骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物在骨轉(zhuǎn)移瘤中的研究進(jìn)展

張超 林鋒 李麗麗 劉建宇 王國文

作者單位：300060 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科、國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心、天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 ( 張超、李麗麗、王國文 )；300270 天津醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院( 林鋒 )；065900 河北，廊坊市大城縣人民醫(yī)院骨二科 ( 劉建宇 )

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，常見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腎癌和甲狀腺癌，因骨骼含大量細(xì)胞因子，且骨髓腔血供豐富，因此癌細(xì)胞更易于向骨骼轉(zhuǎn)移、筑巢和增殖[1]。骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量的下降和生存周期的縮短，引起骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等骨相關(guān)事件，大幅降低了患者日?；顒幽芰?，并增加其患抑郁、焦慮的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。

骨轉(zhuǎn)移瘤是轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞與骨微環(huán)境細(xì)胞相互作用的結(jié)果，在一定程度上臨床表現(xiàn)為溶骨性或成骨性病變，期間引起相應(yīng)骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物 ( bone turnover markers，BTM ) 在體液微環(huán)境的表達(dá)水平改變。BTM 即一些蛋白酶、骨轉(zhuǎn)移代謝產(chǎn)物或骨基質(zhì)蛋白，直接或間接參與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制，促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生與發(fā)展。最新研究表明 BTM 在骨轉(zhuǎn)移的診治中具有諸多優(yōu)勢：( 1 ) 彌補(bǔ)傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物對骨轉(zhuǎn)移病灶診斷和評價(jià)不全面的不足；( 2 ) BTM 檢查操作方便，相對價(jià)廉；( 3 ) BTM 表達(dá)水平可反映骨骼病變程度，為轉(zhuǎn)移瘤的臨床分期提供更多的診斷及預(yù)后信息，它可作為一種新的疾病監(jiān)測指標(biāo)[3-4]。現(xiàn)聚焦乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腎癌和甲狀腺癌，結(jié)合近 3 年來骨轉(zhuǎn)移瘤的研究成果和最新 BTM 的研究進(jìn)展做一綜述。

一、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制

骨轉(zhuǎn)移包括骨轉(zhuǎn)移機(jī)制和骨轉(zhuǎn)化機(jī)制，BTM 在骨轉(zhuǎn)移兩大機(jī)制中都起到了很重要的作用 ( 圖1 )。

1. 骨轉(zhuǎn)移機(jī)制：根據(jù) Paget 提出的“種子-土壤”學(xué)說，骨轉(zhuǎn)移機(jī)制可概括為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、循環(huán)和間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化 3 個(gè)階段[5]。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 ( epithelial-mesenchymal transition，EMT ) 初期，癌細(xì)胞在多種生長因子、蛋白分子、轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下進(jìn)行，EMT 即癌細(xì)胞失去上皮樣表型向間充質(zhì)樣表型轉(zhuǎn)變、并獲得遷移能力 ( 圖2 )：( 1 ) 轉(zhuǎn)化生長因子-β ( transforming growth factor-β，TGF-β ) 通過直接磷酸化、激活 Smad2 / 3 通路，調(diào)節(jié)黏連蛋白合成 ( 如鈣黏蛋白 ( E-cadheren )、PAR6 蛋白 ( Partitioning defective 6 ) 或是影響其它介導(dǎo) EMT 信號通路 ( 如 Notch、Wnt 通路 )；( 2 ) Notch 通過激活 Nuclear Factor-κB ( NF-κB ) 通路以及參與 TGF-β 通路的調(diào)節(jié)，使癌細(xì)胞具有異質(zhì)性；( 3 ) Wnt通過抑制糖原合酶激酶-3β ( glycogen synthase kinase-3β，GSK3β ) 磷酸化，使胞漿中 β-catenin 降解、轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，作為轉(zhuǎn)錄因子亞單位，誘導(dǎo) EMT 發(fā)生；( 4 ) PTKs 引起癌細(xì)胞基因突變，導(dǎo)致鈣黏蛋白合成減少，β-catenin 釋放增加，進(jìn)而細(xì)胞活動度增加；( 5 ) Hedgehog signalling 通路具有維持癌細(xì)胞間充質(zhì)樣表型的作用[6]。

同時(shí)，癌細(xì)胞分泌多種蛋白酶以水解細(xì)胞外基質(zhì)，如基質(zhì)金屬蛋白酶 ( matrix metalloproteinase，MMP )，促使癌細(xì)胞局部侵襲并向周圍組織遷移[4]。大量分泌的整合素增強(qiáng)癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間作用，癌細(xì)胞表面的淀粉樣前體蛋白與血管壁細(xì)胞表面死亡受體-6 相互識別并激活，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞對血管壁的侵襲[7]。此外，既往研究提示，原發(fā)灶的缺氧可介導(dǎo) EMT 發(fā)生。

圖1 骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制 ( A：癌細(xì)胞的上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化階段；B：CTCs 的循環(huán)階段；C：轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞間質(zhì) - 上皮轉(zhuǎn)化階段及其與骨微環(huán)境細(xì)胞相互作用形成骨轉(zhuǎn)移瘤 )圖2 上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 ( EMT ) 的信號調(diào)節(jié)通路模式圖Fig.1 The mechanism of bone metastases formation ( A: The epithelial-mesenchymal stage of cancer cells; B: The cycle stage of CTCs; C: The mesenchymal-epithelial stage of cancer cells and its interaction with bone microenvironment cells to form bone metastases. CTCs: circulating tumor cells )Fig.2 The model of signaling networks regulating epithelial-mesenchymal transitions ( EMT )

癌細(xì)胞進(jìn)入體循環(huán)后，稱之為循環(huán)腫瘤細(xì)胞 ( circulating tumor cells，CTCs )，并通過自身調(diào)節(jié)機(jī)制適應(yīng)體液循環(huán)的微環(huán)境。例如，通過 CTCs 表面的酪氨酸激酶受體過表達(dá)，激活 PI3K-AKT 信號通路，進(jìn)而激活促生存通路；另外，細(xì)胞表面的特定蛋白 ( 如 CD47 ) 的過表達(dá)，可使CTCs 逃避巨噬細(xì)胞的吞噬作用[4]。

合適的血流和血管變化 ( 如血流速度放緩、血管彎曲、血管壁滲漏 ) 及相應(yīng)的分子信號的表達(dá)皆有利于 CTCs由體液循環(huán)進(jìn)入骨靶向遷移。CTCs 常受 CXCL12-CXC-chemokine receptor4 axis 傳導(dǎo)通路影響，使其更容易向骨髓遷移，且趨化因子受體 4 ( C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4 ) 對 CTCs 的存活、基因轉(zhuǎn)錄、趨向性、細(xì)胞整合素表達(dá)都起到重要的調(diào)控作用[8]。

此外，癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移過程還受其它因素的調(diào)節(jié)。募集的骨髓來源細(xì)胞可釋放特定的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α ( tumor necrosis factor-α，TNF-α )、TGF-β、血管內(nèi)皮生長因子 ( vascular endothelial growth factor，VEGF ) 和胎盤生長因子，促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的發(fā)生[9]；膜聯(lián)蛋白 II、E-鈣黏蛋白、整合素的過表達(dá)，皆可增強(qiáng) CTCs 與骨髓中內(nèi)皮細(xì)胞的親和力[1]。

2. 骨轉(zhuǎn)化機(jī)制：骨轉(zhuǎn)化過程主要由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞介導(dǎo)完成。生理狀況下，破骨細(xì)胞由單核巨噬細(xì)胞衍生而來，通過分泌 H+、蛋白酶及其它酶，如抗酒石酸酸性磷酸酶 5b ( tartrate-resistant acid phosphatase type 5b，TRACP-5b )，發(fā)揮溶骨性作用。成骨細(xì)胞則由間質(zhì)干細(xì)胞分化而來，通過分泌骨堿性磷酸酶 ( bone specific alkaline phosphatase，BALP )，合成 I 型膠原或轉(zhuǎn)化為骨細(xì)胞，發(fā)揮成骨性作用[10]。CTCs 突破血管內(nèi)皮后與骨微環(huán)境細(xì)胞( 包括破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和骨髓細(xì)胞 ) 相互作用，從而破壞骨骼單位穩(wěn)態(tài)，打破了原環(huán)境中破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的平衡，進(jìn)而出現(xiàn)溶骨性或成骨性病變[11]。

骨微環(huán)境細(xì)胞也促使成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的代謝失衡，進(jìn)而影響骨轉(zhuǎn)化過程：第一，骨細(xì)胞通過陷窩-微管系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)，在一定程度上調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的表達(dá)；第二，骨轉(zhuǎn)移瘤和多發(fā)骨髓瘤中的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞通過分泌核因子 κb 受體活化因子配體 ( receptor activator for nuclear factor κB-ligand，RANKL )，影響破骨細(xì)胞的生成，樹突細(xì)胞和 IL-6、IL-7、IL-17、IL-23 等可共同促進(jìn)溶骨性改變；第三，內(nèi)皮細(xì)胞可通過多種途徑調(diào)控骨轉(zhuǎn)移灶的形成；第四，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞本身也可分泌 VEGF 和IL-8 促使內(nèi)皮細(xì)胞局部血管化，幫助轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞進(jìn)一步存活；第四，脂肪細(xì)胞不僅可以為 CTCs 的激活和活動提供能量，還可以通過分泌前體炎性因子以幫助部分轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞完成靶向修飾和增殖，進(jìn)而提高其存活率[4]。此外，近期研究表明：IL-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子 ( macrophage colony stimulating factor，M-CSF )、維生素 D 皆可促進(jìn)溶骨性病變的發(fā)生；骨保護(hù)素、IL-18、IL-4、干擾素-β、降鈣素則抑制溶骨性病變[3]。

由此，經(jīng)過近 3 年的針對骨轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)化過程的研究，機(jī)制研究已逐步深入到各類分子探索，這為 BTM 的研究和應(yīng)用打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

二、具有預(yù)測潛能的 BTM ( 表1 )

1. 乳腺癌中具有預(yù)測潛能的 BTM：乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá) 70%，常發(fā)生于中軸骨，以溶骨性病變?yōu)橹鱗2-3]。近年來圍繞著乳腺癌 BTM 的研究已廣泛展開：在乳腺癌亞型研究中，通過對 263 例原發(fā)性乳腺癌樣本采用轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的恒溫?cái)U(kuò)增技術(shù)分析顯示：當(dāng)雌激素受體 ( estrogen receptor，ER ) 表達(dá)為陽性、人表皮生長因子受體-2 ( human epidermal growth factor receptor 2，Her2 ) 表達(dá)為陰性、癌細(xì)胞的 Ki67 陽性表達(dá)率＞13% 時(shí)，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高，可達(dá) 87.8%，由此可看出 ER、Her2 和 Ki67 對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移或是重要的轉(zhuǎn)移預(yù)測指標(biāo)[12]。也有學(xué)者對 157 例原發(fā)性乳腺癌的基因表達(dá)譜進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：體內(nèi)含有 15-gene 的患者，骨轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率高達(dá) 82.4%，這些基因編碼產(chǎn)物是參與蛋白結(jié)合的膜分子，但其作用不同于破骨細(xì)胞的募集反應(yīng)和癌細(xì)胞的趨化性[13]。

同時(shí)，有學(xué)者通過對 150 例原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行長達(dá) 84 個(gè)月的隨訪比對子代 BTM 表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)：子代中IL-1β 水平顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.0001 )[14]，IL-1β 或也可以作為乳腺癌 BTM 的一個(gè)重要成員。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)：骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞內(nèi)的一些蛋白肽，巨噬細(xì)胞加帽蛋白 ( macrophagecapping protein，CapG ) 和 G 蛋白相互作用蛋白 C 末端 ( PDZ domain-containing protein member 1，GIPC1 ) 表達(dá)顯著增強(qiáng)[15]。目前已有通過 CapG / GIPC1 評估雙磷酸鹽輔助治療的報(bào)道[15]。

2. 前列腺癌中具有預(yù)測潛能的 BTM：我國前列腺癌的發(fā)病率逐年遞增，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為 65%～70%，呈典型的成骨性病變[16]。既往臨床研究多以 PC3-ML 和 PC3-N 兩種亞型為研究對象，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，盡管兩種亞型具有不同的轉(zhuǎn)移機(jī)制，但相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)相似[3]。相比 PC3-N 型，PCR-ML 細(xì)胞膜上的血小板源性生長因子-α 受體 ( platelet-derived growth factor receptor-α，PDGFRα ) 過表達(dá)，且 PCR-ML 型細(xì)胞對血小板源性生長因子的敏感性更高[17]。PDGFRα 具有促進(jìn) IL-1β 表達(dá)的特性，有學(xué)者給小鼠注射 PDGFRα 后也發(fā)現(xiàn)：PC3-N 型細(xì)胞可誘導(dǎo)逆轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo) IL-1β 過表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[17]。

另有學(xué)者對小鼠原發(fā)性腫瘤和骨轉(zhuǎn)移模型觀察發(fā)現(xiàn)：骨轉(zhuǎn)移組骨鈣素 ( osteocalcin，BGP )、骨橋蛋白( osteopontin，OPN ) 和成骨特異性轉(zhuǎn)錄因子 ( runt related transcription factor 2，Runx-2 ) 的產(chǎn)生明顯高于對照組[18]。同時(shí)，近期的薈萃分析結(jié)果也表明：前列腺癌中 CXCR-4的表達(dá)與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生密切相關(guān)[19]。

3. 肺癌中具有預(yù)測潛能的 BTM：肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為30%～40%，中位生存周期為 6～12 個(gè)月，經(jīng)過治療后，1 年生存率僅為 40%～50%，好發(fā)于脊柱和軀干骨近端，以溶骨性病變?yōu)橹鱗20-21]。有學(xué)者通過研究 2021 例肺癌患者 ( 骨轉(zhuǎn)移患者占 23.9% ) 發(fā)現(xiàn)：癌抗原 125( cancer antigen 125，CA-125 ) 和堿性磷酸酶 ( alkaline phosphatase，ALP ) 水平可被確定為肺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CA-125 診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性分別為32.1% 和 80.8%，ALP 分別為 41.3% 和 77.1%[21]。另有學(xué)者對 65 例小細(xì)胞癌患者 ( small cell lung cancer，SCLC ) 研究發(fā)現(xiàn)：CXCR4 的高表達(dá)與骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)，它可能是 SCLC 中骨轉(zhuǎn)移有效預(yù)測因子[22]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)RANKL 和胰島素樣生長因子-1 受體 ( insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R ) 的表達(dá)，能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化；甲狀旁腺相關(guān)蛋白 ( PTH related protein，PTHrP )，RANKL，M-CSF 參與骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制[23]。在對肺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型的探索發(fā)現(xiàn)：降低整合素 β1 和 MMP2 的表達(dá)可抑制骨轉(zhuǎn)移發(fā)生[24]。

4. 其它癌中具有預(yù)測潛能的 BTM：腎癌骨轉(zhuǎn)移中位生存周期為 8 個(gè)月，經(jīng)過治療后，1 年生存率為 50%，5 年以上的生存率僅為 10%，以溶骨性病變?yōu)橹鱗25]。在探討腎癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制和轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞增殖機(jī)制時(shí)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：786-O 型腎癌細(xì)胞膜表面鈣黏素-11 明顯增多，癌細(xì)胞的侵襲力也隨之增強(qiáng)[25]；也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：胰島素樣生長因子-II mRNA 結(jié)合蛋白 3 ( insulin-like growth factor-II mRNA-binding protein 3，IMP3 ) 的表達(dá)增強(qiáng)與較差的預(yù)后相關(guān)，它可作為腎癌骨轉(zhuǎn)移獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[26]；近期也有文獻(xiàn)報(bào)道：在腎癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，血清中 TGF-α、TGF-β、PTHrP、鈣敏感受體 ( calcium-sensing receptor，CASR ) 和表皮細(xì)胞因子 ( epidermal growth factor，EGF ) 等標(biāo)志物表達(dá)明顯增強(qiáng)[25-26]。

表1 惡性腫瘤中具有預(yù)測骨轉(zhuǎn)移潛能的 BTMTab.1 BTM in the prediction of bone metastasis in malignant tumors

甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 2%～13%，生存期長達(dá)10 年，好發(fā)于中軸骨，以溶骨性病變?yōu)橹鱗27]。目前對甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移潛能的 BTM 研究相對較少，曾有報(bào)道骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，患者體內(nèi) IL-1、IL-6 和 RANKL 表達(dá)水平明顯增強(qiáng)[28]。

三、BTM 的臨床應(yīng)用價(jià)值

骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與特定 BTM 的釋放相關(guān)，在診斷中可通過檢測體液中相應(yīng) BTM，獲悉骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生及進(jìn)展情況，為骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后提供可靠的參考。

1. 骨轉(zhuǎn)移的診斷：BTM 的潛在作用在骨轉(zhuǎn)移診斷中得以應(yīng)用。有學(xué)者以 83 例前列腺癌患者 ( 骨轉(zhuǎn)移 42 例 ) 為研究對象，檢測其血清中骨唾液酸蛋白 ( bone sialoprotein，BSP )、ALP、I 型膠原吡啶交聯(lián)終肽 ( pyridinoline-crosslinked carboxyterminal of type I collagen，ICTP ) 和前列腺特異抗原 ( prostate specific antigen，PSA ) 水平，經(jīng) ROC 曲線分析顯示：BSP、ALP、ICTP 和 PSA 在骨轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度分別為 80.95%、57.14%、69.05% 和 71.43%，其特異性分別為 72.80%、6.80%、76.80% 和 88.80%，且四種 BTM 的聯(lián)合檢測靈敏度提高至 97.62%，特異性提高至97.60%。當(dāng)兩種 BTM 聯(lián)合檢測時(shí)，發(fā)現(xiàn) PSA 與 BSP 聯(lián)合檢測效果最佳[16]。也有學(xué)者分別通過檢測 42 例非小細(xì)胞肺癌 ( non-small cell lung cancer，NSCLC ) 患者和 31 例小細(xì)胞癌患者的血清中癌胚抗原 ( carcino-embryonic antigen，CEA ) 和 OPN 水平發(fā)現(xiàn)：在 NSCLC 和 SCLC 中，伴有骨轉(zhuǎn)移的患者血清 CEA 和 OPN 均明顯高于非骨轉(zhuǎn)移組[29]。

同時(shí)，一項(xiàng)最新的薈萃分析結(jié)果表明：血清中 I 型膠原 N 末端肽 ( N-telopeptide of type I collagen，NTX ) 水平可作為中國人群骨轉(zhuǎn)移診斷的重要指標(biāo)[30]。另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示：不同腫瘤類型中，骨轉(zhuǎn)移患者血清中 BALP 水平顯著上升[31]。

綜上所述，BTM 的表達(dá)水平可作為預(yù)測和診斷骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的一項(xiàng)新臨床策略。

2. 骨轉(zhuǎn)移的預(yù)后：值得一提的是，近年來開始出現(xiàn)一系列通過采用 BTM 評估骨轉(zhuǎn)移治療的報(bào)道。有學(xué)者對52 例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者采用不同骨靶向治療方案后，分別檢測治療后血清中相關(guān) BTM 表達(dá)水平，結(jié)果表明治療后血清中 TRACP-5b、NTX 和 BALP 水平顯著下降，且NTX 和 BALP 在治療后第 3 個(gè)月和第 6 個(gè)月下降最快[32]。同時(shí)，有學(xué)者對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者使用阿比特龍治療發(fā)現(xiàn)：患者血清中 ALP 表達(dá)水平存在跳躍現(xiàn)象，即在 8 周內(nèi)，ALP 水平上升，隨后顯著下降，經(jīng)過 12 周的治療后該現(xiàn)象消失，同時(shí) PSA 水平開始下降[33]。此外，對腎癌骨轉(zhuǎn)移患者采用唑來膦酸治療時(shí)發(fā)現(xiàn)：預(yù)后不良或者死亡的患者血清中 β-CTX 和 BAP 表達(dá)明顯增強(qiáng)[25]。

上述類型研究近年來雖數(shù)量不多，但可以看出 BTM對于臨床骨靶向治療效果的評估也具有良好的評估作用。未來或成為骨轉(zhuǎn)移 BTM 研究的一個(gè)重要研究方向。

3. BTM 的局限性和研究方向：結(jié)合最新研究結(jié)果及筆者研究團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，BTM 距離正式臨床應(yīng)用仍有一定距離：( 1 ) 部分 BTM 正常值范圍廣，晝夜更替、季節(jié)變化都會影響體內(nèi) BTM 水平，因此，制訂基于 BTM 的診斷和預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)一步探索與研究；( 2 ) 骨轉(zhuǎn)移作為一個(gè)復(fù)雜的病生理過程，部分腫瘤分子分型的探索尚未完成，這加大了檢測數(shù)據(jù)分析難度；( 3 ) 一些 BTM 水平因當(dāng)前檢測技術(shù)受限而無法準(zhǔn)確測量；( 4 ) 骨代謝性疾病、骨折、治療藥物等因素皆可干擾 BTM 表達(dá)水平[3,25-34]。上述瓶頸未來或可成為骨轉(zhuǎn)移 BTM 研究的重點(diǎn)方向。

綜上所述，BTM 在骨轉(zhuǎn)移的診斷和治療評估中有重要的臨床指導(dǎo)作用及潛在研究價(jià)值。未來經(jīng)過進(jìn)一步探索，或可在腫瘤診治過程中通過檢測外周血 / 體液中相應(yīng) BTM表達(dá)水平，從而掌握腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生及進(jìn)展情況，甚至評估骨靶向治療效果，進(jìn)而提高臨床對骨轉(zhuǎn)移的認(rèn)識和診治水平，為未來骨轉(zhuǎn)移的精準(zhǔn)治療的方案制訂奠定基礎(chǔ)。