替格瑞洛與氯吡格雷用藥時機對行經皮冠狀動脈介入治療的急性冠脈綜合征患者影響的對比研究

李占虎

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見的心血管疾病之一，是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定導致不完全閉塞性血栓形成和繼發(fā)閉塞性血栓或血管痙攣所致［1-2］，主要類型包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，可嚴重影響患者的生活質量及生命安全。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治療ACS的主要手段［3-4］，但PCI期間需給予患者抗血小板治療［5］。替格瑞洛與氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，主要用于預防慢性穩(wěn)定型心絞痛、ACS、缺血性腦卒中患者發(fā)生血栓事件。本研究旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷用藥時機對行PCI的ACS患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016-02-01至2017-02-01在哈勵遜國際和平醫(yī)院行PCI的ACS患者320例，均符合ACS的診斷標準［6］。根據替格瑞洛與氯吡格雷用藥時機分為A組、B組、C組、D組，每組80例。排除標準：（1）近期有大手術者；（2）合并出血性疾病、先天性凝血功能障礙、惡性腫瘤及精神疾病者；（3）病歷資料不完整或存在溝通障礙者。4組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后行常規(guī)藥物治療及PCI，常規(guī)藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β-受體阻滯劑及低分子肝素等，PCI主要包括球囊擴張、冠狀動脈支架植入術及血栓抽吸術等。4組患者均于PCI前后睡前口服阿托伐他汀（河南天方藥業(yè)股份有限公司生產，生產批號：20150416）20 mg，在此基礎上A組患者PCI前給予替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司生產，生產批號：20150207）180 mg，PCI后給予替格瑞洛90 mg/次、2次/d；B組患者PCI前給予氯吡格雷（樂普藥業(yè)股份有限公司生產，生產批號：20150301）600 mg，PCI后給予替格瑞洛90 mg/次、2次/d；C組患者PCI前給予氯吡格雷600 mg，PCI后給予氯吡格雷75 mg/次、1次/d；D組患者PCI前給予替格瑞洛180 mg，PCI后給予氯吡格雷75 mg/次、1次/d。4組患者均連續(xù)治療6個月。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the four groups

1.3 觀察指標 （1）比較兩組患者PCI后心臟血流狀況，包括心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級、心肌灌注（myocardial perfusion，TMP）分級及校正的TIMI幀數（corrected TIMI frame method corrected，CTFC）［7］。（2）比較兩組患者PCI前及 PCI后1、3、6個月心功能指標，采用EPIQ5彩色多普勒超聲診斷儀（瑞士，飛利浦公司生產）檢測左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）。（3）比較兩組患者PCI前及PCI后24 h肝腎功能指標及P2Y12反應單位（P2Y12 reaction unit，PRU），采用AU-5800全自動生化分析儀（美國，貝克曼庫爾特生產）檢測血漿丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase，ALT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）及肌酐（creatinine，Cr）水平，采用VerifyNow-P2Y12系統(tǒng)（美國，Aceumetrics公司生產）檢測PRU。（4）記錄4組患者PCI后90 d內并發(fā)癥/不良反應發(fā)生情況，包括心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、卒中、支架內血栓形成、呼吸困難、心動過緩等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，重復測量數據分析采用重復測量方差分析；計數資料分析采用χ2檢驗，組間兩兩比較檢驗水準α'=0.05/6=0.008 3。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 PCI后心臟血流情況 4組患者PCI后TIMI血流分級、TMP分級及CTFC比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組、C組、D組患者TIMI血流分級3級、TMP分級3級者所占比例低于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.008 3）；C組、D組患者CTFC大于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 PCI前后心功能指標 時間與方法在LVEF和LVEDD上存在交互作用（P＜0.05）；時間在LVEF和LVEDD上主效應顯著（P＜0.05）；方法在LVEF和LVEDD上主效應顯著（P＜0.05）。PCI后1、3、6個月B組、C組、D組患者LVEF低于A組，C組、D組患者LVEF低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。PCI后3個月C組、D組患者LVEDD大于A組、B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；PCI后6個月B組、C組、D組患者LVEDD大于A組，C組、D組患者LVEDD大于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 PCI前后肝腎功能指標及PRU 4組患者PCI前血漿ALT、CK-MB、Cr水平及PRU比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。4組患者PCI后24 h血漿ALT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。4組患者PCI后24 h血漿CKMB、Cr水平及PRU比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；B組、C組、D組患者血漿CK-MB水平及PRU高于A組，C組、D組患者血漿CK-MB水平及PRU高于B組，D組患者血漿CK-MB水平及PRU高于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組、D組患者血漿Cr水平高于A組、B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 并發(fā)癥/不良反應發(fā)生率 A組患者PCI后90 d內并發(fā)癥/不良反應發(fā)生率為5.0%（4/80），B組為6.2%（5/80），C組為25.0%（20/80），D組為16.2%（13/80）；4組患者PCI后90 d內并發(fā)癥/不良反應發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=18.526，P＜0.001）；A組和B組患者PCI后90 d內并發(fā)癥/不良反應發(fā)生率低于C組、D組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表5）。

表2 4組患者PCI后心臟血流情況比較Table 2 Comparison of cardiac blood flow after PCI in the four groups

表5 4組患者PCI后90 d內并發(fā)癥/不良反應發(fā)生情況（例）Table 5 Incidence of complications/adverse reactions within 90 days after PCI in the four groups

3 討論

既往研究結果顯示，多種致病因素導致冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定及血栓形成，造成冠狀動脈堵塞而引發(fā)ACS［8-9］。炎性因子易破壞粥樣斑塊脂質中纖維組織完整性，是導致冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定和血栓形成的重要原因，故其在ACS發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色［10-11］。近年來，隨著社會經濟發(fā)展、醫(yī)療水平提高及PCI方案的不斷完善，ACS患者預后越來越好，且PCI后心血管疾病發(fā)生率有所下降。目前，抗血小板治療是行PCI的ACS患者的常規(guī)治療方法［12］。氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，其作用機制為選擇性抑制二磷酸腺苷及與其血小板受體結合，進而阻止血小板聚集，但氯吡格雷起效較慢，需經活化的CYP450酶才能發(fā)揮作用；此外，氯吡格雷與血小板的結合不可逆，進而增加支架內血栓形成發(fā)生風險［13］。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，無需經肝臟代謝，可直接與受體作用，故起效時間較短；此外，其與血小板的結合是可逆性的，故可降低出血發(fā)生風險［14］。但替格瑞洛與氯吡格雷用藥時機及其療效尚未達成一致意見。

表3 4組患者PCI前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function before and after PCI in the four groups

表3 4組患者PCI前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function before and after PCI in the four groups

注：LVEF=左心室射血分數，LVEDD=左心室舒張末期內徑，PCI=經皮冠狀動脈介入治療；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

組別 例數 LVEF（%）LVEDD（mm）PCI前 PCI后1個月 PCI后3個月 PCI后6個月 PCI前 PCI后1個月 PCI后3個月 PCI后6個月A 組 80 47.37±3.95 53.43±3.86 60.28±5.41 70.36±6.92 46.12±6.04 50.34±6.29 45.32±6.37 41.05±6.98 B 組 80 45.15±3.63 51.02±3.76a 55.49±5.24a 65.81±6.27a 43.13±5.88 49.46±7.01 46.95±6.58 44.05±6.59a C 組 80 41.35±4.13 47.58±4.47ab 51.76±4.81ab 58.42±7.35ab 45.72±6.10 50.15±6.28 49.02±6.29ab 46.51±6.34ab D 組 80 38.24±4.04 45.61±4.05ab 49.87±4.52ab 56.59±7.04ab 42.89±5.91 48.92±5.98 50.27±6.34ab 48.29±6.04ab F值 F時間=12.316，F組間=63.475，F交互=9.446 F時間=11.658，F組間=60.971，F交互=7.143 P值 P時間=0.025，P組間=0.015，P交互=0.009 P時間=0.027，P組間=0.020，P交互=0.012

表4 4組患者PCI前后肝腎功能指標及PRU比較（±s）Table 4 Comparison of index of hepatic and renal function，and PRU before and after PCI in the four groups

表4 4組患者PCI前后肝腎功能指標及PRU比較（±s）Table 4 Comparison of index of hepatic and renal function，and PRU before and after PCI in the four groups

注：ALT=丙氨酸氨基轉移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Cr=肌酐，PRU=P2Y12反應單位；與A組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

ALT（U/L） CK-MB（U/L） Cr（μmol/L） PRU PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h PCI前 PCI后24 h A組 80 24.90±5.32 24.95±5.34 38.76±3.98 13.04±2.61 95.84±6.64 108.25±8.56 286.34±16.49 176.27±14.24 B組 80 24.86±5.27 24.91±5.37 39.51±3.91 15.08±3.05a 96.16±5.31 106.52±8.36 285.37±15.76 190.18±15.93a C組 80 24.67±5.24 24.74±5.16 38.92±4.02 16.24±3.85ab 95.87±6.29 129.94±9.05ab 287.71±16.34 212.86±16.18ab D組 80 24.75±5.17 24.79±5.21 38.28±3.86 17.52±4.25abc 96.07±6.35 127.21±8.97ab 288.06±16.83 221.59±17.68abc F值 0.031 0.030 1.321 23.624 0.050 158.594 0.460 133.564 P值 0.993 0.994 0.266 ＜0.001 0.985 ＜0.001 0.708 ＜0.001組別 例數

本研究比較了替格瑞洛與氯吡格雷用藥時機對行PCI的ACS患者的影響，結果顯示，B組、C組、D組患者TIMI血流分級3級、TMP分級3級者所占比例低于A組；C組、D組患者CTFC大于A組，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心臟血流狀況。本研究結果顯示，PCI后1、3、6個月B組、C組、D組患者LVEF低于A組，C組、D組患者LVEF低于B組；PCI后3個月C組、D組患者LVEDD大于A組、B組；PCI后6個月B組、C組、D組患者LVEDD大于A組，C組、D組患者LVEDD大于B組，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心功能。PRU可反映P2Y12受體抑制劑作用下的血小板剩余活性，其參考范圍為95～207。本研究結果顯示，B組、C組、D組患者PRU高于A組，C組、D組患者PRU高于B組，D組患者PRU高于C組，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后血小板功能。本研究結果還顯示，PCI后24 h，B組、C組、D組患者血漿CK-MB水平高于A組，C組、D組患者血漿CK-MB水平高于B組，D組患者血漿CK-MB水平高于C組；C組、D組患者血漿Cr水平高于A組、B組；A組、B組患者PCI后90 d內并發(fā)癥/不良反應發(fā)生率低于C組、D組，與既往研究結果一致［15］，提示與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛對ACS患者PCI后肝腎功能的影響更小，且安全性較高，究其原因可能與替格瑞洛可直接作用于P2Y12受體，且不經肝臟代謝、激活有關。

綜上所述，與PCI前后均使用氯吡格雷及PCI前或PCI后使用替格瑞洛相比，PCI前后均使用替格瑞洛能更有效地改善ACS患者PCI后心臟血流狀況、心功能及血小板功能，對肝腎功能的影響更小，且安全性較高。