低分子肝素對兒童膿毒癥患者凝血功能及炎癥因子的影響

姚桂愛 潛麗俊

[摘要] 目的 探討低分子肝素對兒童膿毒癥患者凝血功能及炎癥因子的影響。 方法 選取2013年10月～2017年10月兒童膿毒癥患者68例，隨機分為觀察組與對照組，各34例。對照組患兒給予抗感染、液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持和原發(fā)病治療等基礎(chǔ)治療。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉6000 U皮下注射，1次/12 h，連用7 d。觀察兩組患兒治療前后血清凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間（PT）、激活部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和血小板（PLT）]和炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）]水平的變化，并比較其臨床療效。 結(jié)果 治療7 d后，兩組患兒PT、APTT明顯下降，F(xiàn)IB和PLT明顯上升（P<0.01或P<0.05），且觀察組患兒下降或上升幅度更顯著（P<0.05）；同時兩組患者血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6指標(biāo)明顯下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降幅度更顯著（P<0.05）；觀察組患兒臨床總有效率較對照組更佳（χ2=4.20，P<0.05）。結(jié)論 兒童膿毒癥患者予以低分子肝素治療效果較佳，不僅能糾正凝血功能紊亂，而且能降低血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，能更有效地控制炎癥反應(yīng)過程。

[關(guān)鍵詞] 膿毒癥；兒童；低分子肝素；凝血功能；炎癥因子

[中圖分類號] R720.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）15-0001-03

Effect of low molecular weight heparin on blood coagulation and inflammatory factors in children with sepsis

YAO Guiai QIAN Lijun

Department of Pediatrics， Lishui Central Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin on coagulation and inflammatory factors in children with sepsis. Methods 78 children with sepsis admitted in our hospital from October 2013 to October 2017 were randomly divided into observation group and control group， each group had 34 cases. Children in the control group were given anti-infection， liquid resuscitation， nutritional support， treatment of primary disease and other basic treatment. The children in the observation group took the same treatment as the control group and injected 6000 U low molecular weight heparin subcutaneously once every 12 h for 7 d. Serum coagulation parameters（prothrombin time （PT）， activated partial thromboplastin time（APTT）， fibrinogen （FIB） and platelet （PLT）] and inflammatory factors [hypersensitivity C reaction （Hs-CRP）， tumor necrosis factor（TNF-α）-alpha and interleukin（IL-6）] levels were measured and compared. Results After 7 days of treatment， PT and APTT in both groups were significantly decreased， FIB and PLT were significantly increased（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease or increase in the observation group was more significant（P<0.05） The serum Hs-CRP， TNF-α and IL-6 index decreased significantly（P<0.01 or P<0.05）， and the decrease rate of the observation group was more significant（P<0.05）. The total clinical effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group（χ2=4.20， P<0.05）. Conclusion The treatment of low molecular weight heparin in children with sepsis shows better clinical therapeutic effect. It can not only correct the coagulation disorder， but also reduce the serum levels of Hs-CRP， TNF-α and IL-6 and control the inflammatory reaction more effectively.

[Key words] Sepsis； Children； Low molecular weight heparin； Coagulation； Inflammatory factor膿毒癥是兒童重癥監(jiān)護室常見病，其病情危重，可引起彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官功能衰竭，其病死率約15%～28%[1，2]。膿毒癥的致病機制尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膿毒癥時凝血系統(tǒng)在炎性細(xì)胞、炎性因子和內(nèi)毒素等作用下被激活，通過多種途徑促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生，共同構(gòu)成膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程，因此，凝血功能及炎癥反應(yīng)異常在其發(fā)病中起著極其重要的作用，抗凝治療在兒童嚴(yán)重膿毒癥治療中起重要作用[3，4]。低分子肝素是一種常用的抗凝藥物，逐漸在兒童膿毒癥中應(yīng)用，但其對凝血功能及炎癥反應(yīng)的影響鮮有報道[5，6]。本研究觀察了低分子肝素對兒童膿毒癥患者凝血功能及炎癥因子的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月～2017年10月我院住院治療兒童膿毒癥患者68例。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會2005年制訂的標(biāo)準(zhǔn)，伴有凝血異常（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5或活化部分凝血活酶時間>60 s）及其血小板計數(shù)<100×109/L）；②發(fā)病<24 h，年齡4～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病患兒；②免疫功能低下或長期使用免疫抑制劑者；③近3個月使用過阿司匹林、華法令或肝素等抗凝血藥物者。按照隨機數(shù)字表分為觀察組與對照組各34例。兩組患兒的性別、年齡、急性生理與慢性健康（APCHA Ⅱ）評分和基礎(chǔ)疾病等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

對照組患兒給予廣譜抗生素抗感染、液體復(fù)蘇、營養(yǎng)支持、原發(fā)病治療及維持水、電解質(zhì)酸堿平衡等基礎(chǔ)治療。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉6000 U皮下注射，1次/12 h，連用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒治療前后血清凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時間（PT）、激活部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和血小板（PLT）]及炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-6]水平的變化，并比較其臨床療效。

1.3.1 凝血功能指標(biāo)測定 取肘靜脈血約3 mL，加入含EDTA-K2抗凝劑真空管中混勻，使用A6000全自動血凝分析儀測定。

1.3.2 血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平測定 取肘靜脈血約3 mL，2500 r/min低溫離心分離出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由深圳晶美生物公司提供）測定。

1.3.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7] 顯效：癥狀體征基本消失、APACHE Ⅱ評分恢復(fù)正常；有效：癥狀體征較前明顯緩解、APACHE Ⅱ評分較前好轉(zhuǎn)，但未達(dá)正常；無效：癥狀體征和APACHE Ⅱ評分無明顯緩解或加重?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能比較

治療前兩組患兒PT、APTT、FIB和PLT指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患兒PT、APTT明顯下降，F(xiàn)IB和PLT明顯上升（P<0.01或P<0.05），且觀察組患兒變化幅度更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6比較

兩組治療前血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療7 d后，兩組患者血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6指標(biāo)明顯下降（P<0.01或P<0.05），且觀察組下降幅度更顯著（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組效果比較

治療7 d后，觀察組患兒臨床總有效率較對照組更佳（χ2=4.22，P<0.05）。見表4。

3 討論

兒童膿毒癥的發(fā)病機制較復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膿毒癥的病理生理改變可能是炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凝血系統(tǒng)激活之間相互促進(jìn)的結(jié)果，其中凝血活化是膿毒癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。凝血活化時抗凝血因子過度消耗，纖溶系統(tǒng)受抑制，會造成微循環(huán)發(fā)生病變，血栓形成，引起組織器官灌注障礙，而且可釋放促炎癥反應(yīng)因子，使炎癥因子大量釋放，從而削弱內(nèi)源性抗凝能力，進(jìn)一步發(fā)展為彌漫性血管內(nèi)凝血使得病情進(jìn)一步惡化[9，10]。凝血功能紊亂是膿毒癥的關(guān)鍵因素，貫穿于膿毒癥發(fā)生、發(fā)展的始末，早期膿毒癥患者會發(fā)生不同程度凝血功能紊亂凝血功能指標(biāo)，PT，APTT升高而FIB，PLT下降[11]。炎癥因子的分泌紊亂也是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵，其中Hs-CRP、TNF-α和IL-6研究的較多[12-14]。Hs-CRP是肝細(xì)胞釋放的一種非特異性炎癥因子，是目前最常用的評估炎癥程度的血清學(xué)指標(biāo)[12]。TNF-α是目前反應(yīng)炎癥反應(yīng)的“關(guān)鍵”炎癥因子，主要通過直接或間接級聯(lián)反應(yīng)加快炎癥因子的分泌，參與炎癥反應(yīng)的過程[13]。IL-6也是一種常用的炎癥因子，可刺激單核巨噬細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞在炎癥部位聚集和活化，從而啟動或加重炎癥反應(yīng)過程[14]。

低分子肝素是一種新型的抗血栓形成藥物，通過解聚從豬腸黏膜中提取的肝素后的產(chǎn)物，其分子量約4500 ku，具有與普通肝素相似的抗凝及抗炎作用，其治療后出血風(fēng)險明顯低于肝素，對血小板幾乎無影響，皮下注射生物利用度高、半衰期長、抗栓效果突出。在抗凝方面，低分子肝素主要通過增強抗凝血酶-III的活性而發(fā)揮間接抗凝作用，同時還可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子途徑抑制物而抑制凝血級聯(lián)反應(yīng)的后續(xù)步驟[15，16]；在抗炎方面低分子肝素可降低血清炎癥介質(zhì)水平抑制炎癥反應(yīng)，提高超氧化物歧化酶活性，保護全身組織免受氧自由基損傷，從而改善全身微循環(huán)障礙[17，18]。謝倫燕等[19]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素改善嚴(yán)重膿毒癥患兒的效果較好，可明顯減輕其凝血功能紊亂，阻斷疾病的發(fā)展惡化，降低患兒的病死率，改善其預(yù)后。林敏等[20]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素治療兒童膿毒癥的療效確切，可改善患兒凝血指標(biāo)，同時控制過于強烈的炎癥反應(yīng)作用。本研究示治療7 d后，觀察組患兒血清PT、APTT指標(biāo)下降幅度、FIB和PLT指標(biāo)上升幅度較對照組更明顯；且其Hs-CRP、TNF-α和IL-6指標(biāo)下降幅度亦較對照組更明顯，觀察組患兒臨床總有效率明顯高于對照組。提示低分子肝素治療兒童膿毒癥患者的療效較確切，不僅能糾正凝血功能紊亂，而且能降低血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，能更有效地控制炎癥反應(yīng)過程。

總之，兒童膿毒癥患者予以低分子肝素治療效果較佳，不僅能糾正凝血功能紊亂，而且能降低血清Hs-CRP、TNF-α和IL-6水平，能更有效地控制炎癥反應(yīng)過程。但納入本研究的病例數(shù)相對較少，必要時增加病例數(shù)進(jìn)行深入的研究探討。

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（收稿日期：2018-01-12）