pSS并發(fā)PLCDD病例治療方案大致遵從上述原則，患者隨訪期為6～120個(gè)月，僅1例在隨訪63個(gè)月時(shí)CT影像顯示肺內(nèi)病變進(jìn)展，其他7例肺部病變無變化。提示pSS并發(fā)PLCDD患者的肺部病變可能進(jìn)展較慢，但這一結(jié)論有待更多的病例觀察和更長的隨訪時(shí)間加以驗(yàn)證。

總之，pSS并發(fā)PLCDD是一種罕見病，目前臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識相對不足，易于誤診。當(dāng)pSS患者同時(shí)出現(xiàn)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)和多發(fā)囊性變時(shí)需與LIP、PLCDD和肺淀粉樣變性進(jìn)行鑒別，同時(shí)需警惕并發(fā)淋巴瘤，確定診斷有賴于肺組織活檢結(jié)果。pSS并發(fā)PLCDD患者的血清和尿液M蛋白檢測結(jié)果可能為陰性，若結(jié)果陽性則提示更有可能并發(fā)其他血液系統(tǒng)疾病。pSS并發(fā)PLCDD目前尚無統(tǒng)一的治療方案，并發(fā)淋巴瘤時(shí)傾向于采用化療方案，未并發(fā)其他血液系統(tǒng)疾病者則根據(jù)SS的疾病活動程度采用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療；預(yù)后總體良好，肺部病變可能進(jìn)展較慢，但需要更多研究報(bào)道證實(shí)。