卡馬西平聯合通竅定癇湯治療癲癇的臨床研究

癲癇主要是由于腦神經元異常放電導致的一種慢性、反復發(fā)作性短暫腦功能失調綜合征，臨床發(fā)病率較高，是一種僅次于腦血管病的神經系統(tǒng)疾病。該病發(fā)病機制較復雜，引起病人神經遞質分泌失衡，導致認知功能障礙等，且癲癇的頻繁發(fā)作影響腦部及其他組織結構，降低心理健康及生活質量，嚴重者甚至出現心臟驟停、心力衰竭等，危及生命[1]。目前西藥治療該病主要采取抗癲癇藥物，其中卡馬西平可降低神經細胞膜對Na+和Ca2+的通透性，繼而降低細胞興奮性，達到抗驚厥目的，但其產生的副作用較多[2]。

近年來，中西醫(yī)結合治療模式在癲癇治療中廣泛開展，中醫(yī)學提出，癲癇屬于“癇證”范疇，對其治療采取通竅化痰、解郁清熱、熄風定癇等為主[3]。國內外學者研究發(fā)現，血清神經肽Y(NPY)、腦源性神經營養(yǎng)因子(BD-NF)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)在癲癇的發(fā)生、發(fā)展發(fā)揮著重要作用，對其檢測有助于進一步了解疾病變化[4-5]。本研究旨在探討癲癇病人應用卡馬西平聯合通竅定癇湯的治療效果，并觀察其對血清NPY、BD-NF、GFAP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月—2017年1月我院就診的96例癲癇病人。納入標準：符合癲癇診斷標準[6]，并通過CT、腦電圖等確診；首次就診；病人及家屬知情同意本研究。排除標準：長期服用對癲癇發(fā)作有影響的藥物；合并其他精神疾病、進行性中樞神經系統(tǒng)疾病、癡呆等；合并明顯腦損傷；無法完成相關檢查；肝、腎功能異常；對研究藥物過敏。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組48例，男27例，女21例；年齡23歲～67歲(45.15歲±5.69歲)；病程1年～6年(3.27年±0.63年)；部分性發(fā)作32例，全身性發(fā)作16例。對照組48例，男28例，女20例；年齡22歲～69歲(45.32歲±5.60歲)；病程1年～7年(3.32年±0.60年)；部分性發(fā)作34例，全身性發(fā)作14例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準實施。

1.2 方法 對照組給予卡馬西平(規(guī)格：每片200 mg，北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H11022279)治療，起始劑量每次100 mg，每日2次，連續(xù)用藥1周后，增加100 mg繼續(xù)治療，直至最終劑量為每次400 mg，每日2次。

觀察組在對照組治療基礎上聯合通竅定癇湯治療，藥方組成：僵蠶9 g，天麻9 g，龍骨9 g，遠志9 g，石菖蒲9 g，地龍9 g，全蝎6 g，蜈蚣5 g，合歡花5 g，梔子5 g，水煎劑300 mL，每日1劑，分早晚兩次服用。兩組均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標 血清因子：于治療前后，抽取4 mL空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測血清NPY、BD-NF、GFAP水平，試劑盒均購于上海基免實業(yè)有限公司。認知功能：于治療前后，采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[7]評價，共含8項認知內容，包括執(zhí)行能力、注意力和集中力、語言能力、記憶力、抽象思維、視結構技能、計算力和定向力，總分30分，得分越高，提示認知功能越佳。記錄治療前1個月內(基線期)及治療期間癲癇發(fā)作次數。記錄不良反應。

1.4 療效評價標準 參照《實用癲癇學》[8]制定評價標準，顯效：治療期間，癲癇發(fā)作頻率減少75%～99%，發(fā)作癥狀、腦電圖檢查結果均明顯改善；有效：癲癇發(fā)作頻率減少50%～74%，發(fā)作癥狀、腦電圖檢查結果部分改善；無效：癲癇發(fā)作頻率減少程度<50%，發(fā)作癥狀、腦電圖檢查結果改善不明顯。

2 結 果

2.1 兩組血清NPY、BD-NF、GFAP比較 治療前，兩組血清NPY、BD-NF、GFAP比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清NPY、BD-NF、GFAP較治療前均顯著降低(P<0.01)，觀察組血清NPY、BD-NF、GFAP均明顯低于對照組低(P<0.01)。詳見表1。

2.2 兩組MoCA評分比較 治療前，兩組MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組MoCA評分較治療前顯著增加(P<0.01)，觀察組MoCA評分明顯高于對照組(P<0.01)。詳見表2。

2.3 兩組癲癇發(fā)作次數比較 治療前，兩組癲癇發(fā)作次數比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組癲癇發(fā)作次數較治療前顯著減少(P<0.01)，觀察組癲癇發(fā)作明顯少于對照組(P<0.01)。詳見表3。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為87.50%，明顯高于對照組60.42%(P<0.01)。詳見表4。

2.5 兩組不良反應比較 觀察組不良反應總發(fā)生率為14.58%，明顯低于對照組的47.92%(P<0.01)。詳見表5。

表1 兩組血清NPY、BD-NF、GFAP比較(±s)

表2 兩組MoCA評分比較(±s) 分

表3 兩組癲癇發(fā)作次數比較(±s) 次

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

表5 兩組不良反應比較 例(%)

3 討 論

癲癇的發(fā)病機制較復雜，其主要病理改變?yōu)槟X神經元放電異常所致肌肉強直、意識障礙等，對病人生活質量、心理生理均造成嚴重影響。目前該病的治療多采用控制癲癇發(fā)作、去除病因為主[9]?？R西平是目前抗癲癇的常用藥物，其主要代謝產物為10，11-環(huán)氧化卡馬西平，藥理作用主要為抗躁狂、抗驚厥、抗癲癇、改善部分精神癥狀等，但單獨用藥效果欠佳[10]。中醫(yī)指出，該病多由驚、痰、瘀、火所引發(fā)，以口吐白沫、昏厥、抽筋等為主要癥狀[11]。病性頑固者多發(fā)，發(fā)病時可耗動五臟正氣，日漸久之，機體代謝失衡，能量不足，難以灌溉正氣，諸髓匱乏，致使腦代謝失常；病先起于心、肝、脾、腎，后終于腦。該病治療采取通竅化痰、解郁清熱、熄風定癇等為主[12]。本研究所使用的通竅定癇湯，包括僵蠶、天麻、龍骨、遠志、石菖蒲、地龍、全蝎、蜈蚣、合歡花及梔子，其中僵蠶可熄風定、散結化痰，具有抗驚厥、催眠等效果；天麻可止痙熄風、疏經通絡、平抑肝陽；龍骨可平肝潛陽、定驚安神，現代藥理學指出，其抗驚厥效果與銅、錳元素含量相關，且有助于降低血管壁通透性，減輕骨骼興奮性[13]；遠志可益智安神、開竅化痰；石菖蒲可寧神益志、醒神開竅；地龍可通絡平喘、定驚清熱；全蝎可止痛通絡、鎮(zhèn)痙熄風；蜈蚣可攻毒散結、鎮(zhèn)痙熄風，且其提取液對驚厥具有明顯的對抗效果；加以合歡花解郁安神，梔子解郁清熱；諸藥聯合，共奏通竅化痰、解郁清熱、熄風定癇等效。

本研究結果顯示，聯合通竅定癇湯治療病人MoCA評分及癲癇發(fā)作次數上均明顯優(yōu)于單獨使用卡馬西平病人，顯示聯合中藥治療發(fā)揮其多靶點的治療模式，有助于減少癲癇發(fā)作次數，改善認知功能。聯合通竅定癇湯病人臨床療效高達87.50%，明顯高于單獨使用卡馬西平病人60.42%(P<0.01)。李秀萍[14]在卡馬西平使用基礎上，聯合自擬定癇湯，得到與本研究相似結論?？拱d癇西藥常導致病人出現胃腸道反應、神經系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)癥狀等[15]。本研究結果顯示，使用卡馬西平病人出現胃腸道反應、頭暈頭痛、嗜睡、皮疹、感覺異?？偘l(fā)生率高達47.92%，聯合通竅定癇湯病人總發(fā)生率為14.58%(P<0.01)，顯示聯合中藥治療有助于拮抗某些不良反應，提高病人耐受性。與王兆才[16]研究具有相似性。

NPY是一種含有氨基酸的神經肽，在海馬組織表達濃度過高，其可對谷氨酸鹽介導的突觸興奮傳遞產生抑制作用，且可抑制海馬中椎體細胞的傳入性興奮。國內外均有報道指出，在癲癇發(fā)作過程，由于神經元受到損傷，血清NPY表達急劇上升[17-18]。BD-NF在神經營養(yǎng)因子家族是重要的組成部分，其可促使多種神經元的存活。較多報道顯示，癲癇發(fā)作后，血清BD-NF表達廣泛增高，通過蘚纖維的芽生作用，增加點燃的發(fā)生，而此類芽生纖維可增加神經興奮性，繼而致癇[19-20]。Eftekhari等[21]研究指出，BD-NF在癲癇的發(fā)生、維持、終止過程發(fā)揮重要作用，若其水平過高，可促使癲癇發(fā)展，且可進一步損傷腦組織。GFAP作為星形膠質細胞的特異性標志物，相關研究指出，活化的星形膠質細胞一方面通過分泌多種因子對神經元具有保護作用，有利于正常神經元電活動，達到抗癲癇效果，但若其過度活化，可喪失調節(jié)K+穩(wěn)態(tài)的功能，令神經元發(fā)生異常興奮，繼而導致癲癇的反復發(fā)作[22]。Peixoto-Santos等[23]報道發(fā)現，癲癇病人血清GFAP表達越高，提示病人認知功能損傷程度越嚴重，而降低其表達可發(fā)揮一定的神經保護作用，達到抗癲癇目的。本研究結果顯示，聯合通竅定癇湯病人治療后血清NPY、BD-NF、GFAP降低程度明顯優(yōu)于單獨使用卡馬西平病人，分析由于聯合通竅定癇湯治療后，有助于達到抗癲癇效果，修復神經元損傷，但其具體作用機制仍需進一步深入研究，這可能是聯合用藥臨床療效較佳的內在機制之一。

綜上所述，癲癇病人使用卡馬西平聯合通竅定癇湯效果顯著，有助于減少癲癇發(fā)作次數，改善認知功能，其內在機制可能與抑制血清NPY、BD-NF、GFAP的表達相關，且聯合用藥可降低不良反應。