經(jīng)典型骨肉瘤二線治療的研究進(jìn)展

李永琦 張文秋 吳荻

作者單位：130021 長春，吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心

骨肉瘤是兒童和青少年中最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，好發(fā)于脛骨近端和股骨遠(yuǎn)端，中位發(fā)病年齡為 20 歲，男女比例為 1.6∶1。通過手術(shù)與化療相結(jié)合的方式，骨肉瘤患者的生存率得到顯著提高。根據(jù)目前標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療方案，骨肉瘤患者 5 年生存率已經(jīng)從 30 年前的 10% 提高到目前的 70% 左右[1]。雖然聯(lián)合治療獲益明顯，但是仍然有大約 1 / 3 局限性疾病的患者[2-3]以及 3 / 4 轉(zhuǎn)移性疾病 ( 確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移 ) 的患者[4-6]會(huì)復(fù)發(fā)，生存率低于20%[7-8]。另外，接近 60% 的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療后會(huì)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[9]，生存率低于 30%[10-12]。而且 14% 的患者對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療不敏感[13]。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)化療后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移以及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療不敏感的骨肉瘤患者目前仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。針對(duì)上述患者，采用不同的二線治療方案，5 年生存率不超過 20%～25%[14-15]。筆者通過對(duì)轉(zhuǎn)移性，復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者治療方式進(jìn)行綜述，以期為骨肉瘤提供更加有效的二線治療方案。

一、化療

目前，骨肉瘤二線治療方式主要包括化療，靶向治療以及其它治療方式。其中，化療又包括單藥化療和聯(lián)合化療。對(duì)于不能耐受聯(lián)合化療毒副作用的患者，一般采用單藥化療。單藥化療方案主要包括：吉西他濱，紫杉醇，博來霉素，伊立替康 / 拓?fù)涮婵?，卡鉑以及培美曲賽。而對(duì)于身體狀態(tài)良好的患者，二線治療則主要以聯(lián)合化療為主。臨床研究中，聯(lián)合化療方式多種多樣，筆者僅對(duì)其中研究較多的聯(lián)合化療方案進(jìn)行綜述。

1. 單藥化療：Merimsky 等 II 期臨床研究中，對(duì) 6 例難治性骨肉瘤患者行吉西他濱單藥治療，其中 4 例達(dá)到SD，中位無進(jìn)展生存期 ( PFS ) 超過 29 個(gè)月[16]。雖然該研究樣本量較小，并不能對(duì)臨床提出治療建議。但是，吉西他濱對(duì)于控制病情穩(wěn)定方面似乎是有效的。當(dāng)然，這也需要進(jìn)一步在更大樣本量的臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

1 項(xiàng) II 期臨床研究[17]以紫杉醇作為單一藥物用于難治性骨肉瘤患者。不幸的是，盡管耐受性良好，但是單獨(dú)使用紫杉醇并未證明對(duì)難治性骨肉瘤患者有效。在另 1 項(xiàng)關(guān)于單藥紫杉醇治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的 II 期臨床試驗(yàn)中也得到相同結(jié)論[18]。然而，近期體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇對(duì)于骨肉瘤顯示出更好的抗腫瘤活性，并且可以克服紫杉醇的耐藥[19-21]。因此，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在骨肉瘤的二線治療中或許存在潛在的應(yīng)用價(jià)值。

研究表明，博來霉素并沒有進(jìn)一步增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)化療的療效。但是，博來霉素的細(xì)胞毒性通過電穿孔方式可以增加上百倍[22]，而且，使用博萊霉素電化學(xué)療法治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤已經(jīng)被納入到臨床研究中[23]?；谠摲椒ǐ@得的積極治療效果，目前已考慮將電化學(xué)方法用于治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者。

2 項(xiàng) II 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用拓?fù)涮婵祮嗡帉?duì)于復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者的生存期并無改善[24-25]。對(duì)于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者，接受 3.5 mg / m2/ 天拓?fù)涮婵抵委?，由于活性不足仍然需要進(jìn)一步臨床研究[26]。在 2 項(xiàng) I 期臨床試驗(yàn)中，伊立替康單藥治療難治性實(shí)體瘤 ( 包括骨肉瘤 )的兒童患者，患者達(dá)到 SD 并產(chǎn)生良好的臨床反應(yīng)[27-28]。有研究表明，伊立替康可用于治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者。因此，作為二線治療藥物，伊立替康的療效似乎優(yōu)于拓?fù)涮婵怠?/p>

兒童癌癥組使用卡鉑治療難治性以及復(fù)發(fā)性淋巴瘤及實(shí)體瘤患者 ( 包括 14 例骨肉瘤 )，結(jié)果表明，卡鉑雖然對(duì)尤文氏肉瘤和軟組織肉瘤有一定的活性，但對(duì)骨肉瘤并無效果[29]。然而，在另 1 項(xiàng)研究中，卡鉑對(duì)于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的療效是可觀的[30]。因此，卡鉑對(duì)于骨肉瘤的二線治療仍然需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。

在納入 32 例晚期或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的臨床試驗(yàn)中，以培美曲賽單藥作為治療藥物，1 例為 PR，5 例為SD，表明單藥治療效果不佳[31]。另 1 項(xiàng) II 期研究結(jié)果與此類似，培美曲賽單藥治療包括骨肉瘤在內(nèi)的難治性兒童實(shí)體瘤，僅 1 例達(dá)到 SD[32]。因此，臨床并不推薦培美曲賽單藥治療骨肉瘤。

2. 聯(lián)合化療：( 1 ) 多西他賽和吉西他濱：雖然臨床研究已經(jīng)證實(shí)吉西他濱和多西他賽聯(lián)合治療肉瘤的有效性和毒性，但是該聯(lián)合療法在骨肉瘤二線治療中的作用尚未明確。包括 55 例在內(nèi)的 7 項(xiàng)研究顯示，平均客觀緩解率( ORR ) 為 14.5%，平均腫瘤控制率為 36.4%。其中，僅有 1 項(xiàng)研究[33]報(bào)告中位 OS 和中位 PFS，分別為 8 個(gè)月和2 個(gè)月。另外 2 項(xiàng)研究[34-35]，報(bào)道了平均 PFS 以及中位疾病進(jìn)展時(shí)間 ( TTP )，分別為 12 個(gè)月以及 46 個(gè)月。( 2 ) 環(huán)磷酰胺和依托泊苷：2 項(xiàng) II 期臨床研究[36-37]和 1 項(xiàng)回顧性研究[38]，提出了環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷對(duì)于復(fù)發(fā)性、難治性和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療情況。這 3 項(xiàng)包括 44 例患者的研究顯示，平均 ORR 為 20.5%，平均腫瘤控制率為 56.8%。其中 1 項(xiàng)研究[36]報(bào)道，所有患者 4 個(gè)月的 PFS和 OS 分別為 42% 和 93%。( 3 ) 環(huán)磷酰胺和拓?fù)涮婵担? 項(xiàng) II 期研究[39]和 1 項(xiàng) I 期研究[40]，提出了環(huán)磷酰胺聯(lián)合托泊替康的化療組合。包括 25 例在內(nèi)的這 2 項(xiàng)研究顯示平均 ORR 為 12%。平均腫瘤控制率為 40%。( 4 ) 異環(huán)磷酰胺 ( 高劑量 )+依托泊苷：5 項(xiàng) II 期臨床研究[41-45]報(bào)道了異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊苷對(duì)于 108 例轉(zhuǎn)移性，復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤患者的治療情況。研究結(jié)果表明，平均ORR 為 41.7%。其中有 3 項(xiàng)研究[43-45]報(bào)告了達(dá)到 SD 患者的數(shù)量，平均腫瘤控制率為 77.9%。1 項(xiàng)研究[44]報(bào)道，41 例的 2 年 PFS 為 43%，2 年生存率為 55%。( 5 ) 異環(huán)磷酰胺，卡鉑和依托泊苷 ( ICE )：2 項(xiàng)研究[46-47]報(bào)道了異環(huán)磷酰胺，ICE 聯(lián)合化療的 II 期研究結(jié)果。包括 40 例在內(nèi)的這 2 項(xiàng)研究顯示平均 ORR 為 30%。其中 1 項(xiàng)研究[47]報(bào)道了 SD 患者的數(shù)量，本研究的腫瘤控制率為 73.5%。該研究還報(bào)道，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性骨肉瘤患兒，ICE 治療的 ORR 為 36%。1 年和 2 年生存率分別為 41% 和 26%。( 6 ) 高劑量甲氨蝶呤，依托泊苷和異環(huán)磷酰胺：僅 1 項(xiàng)研究[48]報(bào)道了異環(huán)磷酰胺，依托泊苷和高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合治療對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者的治療情況。這項(xiàng)包括 13 例的研究 ORR 為 62%，平均腫瘤控制率為92.3%。在復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者組中，4 例在納入臨床研究后存活 8～74 個(gè)月，并且無疾病復(fù)發(fā)跡象。中位生存時(shí)間為 18 個(gè)月。另 1 項(xiàng)研究[49]顯示，相比于與多柔比新聯(lián)合，依托泊苷，異環(huán)磷酰胺與高劑量甲氨蝶呤的組合具有更高的腫瘤緩解率，并且約 43% 的患者在 3 年內(nèi)無不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，骨肉瘤二線聯(lián)合化療方案中，以異環(huán)磷酰胺 ( 高劑量 ) 及依托泊苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案似乎優(yōu)于其它藥物聯(lián)合方案。近年來，雖然研究人員在化療方面做出了努力，但是骨肉瘤患者的 5 年存活率并沒有得到實(shí)質(zhì)性改善。

二、分子靶向治療

基于化療出現(xiàn)的瓶頸以及引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，目前對(duì)于骨肉瘤治療的研究重點(diǎn)已轉(zhuǎn)移到靶向治療。臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谠u(píng)估多種分子如血管內(nèi)皮生長因子受體 ( VEGFRs )，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 ( mTOR )，類固醇受體共激活體 ( SRC ) 家族激酶，胰島素樣生長因子受體 ( IGF-R )，血小板衍生的生長因子 / 受體 ( PDGF /PDGFR )，人表皮生長因子受體 2 ( HER-2 )，極光激酶 A( AURK-A ) 的靶向抑制劑，以改善復(fù)發(fā)或難治性骨肉瘤患者的預(yù)后。

1. VEGFRs 抑制劑：在 1 項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)中，索拉非尼二線治療復(fù)發(fā)和不可切除的高級(jí)別骨肉瘤患者，表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果[50]。4 個(gè)月 ( 主要終點(diǎn) ) 的 PFS 為46%，中位 PFS 和 OS 分別為 4 個(gè)月和 7 個(gè)月。臨床獲益率 ( CBR，定義為 6 個(gè)月無進(jìn)展 ) 為 29%。PR 和 SD 的患者分別為 8% 和 34%，并且 17% 的患者臨床獲益時(shí)間超過 6 個(gè)月。近期另 1 項(xiàng)臨床研究，在索拉非尼的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用 mTOR 抑制劑依維莫司治療不能切除或復(fù)發(fā)的高級(jí)別骨肉瘤患者[51]，研究結(jié)果表明，該方案在二線治療中是有效的，但未達(dá)到 6 個(gè)月 PFS 至少達(dá)到 50% 的預(yù)定目標(biāo)( 45% )。同時(shí)，由于毒副作用較強(qiáng)導(dǎo)致 66% 的患者治療中斷或需要降低治療劑量。近期，1 項(xiàng) II 期臨床研究顯示，阿帕替尼治療 IV 期骨與軟組織肉瘤的 PFS 達(dá)到 7.93 個(gè)月，3 個(gè)月 DCR 達(dá)到 81.39%。

2. mTOR 抑制劑：法國肉瘤協(xié)會(huì)最近的 1 項(xiàng)報(bào)告稱，與酪氨酸激酶抑制劑 ( 如舒尼替尼，索拉非尼和帕唑帕尼 ) 相比，接受雷帕霉素 ( 有或無環(huán)磷酰胺 ) 治療難治性骨肉瘤患者的 PFS 更長，但是中位 PFS 差異并不明顯 ( 3 個(gè)月vs.1.8 個(gè)月 )[52]。另外 1 項(xiàng)關(guān)于 mTOR 抑制劑ridaforolimus 的 II 期研究顯示，2 例轉(zhuǎn)移性或不可切除的骨肉瘤患者均達(dá)到部分緩解[53]。在隨后的 III 期研究中納入了 50 例骨肉瘤，并使用 ridaforolimus 維持治療。研究結(jié)果顯示，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是 ridaforolimus 傾向于改善了骨肉瘤患者的 PFS[54]。因此，mTOR 抑制劑可作為難治性骨肉瘤患者有效的二線治療方式。同時(shí)，基因組分析和 PI3K / mTOR 通路的活性評(píng)估應(yīng)納入未來前瞻性研究中。

3. SRC 抑制劑：達(dá)沙替尼是針對(duì) Src 的小分子酪氨酸激酶抑制劑。目前主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病 ( CML )和急性淋巴細(xì)胞白血病 ( ALL )。1 項(xiàng)關(guān)于達(dá)沙替尼治療骨肉瘤的臨床試驗(yàn)[55-56]顯示雖然無 CR 或 PR，但是維持疾病穩(wěn)定狀態(tài)。目前關(guān)于達(dá)沙替尼以及 Saracatinib 單獨(dú)或聯(lián)合使用二線治療骨肉瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。

4. IGF-R 抑制劑：cixutumumab 是特異性靶向 IGF-R的單克隆抗體。cixutumumab 對(duì)包括骨肉瘤在內(nèi)的難治性兒童實(shí)體瘤的 I / II 期臨床試驗(yàn)表明，cixutumumab 雖然耐受良好但單藥抗腫瘤活性有限[57-58]。初步 II 期試驗(yàn)中，聯(lián)合使用 cixutumumab 和 mTOR 抑制劑 temsirolimus 已顯示出臨床活性[59]，但近期的 II 期臨床試驗(yàn)并未達(dá)到客觀緩解[60]。另外，關(guān)于 IGF 配體的中和抗體 BI 836845 以及ATP 競(jìng)爭(zhēng)性 IGF 抑制劑 BMS-754807 的 II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5. PDGF / PDGFR 抑制劑：甲磺酸伊馬替尼 ( STI-571 )是針對(duì) PDGFR 信號(hào)通路的強(qiáng)效酪氨酸激酶抑制劑，主要被用于治療 CML。在甲磺酸伊馬替尼治療難治性或復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤兒童 ( 包括骨肉瘤 ) 的 II 期臨床試驗(yàn)中，并沒有顯示出明顯的活性[61]。另外，關(guān)于伊馬替尼的 II 期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

6. HER-2 抑制劑：目前，針對(duì) HER-2 的靶向治療在多種實(shí)體瘤中已經(jīng)明顯獲益[62]。然而，在骨肉瘤中有關(guān)于HER-2 表達(dá)情況的研究結(jié)果卻并不一致。有研究報(bào)道，約 40% 骨肉瘤患者樣本中 HER-2 過度表達(dá)，并且與骨肉瘤的轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)和不良預(yù)后相關(guān)[63-64]。然而，也有研究表明，骨肉瘤樣本中 HER-2 的表達(dá)量最低，而且與患者的預(yù)后無關(guān)[65-66]。1 項(xiàng) II 期臨床研究表明，曲妥珠單抗治療的 HER-2 陽性組與化療治療的 HER-2 陰性組之間總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[67]。因此，進(jìn)一步確定曲妥珠單抗在骨肉瘤治療中的潛在作用需要對(duì) HER-2 陽性患者進(jìn)行隨機(jī)臨床研究。另外 1 項(xiàng) II 期關(guān)于曲妥珠單抗對(duì)于復(fù)發(fā)性骨肉瘤患者有效性的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

7. AURK-A 抑制劑：AURK-A 主要參與包括骨肉瘤在內(nèi)的幾種癌癥的發(fā)生。臨床前研究表明，沉默 AURK-A蛋白在骨肉瘤細(xì)胞中的表達(dá)可以誘導(dǎo) G2 / M 期細(xì)胞周期停滯并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[68-69]。MLN8237 ( alisertib ) 是第二代極光激酶抑制劑，通過與 ATP 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而特異性靶向 AURK-A。最近的體外研究報(bào)道 MLN8237 具有好的抗骨肉瘤細(xì)胞作用[70]。MLN8237 已經(jīng)進(jìn)入 I 期及 II 期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)結(jié)果拭目以待。

目前，將化療和靶向治療相結(jié)合的方式也取得了一定進(jìn)展。Brennan 等[71]通過聯(lián)合使用伊立替康和 EGFR 受體抑制劑吉非替尼，對(duì)于難治性骨肉瘤患者表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用和可接受的毒性，并且證實(shí)吉非替尼是通過增加伊立替康轉(zhuǎn)化為其活性形式 SN-38 實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，該研究組還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用伊立替康，替莫唑胺以及 mTOR 抑制劑替西羅莫司對(duì)于復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤可獲得同樣的結(jié)論[72]。

三、其它治療方案

1. 153 釤-乙二胺四亞甲基膦酸鹽 ( 153Sm-EDTMP )：153Sm-EDTMP 是一種釋放 β 粒子并特異性作用于骨組織的放射性藥物，并且已經(jīng)在局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者中進(jìn)行了評(píng)估[73-74]。Andersen 等[73]報(bào)道，153Sm-EDTMP具有較低的非血液學(xué)毒性，并緩解了局部復(fù)發(fā)骨肉瘤患者的疼痛感。另外 1 項(xiàng)研究結(jié)果表明，153Sm-EDTMP 對(duì)高危骨肉瘤患者的療效是可觀的[74]。

2. 鐳-23 二氯化物 ( Ra 223 )：相對(duì)于 153Sm-EDTMP釋放 β 粒子，Ra 223 主要通過釋放 α 粒子作用于骨組織，其對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性骨肉瘤的治療仍處于早期研究階段[75]。初步研究表明，該藥物對(duì)于骨肉瘤的治療是有效的，并且可能比 153Sm-EDTMP 的療效更好，骨髓毒性更低[75-76]。

3. 大劑量化療 / 自體干細(xì)胞移植 ( HDCT / ASCT )：HDCT / ASCT 對(duì)局部晚期，轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)骨肉瘤患者的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估[77-78]。在意大利肉瘤組研究中，ICE 治療后進(jìn)行自體干細(xì)胞移植，并結(jié)合手術(shù)可誘導(dǎo)大部分化療敏感的患者達(dá)到完全緩解[78]。移植相關(guān)死亡率為3.1%，3 年 OS 和 DFS 分別為 20% 和 12%。但該方法在高危骨肉瘤患者中的療效尚未在前瞻性臨床研究中確定。

四、免疫治療

對(duì)于骨肉瘤的免疫治療，目前的研究主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，腫瘤疫苗以及免疫細(xì)胞。

近期，人們對(duì)于細(xì)胞免疫機(jī)制，特別是關(guān)于 PD-1 及其配體 ( PD-L1 ) 進(jìn)行了深入研究。PD-1 通過激活 PD-1 /PD-L1 信號(hào)通路，阻止 T 細(xì)胞活化和減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生導(dǎo)致自身免疫的抑制，從而起到免疫檢查點(diǎn)的作用[79]。在幾種人類癌癥中發(fā)現(xiàn) PD-1 的過度表達(dá)，其過度表達(dá)與疾病進(jìn)展以及預(yù)后不良相關(guān)[80]。最近的 1 項(xiàng)研究[81]顯示，80% 的骨肉瘤患者中存在 PD-L1 表達(dá)，并且 24% 高表達(dá)PD-L1。另 1 項(xiàng)研究[82]報(bào)道，PD-L1 的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)。這項(xiàng)研究表明通過阻斷 PD-1 / PD-L1 信號(hào)通路可以顯著改善腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的功能，減輕腫瘤負(fù)荷并提高骨肉瘤小鼠模型的存活率。因此，基于臨床證據(jù)支持，通過抗 PD-1 抗體或 PD-1 抑制劑靶向 PD-1 / PD-L1 相互作用，可能是二線治療骨肉瘤的潛在治療策略。目前，正在進(jìn)行的關(guān)于 PD-1 / PD-L1 抑制劑在骨肉瘤中的臨床試驗(yàn) ( 表1 )。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在骨肉瘤中的臨床試驗(yàn)Tab.1 Clinical trials of immune checkpoint inhibitors in osteosarcoma

除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)于骨肉瘤的作用也引起了研究人員的關(guān)注，主要包括干擾素 ( IFN )，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 ( GM-CSF ) 以及米伐木肽。在用 IFN-α 治療非轉(zhuǎn)移性和高級(jí)別骨肉瘤患者的初步研究中，5 年及 10 年的無病生存率分別為 63% 和43%[83-84]。GM-CSF 作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，也在骨肉瘤中進(jìn)行了試驗(yàn)。首次復(fù)發(fā)肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者接受 GMCSF 的 II 期試驗(yàn)表明，該方案可行并且安全[85]。然而，GM-CSF 對(duì)肺轉(zhuǎn)移并沒有任何免疫調(diào)節(jié)作用，因此，GMCSF 并不能改善肺轉(zhuǎn)移骨肉瘤患者的治療結(jié)局。米伐木肽是胞壁酰二肽 ( MDP ) 的合成衍生物，通過分泌 IL-6，TNF-α 和增加吞噬作用來激活巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的抗腫瘤活性[86]。1 項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn) ( INT-0133 ) 顯示，米伐木肽對(duì)于新診斷骨肉瘤患者的 6 年總生存率從 70% 提高至 78%，對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者的 5 年生存率從 40% 提高至53%[87-88]。大量研究報(bào)道了米伐木肽與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者具有可觀的臨床獲益。為了進(jìn)一步明確米伐木肽在骨肉瘤治療中的作用，幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

雖然腫瘤疫苗試驗(yàn)顯示該方法是安全的，但大多數(shù)腫瘤疫苗對(duì)于骨肉瘤并沒有實(shí)質(zhì)性緩解。目前，僅麻疹 Edmonston 疫苗株衍生物對(duì)骨肉瘤具有有效的溶瘤活性[89]。另一種腫瘤疫苗接種策略為在感染期間通過釋放病原體相關(guān)分子模式來刺激免疫系統(tǒng)。通過用已減毒的溶瘤病毒選擇性感染腫瘤細(xì)胞，抗原呈遞的樹突細(xì)胞可更好地接近腫瘤抗原以刺激腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞。該方法已被用于包括骨肉瘤在內(nèi)的許多臨床試驗(yàn)中[90-91]。雖然獲得一定療效，但溶瘤病毒也面臨若干挑戰(zhàn)，主要包括抗體中和以及替協(xié)同作用不足，需要下一代溶瘤病毒改善。

CAR-T 細(xì)胞的成功也被運(yùn)用于肉瘤的治療中。即使在抗原如 HER2 表達(dá)水平較低的肉瘤中，CAR-T 細(xì)胞靶向也有一定療效。動(dòng)物骨肉瘤模型對(duì)該細(xì)胞治療敏感，而傳統(tǒng)的單克隆抗體則無效[92]。在 I / II 期臨床研究中，用 HER2-CAR-T 細(xì)胞治療表達(dá) HER2 的肉瘤患者并未產(chǎn)生劑量限制性毒性。CAR-T 細(xì)胞在治療的 9 例肉瘤患者中的 7 例至少達(dá)到 6 周，并且獲得了持續(xù)的疾病穩(wěn)定狀態(tài)[93]。靶向 IGF1R 和酪氨酸激酶樣孤兒受體 1 ( ROR1 ) 的CAR-T 療法可抑制小鼠肉瘤的生長并延長其生存期[94]。這些數(shù)據(jù)表明，CAR-T 細(xì)胞治療在骨肉瘤中具有廣泛應(yīng)用前景。

目前，仍然沒有明確用于復(fù)發(fā)性，轉(zhuǎn)移性以及難治性骨肉瘤的二線治療方案。單藥化療雖然療效可觀，毒性較低，但是由于樣本量較小，仍需進(jìn)一步在臨床研究中深入研究。常見聯(lián)合化療方案中，以異環(huán)磷酰胺 ( 高劑量 ) 聯(lián)合依托泊苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案似乎優(yōu)于其它藥物聯(lián)合方案。在化療達(dá)到瓶頸期的同時(shí)，臨床前和臨床試驗(yàn)中，特異性靶向免疫系統(tǒng)，細(xì)胞增殖，血管生成，細(xì)胞外和細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向藥已被證明有廣泛的應(yīng)用前景。同時(shí) 153Sm-EDTMP，Ra 223 等也可作為骨肉瘤二線治療的補(bǔ)充治療方式。

綜上所述，對(duì)于骨肉瘤二線治療，在充分發(fā)揮現(xiàn)有化療藥物作用的同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步探索靶向、免疫治療藥物以及聯(lián)合治療對(duì)于骨肉瘤的療效。深入了解骨肉瘤的基因，分子基礎(chǔ)和腫瘤發(fā)生機(jī)制，不但可識(shí)別預(yù)后不良和對(duì)常規(guī)化療不敏感的生物標(biāo)志物，同時(shí)，也為能夠開發(fā)出潛在治療藥物的新型分子候選標(biāo)志物奠定基礎(chǔ)。但是，免疫及靶向治療也面臨巨大的挑戰(zhàn)，主要包括如何利用分子靶向藥進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合治療，制訂個(gè)體化治療方案以及藥物輸送方式。此外，其它軟組織肉瘤的治療也可借鑒對(duì)于骨肉瘤療效較好的靶向及免疫治療藥物。