丹紅注射液對惡性腫瘤患者氟尿嘧啶所致心臟毒性的保護(hù)作用研究

張楠，王敬然，趙亞紅，安召偉，趙春梅

氟尿嘧啶屬嘧啶類抗代謝藥物，主要通過抑制胸腺嘧啶核苷合成酶（TS）而限制胸腺嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)化、影響細(xì)胞DNA和RNA合成，常用于治療上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤［1］。研究表明，大部分氟尿嘧啶進(jìn)入機(jī)體后可在短時間內(nèi)隨尿液或呼氣排出，部分被心肌吸收［2-3］，而氟尿嘧啶所致心臟毒性雖不是其最常見毒副作用，但氟尿嘧啶所致心臟毒性引起的問題卻較為嚴(yán)重，部分患者可由無癥狀的心電圖異常表現(xiàn)發(fā)展為致死性心肌梗死［4］。氟尿嘧啶所致心臟毒性主要表現(xiàn)為心電圖ST段抬高或下移、心率改變等，發(fā)生率為1%～18%［5-6］，在腫瘤患者化療過程中較常見，一旦發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶所致心臟毒性則應(yīng)立即停止使用氟尿嘧啶并給予對癥治療，同時應(yīng)避免再次使用氟尿嘧啶。近年來，氟尿嘧啶所致心臟毒性的預(yù)防成為腫瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一，本研究旨在探討丹紅注射液對氟尿嘧啶所致心臟毒性的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年5月在石家莊市第一醫(yī)院采用含5-氟尿嘧啶FOLFOX4方案進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤；（2）卡氏功能狀態(tài)評分（KPS評分）＞70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在化療禁忌證者；（2）有冠心病及其他類型心臟病病史者；（3）化療前存在心電圖、心臟彩色多普勒超聲或心肌酶學(xué)指標(biāo)異常者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組50例。對照組患者中男25例，女25例；年齡（60.7±14.6）歲；腫瘤類型：結(jié)腸癌20例，直腸癌17例，胃癌13例。觀察組患者中男27例，女23例；年齡（57.1±15.2）歲；腫瘤類型：結(jié)腸癌19例，直腸癌16例，胃癌15例。兩組患者性別（χ2=0.160）、年齡（t=1.204）、腫瘤類型（χ2=0.199）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者及其家屬自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用含5-氟尿嘧啶FOLFOX4方案進(jìn)行化療：奧沙利鉑85 mg/m2于2 h內(nèi)靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣200 mg/m2于2 h內(nèi)靜脈滴注，第1～2天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，之后600 mg/m2靜脈滴注22 h。2周重復(fù)1次，4周為1個化療周期。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20026866）40 ml加入0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心電圖異常情況 兩組患者分別于治療后第1、3、7天行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，記錄心電圖異常情況，包括心率減慢、PR間期延長、T波低平或倒置、ST段下移、房室或束支傳導(dǎo)阻滯、期前收縮等。發(fā)現(xiàn)心電圖異常者需立即停止使用5-氟尿嘧啶并給予對癥治療。

1.3.2 超聲心動圖檢查指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后行超聲心動圖檢查，記錄其左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄魉俣?舒張晚期左房室瓣血流速度（E/A比值）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（LVFS）。

1.3.3 心肌酶學(xué)指標(biāo) 兩組患者分別于治療前后行心肌酶學(xué)檢查，記錄其肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH），其中CK-MB參考范圍為0～37 U/L，LDH參考范圍為109～245 U/L。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄觀察組患者治療期間丹紅注射液相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心電圖異常情況 對照組患者中出現(xiàn)心率減慢2例、ST段下移2例，心電圖異常發(fā)生率為8%；觀察組患者中無一例出現(xiàn)心電圖異常。觀察組患者心電圖異常發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.167，P＜0.05）。

2.2 超聲心動圖檢查指標(biāo) 治療前兩組患者LVEDD、LVESD、E/A比值、LVEF、LVFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者LVEDD、LVESD短于對照組，E/A比值、LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者LVFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 心肌酶學(xué)指標(biāo) 治療前兩組患者CK-MB、LDH比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者CK-MB、LDH低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表2 兩組患者治療前后心肌酶學(xué)指標(biāo)比較（±s，U/L）Table 2 Comparison of myocardial enzymes indicators between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后心肌酶學(xué)指標(biāo)比較（±s，U/L）Table 2 Comparison of myocardial enzymes indicators between the two groups before and after treatment

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，LDH=乳酸脫氫酶

CK-MB LDH治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5016.84±8.1835.42±10.31 128.62±27.17242.48±49.20觀察組 5015.28±7.6629.42±9.83 122.78±23.52220.33±52.58 t值 0.984 2.987 1.149 2.173 P值 0.327 0.004 0.253 0.032組別 例數(shù)

表1 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of ultrasonic cardiogram examination results between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后超聲心動圖檢查指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of ultrasonic cardiogram examination results between the two groups before and after treatment

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVESD=左心室收縮末期內(nèi)徑，E/A比值=舒張?jiān)缙谧蠓渴野暄魉俣?舒張晚期左房室瓣血流速度，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVFS=左心室短軸縮短率

LVEDD（mm） LVESD（mm） E/A比值 LVEF（%） LVFS（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 5040.02±5.4646.48±5.53 27.98±2.1232.28±5.11 1.21±0.281.02±0.35 66.93±4.1762.14±5.20 30.08±3.6727.07±4.11觀察組 5041.36±5.3441.36±5.34 28.50±1.9930.02±5.46 1.24±0.271.18±0.32 67.72±3.6464.38±5.22 30.66±3.2228.42±3.61 t值 0.969 4.709 1.265 2.137 0.545 2.386 1.009 2.150 0.840 1.745 P值 0.335 ＜0.001 0.209 0.035 0.587 0.019 0.315 0.034 0.403 0.084組別 例數(shù)

2.4 不良反應(yīng) 觀察組患者治療期間無一例出現(xiàn)丹紅注射液相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

臨床對于氟尿嘧啶所致心臟毒性主要以對癥治療為主，常用藥物包括鈣離子拮抗劑、硝酸鹽類等，但易引起頭痛、反射性心率增快等，患者不易耐受［7-8］。此外，右丙亞胺也可用于防治氟尿嘧啶所致心臟毒性，但其價格昂貴，易增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，“人年四十，陰氣自半”，中老年人由于腎氣虛、運(yùn)行血脈之力不足而導(dǎo)致血行遲緩，久則成瘀［9］，因此血瘀為氟尿嘧啶所致心臟毒性的主要病機(jī)，主要治則為活血祛瘀。丹紅注射液是一種中藥制劑，以丹參、紅花提取物等為主要成分，具有舒經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀功效，可有效保護(hù)血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管再生并具有一定抗凝作用等，常用于冠心病等心腦血管疾病的治療，但目前關(guān)于丹紅注射液防治氟尿嘧啶所致心臟毒性的研究報道較少見。根據(jù)中醫(yī)“四氣五味”學(xué)說，氟尿嘧啶苦、辛，大熱，為有毒之品。丹紅注射液中君藥丹參味苦、性微寒，歸心肝經(jīng)；臣藥紅花味辛、性溫，歸心肝經(jīng)，二者合用升降結(jié)合，寒溫相輔，有利于減輕氟尿嘧啶的毒副作用［10］，其主要作用機(jī)制與降低丙二醛（MDA）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、腦鈉肽（BNP）及增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）活性、抑制心肌重構(gòu)等有關(guān)［11-13］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者心電圖異常發(fā)生率低于對照組，表明丹紅注射液可有效減少采用含5-氟尿嘧啶FOLFOX4方案進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者心電圖異常的發(fā)生，與既往研究結(jié)果一致［14］；治療后觀察組患者LVEDD、LVESD短于對照組，E/A比值、LVEF高于對照組，表明丹紅注射液可有效減輕采用含5-氟尿嘧啶FOLFOX4方案進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者心臟毒性，抑制心室重構(gòu)，分析其原因與丹紅注射液可減輕心臟前后負(fù)荷、改善心肌微循環(huán)有關(guān)［15-16］。本研究結(jié)果還顯示，治療后觀察組患者CK-MB、LDH低于對照組，且觀察組患者治療期間無一例出現(xiàn)丹紅注射液相關(guān)不良反應(yīng)，表明丹紅注射液可有效減輕采用含5-氟尿嘧啶FOLFOX4方案進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者心肌損傷，且安全性較高，與既往研究結(jié)果一致［17］。

綜上所述，丹紅注射液可有效減少采用含5-氟尿嘧啶FOLFOX4方案進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者心電圖異常的發(fā)生，有利于減輕氟尿嘧啶所致心臟毒性及心肌損傷，具有一定保護(hù)作用且安全性較高；但本研究樣本量較小且觀察時間較短，臨床應(yīng)用推廣價值仍有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究證實(shí)。