中國HPV預防性疫苗防治宮頸癌的應用前景*

余艷琴,喬友林

100020 北京,國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院(余艷琴、喬友林)； 014060 內蒙古 包頭,內蒙古科技大學包頭醫(yī)學院公共衛(wèi)生學院(余艷琴)

宮頸癌是全球女性中位于第四位的惡性腫瘤，全球平均每2分鐘就有一個人死于宮頸癌。據(jù)估計每年人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染可引起640 000癌癥病例，其中宮頸癌占82%[1]，大約88%的子宮頸癌死亡發(fā)生在低收入國家或地區(qū)，是當?shù)貗D女死亡的主要原因；令人吃驚的是，這種趨勢有增無減[2]。宮頸癌是我國第二大女性惡性腫瘤，嚴重威脅我國女性的健康。2017年5月，第70屆世界衛(wèi)生大會通過一份最新的基于證據(jù)的干預措施，其中關于癌癥等疾病在內的88項措施中， 有16項是最具有成本效益、最有效可行的措施,包括9～13歲女孩接種HPV疫苗和30～49歲婦女進行篩查，可見宮頸癌是可防可治的癌癥[2]。因此在全世界范圍內，宮頸癌的綜合防控受到高度重視，WHO呼吁各國家、社會組織、團體采取行動計劃，在2013～2020年盡可能預防、控制及消除宮頸癌及相關疾病。目前許多國家領導人認為宮頸癌的防控不僅是人權問題，并且有助于實現(xiàn)女性健康的可持續(xù)發(fā)展，從而提高兩性平等[3]。值得慶幸的是，世界衛(wèi)生組織、兒童基金會和聯(lián)合國婦女委員會等部門共同發(fā)起了宮頸癌的全球綜合防治方案，目的是進一步擴大宮頸癌的預防、篩查和治療，尤其是針對中低收入國家。為了響應這個行動，WHO督促各國領導人作出承諾并采取行動，制定國家方案，公平地獲得目前國際上比較認可的宮頸癌綜合防治策略：(1)年輕女性接種HPV疫苗；(2)成年女性采用宮頸癌篩查和預防性治療癌前病變；(3)早期診斷和治療宮頸癌；(4)疼痛管理與姑息治療。同時WHO還希望各國領導人在2018年9月27日聯(lián)合國大會中簽署 “消除或預防慢性非傳染性疾病”協(xié)議，并努力實施。

為將全世界宮頸癌發(fā)病率和死亡率降到極低，各國必須大幅增加人力和財政資源，并將其用于宮頸癌最佳聯(lián)合篩查方案，惠及所有婦女(包括邊緣化或處境不利的婦女)。就目前形式來看，比較符合成本效益的是HPV疫苗接種，可以保護至少80%的目標人群。到目前為止，盡管有80多個國家已正式將HPV疫苗納入其國家免疫計劃中，但不幸的是，據(jù)估計全世界只有約3%的最佳適齡女孩接種了HPV疫苗[5]。截止2014年底，據(jù)ICO估計,全世界范圍內5 900萬名女性接受了至少一劑HPV疫苗(10～14歲和15～19歲的接種率分別是8.2%和7.1%)。假設HPV疫苗是終身保護且保護率是70%，2014年之前在10～29歲的女孩中至少接種了一劑HPV疫苗,可以避免大約365 000例病例和15 000例死亡。若不實施疫苗接種，預計未來世界范圍內將有190萬和100萬的宮頸癌新發(fā)與死亡病例。我國在2006～2012年7年中，HPV預防性疫苗的免疫接種延遲，若不施加有效干預措施，可能會造成我國未來38萬和21萬的宮頸癌新發(fā)與死亡病例；若每延遲1年未來可能造成28萬女孩感染HPV16型或18型，從而罹患相應的疾病[6]。在這種現(xiàn)況下，HPV預防性疫苗的需求顯得尤為迫切；尤其是HPV二價與四價疫苗在我國大陸地區(qū)成功上市，九價疫苗在中國有條件地上市，這標志著我國即將迎來宮頸癌一級預防的新時代，揭開宮頸癌防控的嶄新篇章。

1 HPV預防性疫苗種類

目前,國外市場上的HPV預防性疫苗有：GSK公司2007年上市的兩價疫苗 Cervarix(抗 HPV16/18 亞型)和 Merck 公司在2006上市的HPV 四價Gardasil(抗 HPV6、11、16、18 亞型)、在2014年上市的九價疫苗 Gardasil9(抗 HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58 亞型)。國內已經(jīng)上市的HPV預防性疫苗：二價疫苗 Cervarix、四價疫苗 Gardasil及九價疫苗Gardasil9。目前廈門大學自主研發(fā)的 HPV16/18二價疫苗三期臨床試驗已達到足夠的臨床終點指標，正在等待國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,CFDA)審批。此外，CFDA已批準對國內、國外的4種九價疫苗開展臨床試驗。

2 HPV預防性疫苗的有效性和安全性

HPV預防性疫苗的有效性已被廣泛證實，WHO建議具備條件的國家引入HPV預防性疫苗進行常規(guī)接種，并將其作為預防宮頸癌和其他HPV相關疾病防控策略的一部分。近10年來,高收入發(fā)達國家和地區(qū)接種HPV疫苗已大幅度降低了HPV感染以及宮頸相關疾??；若HPV疫苗免疫覆蓋率很高，在未接種疫苗的人群中也會獲得一定的免疫力，即群體免疫力。一項關于蘇格蘭HPV二價疫苗的研究發(fā)現(xiàn)：接種率從2009的約2%上升到2013年約70%， HPV16、18陽性率從28.8%下降到10.1%，且非HPV疫苗覆蓋型別存在交叉保護作用，如HPV31、33、45的陽性率從13.0%下降至6.3%。對于未接種女性， HPV16、18的陽性率從30%下降到21.2%，提示存在疫苗接種的群體免疫力[7]。2017年，蘇格蘭衛(wèi)生保健局Kevin Pollock博士預測，未來幾年，蘇格蘭的宮頸癌發(fā)病率將減少90%。值得注意的是，當HPV疫苗接種覆蓋率低于 50%時，雖然可以減少疫苗覆蓋型別的感染率，但不會出現(xiàn)人群預防效果[8]。大量研究證實，二價、四價疫苗均有交叉保護與群體免疫力。在美國進行的一項1.4萬的16～26歲女性和4 000名9～15歲女孩及男孩接種Gardasil9隨機對照臨床研究證實，其抗體免疫性、預防宮頸病變的有效性和安全性與四價HPV疫苗(Gardasil)等同，還可以有效預防HPV31/33/45/52/58型別的感染及其引起的宮頸、陰道、外陰、肛門等癌前病變和癌癥，其有效率達到97%[8-9]。而國內二價疫苗Cervarix臨床試驗隨訪57個月證實， CIN1+ 的有效率為 93.2%，CIN2+ 的有效率達 87.3%，我團隊進行四價疫苗Gardasil臨床試驗隨訪78個月證實， CIN1+ 、CIN2+的有效率為100%，但目前尚未開展九價疫苗Gardasil 9臨床試驗。國際上臨床試驗數(shù)據(jù)證實，二價疫苗的保護效力持續(xù)9.4年以上，四價疫苗Gradasil可維持10年，九價疫苗保護效力的長期持續(xù)性數(shù)據(jù)尚無[10-11]?？梢姡琀PV疫苗可以預防70%～90%的宮頸癌及與HPV相關的癌癥。隨著疫苗覆蓋率的增加,我們預計HPV疫苗會產(chǎn)生重大影響。如果所有國家為減少其疾病負擔采用全民接種HPV疫苗，從長遠的角度來看就可以保護絕大多數(shù)婦女和女孩免于宮頸癌及與HPV相關的癌癥危險。

據(jù)全球HPV疫苗上市后安全性監(jiān)測數(shù)據(jù)來看，不良反應癥狀一般輕微且有自限性；發(fā)生嚴重不良事件罕見；未發(fā)現(xiàn)疫苗接種后發(fā)生潛在的免疫介導疾病的表現(xiàn)或趨勢。對于個別疫苗接種后死亡的病例，經(jīng)過專家判斷，均不認為與疫苗接種相關。對于妊娠婦女，也并未見到疫苗接種后的妊娠不良事件(流產(chǎn)、死胎、胎兒死亡以及先天缺陷等)發(fā)生風險升高。雖然HPV疫苗接種存在一定局部及全身的不良反應，但是美國FDA和CDC認為HPV 疫苗是安全和有效的疫苗，其獲益大于風險。而我國二價疫苗和四價疫苗三期臨床試驗均證實，不良反應呈一過性，可自愈，主要的表現(xiàn)為局部反應(如接種部位疼痛、紅腫等)和全身反應(如頭暈、頭痛等)[12-13],說明在中國人群中應用HPV 疫苗是安全的。

3 國內外HPV疫苗接種策略和接種程序

接種HPV疫苗是預防宮頸癌發(fā)生的重要手段之一，目前在歐洲、加拿大、澳大利亞等發(fā)達國家，已經(jīng)看到了HPV疫苗接種對宮頸癌的人群防治效果，為消除宮頸癌的危害帶來希望。隨著HPV疫苗在全球的應用，其接種策略也在不斷更新。WHO推薦全球范圍內對最佳適齡人群(9～13歲)進行HPV疫苗接種，并結合本國女性初次性行為年齡以及通過學校、衛(wèi)生保健機構或社區(qū)場所給青春期女孩接種HPV疫苗的可行性等。大量研究證明，在9～13歲女孩接種2劑疫苗的預防效果和全程接種3劑疫苗的預防效果相似。因此，在保證較好免疫效果的前提下，減少接種劑次可進一步降低欠發(fā)達國家和地區(qū)的免疫接種成本并增加HPV疫苗的接種率。WHO建議在適齡人群(9～13歲)接種2劑HPV疫苗。但是也有學者建議采用1劑接種HPV疫苗，原因如下：(1)在高、中、低及極低收入國家中10～14歲兒童HPV疫苗的接種率分別是32.0%、15.2%、1.0%和0.2%，可見在低收入國家或地區(qū)適齡女性疫苗接種率很低，而適齡女性接種1劑HPV疫苗可以降低HPV感染率;(2)一般情況下，適齡女性因HPV疫苗接種劑次會出現(xiàn)接種率的下降。如澳大利亞在2007年10～13歲女性人群中接種HPV疫苗3、2、1劑接種率分別是73.0%、79.8%及83.2%。雖然二價疫苗臨床試驗(The Costa Rica HPV Vaccine Trial，CVT)提示，接種1、2、3劑HPV疫苗均能有效防止HPV 16/18感染，但是我們認為證據(jù)不足，因為CVT的結果需要到2023年才可以獲得疫苗“真實性世界”研究的結果，才可以為未來疫苗接種策略提供科學依據(jù)。目前 HPV疫苗的接種策略和程序會因為地區(qū)、經(jīng)濟以及國家收入水平等不同而不同，見表1。

一項全國性流行病學研究證實，大陸地區(qū)13～24歲女性初次性行為的平均年齡為17歲，結合我國國情、社會因素(如九年義務教育)及家長對疫苗的認識等，有學者建議我國女孩接種HPV疫苗的年齡在13～15歲之前，即將初中生定為疫苗接種的首選群體[15]。鑒于我國經(jīng)濟、醫(yī)療衛(wèi)生條件結合大量最新研究結果，我國HPV疫苗接種的年齡是依據(jù)疫苗臨床試驗結果確定，我們推薦小齡段(13～15歲)可以進行2 劑次接種程序(0、6)，大齡段可以進行3 劑次接種程序(0、1 或 2、6)。因此，HPV預防性疫苗未來在我國大陸地區(qū)指定人群免疫策略時，需綜合考慮政府資金、實施能力、可行性、有效性、衛(wèi)生資源公平性等多種因素，還需要動員全社會做好宣傳和教育，并在疫苗上市后不斷積累人群資料，通過開展衛(wèi)生經(jīng)濟學評價研究尋求最佳的成本效果。同時我們期待國產(chǎn)疫苗盡快上市，對中國女性的健康做出一定的貢獻。

總之，HPV預防性疫苗有很好的耐受性，很強的免疫原性，能夠誘導高的抗體滴度，有效降低HPV持續(xù)性感染及相關臨床疾病[18]。雖然接種HPV預防性疫苗具有很大的作用，但HPV疫苗并未涵蓋所有可導致宮頸癌的型別，接種疫苗的女性未來還需要進行宮頸癌篩查。希望通過社會各界的共同努力，使宮頸癌綜合防治措施得以實施，讓子宮頸癌成為人類戰(zhàn)勝的第一種惡性腫瘤。

表1三種上市的HPV預防性疫苗接種適宜人群與接種程序

Table 1 Target populations and vaccination schedule of the Bivalent, Quadrivalent, and 9-valent Human Papillomavirus Vaccines on the market

項目Cervarix( 二價)Gardasil( 四價)Gardasil 9( 九價)生產(chǎn)公司葛蘭素史克默沙東默沙東針對HPV 型別HPV-16/18HPV-16/18/6/11HPV-16/18/6/11/31/33/45/52/58WHO推薦接種策略與程序[16]首要目標人群為9～14歲未發(fā)生性行為的女性,次要目標人群是≥15歲女性。<15歲2劑次接種(0、6～12),≥15歲、免疫功能低下者和(或)HIV感染的3劑次接種(0、1～2、6)。僅用于女性接種。首要目標人群為9～14歲未發(fā)生性行為的女性,次要目標人群是≥15歲女性或男性,沒有接種過或沒有完成3劑接種的;男-男、免疫缺陷者。<15歲2劑次接種(0、6～12),≥15歲、免疫功能低下者和(或)HIV感染的3劑次接種(0、1～2、6)。用于男性、女性接種。美國批準接種人群/ACIP接種程序[17]接種人群10～25歲。常規(guī)接種9～12歲女孩,13～26歲女性、未接種過或者未全程接種的、同性戀或免疫功能低下者(含HIV感染者)接種。程序:3劑次(0、1～2、6)接種,僅用于女性接種。接種人群9～26歲。11或12歲女孩常規(guī)接種,13～26歲女性、男性接種,建議<26歲有同性性行為或免疫功能低下者(含HIV感染者)接種。<15歲2劑次接種(0、6～12),≥15歲3劑次接種(0、1～2、6)。CFDA批準接種人群及程序人群接種年齡9～45歲,3劑次(0、1、6)接種。人群接種年齡20～45歲,3劑次(0、2、6)接種。人群接種年齡16～26歲,3劑次(0、2、6)接種。

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