持續(xù)靜注小劑量納洛酮對(duì)瑞芬太尼所致痛覺(jué)敏化的影響

高明龍，李紅芳，孫 立，劉晴晴，趙紅余，杜朋爽，馬亞群，劉永哲

瑞芬太尼是一種μ-阿片受體激動(dòng)藥，因其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大、起效快、代謝迅速，廣泛用于全身麻醉的維持[1]。近年來(lái)，瑞芬太尼所致的痛覺(jué)敏化(remifentanil-induced hyperalgesia,RIH)現(xiàn)象引起了眾多臨床麻醉醫(yī)師的重視。納洛酮為阿片受體拮抗藥，主要用于阿片藥中毒的急救處理，逆轉(zhuǎn)阿片藥的藥理效應(yīng)。研究表明，術(shù)后鎮(zhèn)痛復(fù)合小劑量的納洛酮可以增強(qiáng)阿片藥的鎮(zhèn)痛效能，減少阿片藥的惡心嘔吐等不良反應(yīng)[2,3]，全身麻醉使用瑞芬太尼維持時(shí)，術(shù)中持續(xù)靜注小劑量的納洛酮能否阻斷RIH，尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在觀察腹腔鏡膽囊切除術(shù)中持續(xù)靜注小劑量納洛酮對(duì)RIH的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 本研究經(jīng)陸軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇陸軍總醫(yī)院2014-04至2017-11 在全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者120例，年齡35～50歲，ASA Ⅰ ～Ⅱ。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)間或麻醉時(shí)間超過(guò)90 min者，長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜藥物、抗抑郁藥物和精神藥物者，患嚴(yán)重心臟疾患者，慢性疼痛癥狀者，藥物成癮者、藥物過(guò)敏史者和不同意進(jìn)行試驗(yàn)者，術(shù)中出現(xiàn)意外情況者。所有患者都簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法與監(jiān)測(cè)

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前1 d訪視，告知患者如何進(jìn)行VAS評(píng)分，如何配合醫(yī)師進(jìn)行痛閾測(cè)試。

1.2.2 痛閾測(cè)試方法 測(cè)試部位在左前臂內(nèi)側(cè)腕橫紋中點(diǎn)近側(cè)3 cm處。測(cè)試儀器為手持式壓力測(cè)痛儀(SLY-HFM，北京恒瑞天創(chuàng)機(jī)電設(shè)備有限公司)。由同一人負(fù)責(zé)測(cè)定。開(kāi)機(jī)后，選擇測(cè)試單位為“g”，使用“峰值”功能，將顯示屏的數(shù)據(jù)“置零”，并保持相同的測(cè)試角度進(jìn)行測(cè)試，被測(cè)試者喊“痛”時(shí)，將測(cè)通儀撤離，記錄顯示數(shù)值，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)試3次，間隔1 min，3次的平均數(shù)值為本次的痛閾值。

1.2.3 分組方法 所有患者按就診順序進(jìn)行編號(hào)，隨機(jī)分為兩組，每組60例。對(duì)照組，持續(xù)泵注生理鹽水5 ml/h；納洛酮組，持續(xù)泵注納洛酮配置液5 ml/h。納洛酮配置液為1 μg/kg的納洛酮加生理鹽水至20 ml，相當(dāng)于納洛酮0.25 μg/(kg·h)。

1.2.4 雙盲控制 (1)患者隨機(jī)號(hào)碼由專人保管，并于手術(shù)日負(fù)責(zé)提供裝有生理鹽水的20 ml注射器或含有納洛酮的20 ml注射器；(2)麻醉管理由另外一組人管理；(3)術(shù)后指標(biāo)的觀察由不同人員進(jìn)行。

1.2.5 麻醉誘導(dǎo) 患者入室后，建立靜脈通路，靜脈滴注阿托品0.5 mg，快速靜滴平衡液500 ml，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、心率、無(wú)創(chuàng)血壓、呼氣末二氧化碳(EtCO2，麻醉機(jī)自帶監(jiān)測(cè)系統(tǒng))和七氟醚(ETsevo，麻醉機(jī)自帶監(jiān)測(cè)系統(tǒng))、BIS(A-2000, Aspect Medical System, Natick, MA, USA)。在誘導(dǎo)前15 min，泵注配置好的20 ml藥液5 ml/h。誘導(dǎo)前吸入純氧(10 L/min)5 min，同時(shí)將麻醉機(jī)呼吸回路預(yù)存8%濃度的七氟醚，氧濃度為100%。開(kāi)始誘導(dǎo)時(shí)，緊扣患者面罩，囑咐患者作深呼吸，待BIS值下降到60時(shí)，靜注順式阿曲庫(kù)銨0.15 mg/kg，靜注瑞芬太尼1 μg/kg (靜注時(shí)間1min)，BIS值下降到50時(shí)，將七氟醚吸入濃度調(diào)整為3.0%，維持吸入2 min后，進(jìn)行氣管插管。

1.2.6 麻醉維持 在氣管插管后，麻醉機(jī)控制呼吸(Drager Primus; Vt=8 ml/kg, RR =12～14次/min, I/E =1/1.8)，維持EtCO2在35～40 mmHg。所有患者持續(xù)泵注瑞芬太尼0.4 μg/(kg·min)，調(diào)節(jié)七氟醚吸入濃度(Et 1.5%～2.5%)，維持BIS在45～55。手術(shù)結(jié)束前5 min，停止泵注瑞芬太尼、吸入七氟醚。手術(shù)結(jié)束后，將氣體流量開(kāi)到10 L/min，洗出七氟醚。

1.2.7 術(shù)后鎮(zhèn)痛方案 鎮(zhèn)痛泵(accufuser plus, made in Kores )參數(shù)：總?cè)萘?00 ml，持續(xù)泵注2 ml/h，鎖定時(shí)間為15 min，bolus 0.5 ml/次。配制方法：將3 μg/kg的舒芬太尼和200 μg/kg的托烷司瓊加生理鹽水至100 ml，手術(shù)前連接鎮(zhèn)痛泵。

1.3 觀察指標(biāo) Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分[4]：1分，不安靜、煩躁；2分，安靜合作；3分，嗜睡，能聽(tīng)從指令；4分，睡眠狀態(tài)，但可喚醒；5分，呼吸反應(yīng)遲鈍；6分，深睡狀態(tài)，呼喚不醒。其中2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過(guò)度。

痛閾測(cè)試時(shí)間：測(cè)定術(shù)前(T1)、術(shù)后0.5 h (T2)、1 h(T3)、2 h (T4)、8 h (T5)、12 h (T6)、24 h (T7)、48 h (T8) 痛閾，術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分、Ramsay’s評(píng)分及惡心嘔吐等術(shù)后不良反應(yīng)。

胰腺術(shù)后的患者由于胰腺原發(fā)病、胰腺組織切除、胃腸解剖位置變化、餐后刺激減少、胃排空與胰腺分泌不相協(xié)調(diào)等原因，使得胰酶分泌水平不足以維持正常消化。胰十二指腸切除術(shù)后PEI發(fā)生率高，可在60%以上，而中段或遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)后PEI發(fā)生率相對(duì)較低[11-12]。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 兩組患者的年齡、體重、性別、手術(shù)時(shí)間及ASA分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組膽囊切除術(shù)患者一般情況比較 (n=60)

2.2 不同時(shí)間痛閾、VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分 與對(duì)照組比較，納洛酮組在T2、T3點(diǎn)的痛閾、Ramsay評(píng)分顯著增高，VAS評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；與T1點(diǎn)比較，對(duì)照組T2、T3兩時(shí)間點(diǎn)的痛閾顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，納洛酮組T2-T8各時(shí)間點(diǎn)的痛閾顯著高于T1點(diǎn)的痛閾，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；對(duì)照組和納洛酮組在T2、T3兩時(shí)間點(diǎn)的痛閾、VAS評(píng)分、Ramsay評(píng)分差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與T2/T3點(diǎn)比較，對(duì)照組T4-T8點(diǎn)的痛閾、Ramsay評(píng)分顯著增高，VAS評(píng)分降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，納洛酮組T4-T8點(diǎn)的痛閾、Ramsay評(píng)分和VAS評(píng)分變化不大，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

時(shí)間對(duì)照組痛閾VAS評(píng)分Ramsay評(píng)分納洛酮組痛閾VAS評(píng)分Ramsay評(píng)分T1325.7±19.3321.3±20.8T2317.8±20.5②3.27±0.521.85±0.51340.6±21.5①③2.15±0.52①2.25±0.34①T3319.2±18.9②3.18±0.461.92±0.47344.5±18.6①③2.09±0.41①2.21±0.41①T4337.3±17.3③2.03±0.58④⑤2.33±0.45④⑤343.1±17.61.99±0.482.25±0.45T5340.1±15.7③1.98±0.61④⑤2.38±0.36④⑤342.6±18.41.96±0.562.31±0.42T6339.78±18.3③1.95±0.58④⑤2.42±0.36④⑤340.2±19.11.98±0.552.25±0.39T7341.5±19.1③1.94±0.48④⑤2.48±0.51④⑤343.1±22.31.97±0.582.23±0.48T8342.8±18.6③1.91±0.56④⑤2.41±0.46④⑤344.6±21.61.95±0.592.21±0.39

注：與對(duì)照組比較，①P<0.01；與T1點(diǎn)比較，②P<0.05，③P<0.01；與T2點(diǎn)比較，④P<0.01；與T3點(diǎn)比較，⑤P<0.01

2.3 不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐9例(15.00%)，納洛酮組發(fā)生惡心嘔吐7例(11.67%)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

眾多因素參與了阿片藥所致的痛覺(jué)敏化(opioid-induced hyperalgesia, OIH)形成[5-7]。本研究中，為了避免影響痛閾值、VAS評(píng)分、Ramsay’s評(píng)分的測(cè)定，麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持中不使用咪達(dá)唑侖、丙泊酚和其他的鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥。目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)七氟醚能夠引起OIH的報(bào)道；BIS監(jiān)測(cè)則能夠避免術(shù)中知曉的發(fā)生，為了避免患者術(shù)后OIH時(shí)出現(xiàn)劇烈疼痛等不適反應(yīng)，術(shù)后應(yīng)用長(zhǎng)效的舒芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛。

RIH多在停藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)[8]。本研究中對(duì)照組盡管應(yīng)用舒芬太尼進(jìn)行了術(shù)后鎮(zhèn)痛，術(shù)后0.5 h、1 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的痛閾仍然顯著低于術(shù)前水平，術(shù)后2 h患者痛閾才升高。納洛酮組術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)的痛閾值顯著高于術(shù)前值，在術(shù)后0.5 h、1 h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)沒(méi)有出現(xiàn)痛覺(jué)敏化。

文獻(xiàn)[9]報(bào)道，RIH發(fā)生后，患者滿意度下降，更易誘發(fā)一些心腦血管意外。為了減輕RIH，臨床麻醉醫(yī)師在手術(shù)結(jié)束前常常給予作用于不同靶點(diǎn)的鎮(zhèn)痛藥物，以期達(dá)到拮抗RIH的目的，如，長(zhǎng)效μ-阿片受體激動(dòng)藥[10]、小劑量的氯胺酮[11,12]、非甾體類鎮(zhèn)痛藥[12]、α2-腎上腺素受體激動(dòng)藥等[13,14]。至于最終效果是這些藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和RIH效應(yīng)疊加的結(jié)果，還是從根本上阻止了RIH的發(fā)生，還需要進(jìn)一步研究。

總之，全身麻醉中使用瑞芬太尼維持麻醉時(shí)，對(duì)術(shù)后RIH的發(fā)生應(yīng)有足夠的重視，要采取各種可靠的措施防止患者痛閾的降低。本研究結(jié)果表明，在腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的全身麻醉中，持續(xù)靜注小劑量納洛酮能夠拮抗RIH。