老年2型糖尿病病人糖化血紅蛋白與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性分析

，

隨著人口老齡化，我國(guó)糖尿病和腫瘤的發(fā)病率均呈逐年增高趨勢(shì)，兩者均是威脅人類生存和健康的重要疾病[1]。大量流行病學(xué)資料顯示，老年糖尿病和腫瘤之間存在密切關(guān)系[2]，消化系統(tǒng)腫瘤較多見，胰腺、膽囊、肝臟、結(jié)腸等腫瘤在糖尿病人群發(fā)病率明顯高于非糖尿病人群。腫瘤標(biāo)志物是早期篩查腫瘤的敏感性指標(biāo)，但在糖尿病人群敏感性、特異性如何，指標(biāo)是否受到檢測(cè)技術(shù)干擾等問題研究較少。糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映糖尿病病人血糖控制水平的指標(biāo)，指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，波動(dòng)較小。本研究分析老年2型糖尿病病人HbA1c水平與腫瘤標(biāo)志物的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年—2016年我院內(nèi)分泌科門診及病房治療>60歲2型糖尿病病人213例，男106例，女107例，年齡76.1歲±9.5歲。所有入組病人均符合中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版確診的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥，已確診的惡性腫瘤，肝、腎功能不全失代償，不能規(guī)律進(jìn)食，消化道出血等情況。

1.2 研究方法 收集所有病人HbA1c、鐵蛋白(SF)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(HGB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)。根據(jù)性別不同采集相應(yīng)的腫瘤標(biāo)志物，包括癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、細(xì)胞角蛋白(CYFRA21-1)、腫瘤相關(guān)抗原199(CA199)、CA72-4、CA153、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CA125(女性)、總前列腺特異性抗原[TSPA(男性)]、游離前列腺特異性抗原[FPSA(男性)]。

選擇資料完整的病例，根據(jù)HbA1c值分為<6%、6%～8%、8%～10%及>10%4組，觀察組間各項(xiàng)指標(biāo)差異及HbA1c與腫瘤標(biāo)志物異常的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

4組病人年齡、性別、肌酐、尿素氮、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。白蛋白水平隨HbA1c增長(zhǎng)有下降趨勢(shì)，HbA1c>10%組與<6%組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

HbA1c>10%組與HbA1c<6%組CA199、CEA、CYF RA21-1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HbA1c 8%～10%組與HbA1c<6%組CA199、CYF RA21-1、CEA、SF比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HbA1c 6%～8%組與HbA1c<6%組CYF RA21-1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；HbA1c>10%組與HbA1c 8%～10%組CA199比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。相關(guān)性分析顯示：HbA1c水平與SF、CA199、CEA、CYFRA21-1顯著相關(guān)(r值分別為0.40、0.37、0.11、0.27，P=0.01)。詳見表1、表2。

表1 4組臨床資料比較(±s)

表2 不同HbA1c水平腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

3 討 論

近年來研究表明，老年糖尿病病人罹患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，尤其是肺癌和消化道腫瘤，發(fā)病率較高、死亡率高，早期診斷率低。老年糖尿病病人腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的原因包括：增齡、肥胖、膳食不合理、運(yùn)動(dòng)減少，胰島素抵抗、高胰島素血癥、生長(zhǎng)因子、高血糖慢性炎癥和氧化應(yīng)激等，降糖藥物是否導(dǎo)致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加目前尚有爭(zhēng)議[3]。因此，臨床中篩查老年糖尿病病人群腫瘤標(biāo)志物是常用的手段之一。

腫瘤標(biāo)志物是反映腫瘤存在的一類糖蛋白，它的升高對(duì)腫瘤診斷和療效監(jiān)測(cè)具有重要意義，可作為老年糖尿病人群篩查腫瘤的工具。有研究發(fā)現(xiàn)，部分腫瘤標(biāo)志物受血糖影響發(fā)生變化，本研究結(jié)果顯示，老年糖尿病非腫瘤病人隨著HbA1c水平升高，部分腫瘤標(biāo)志物水平隨之升高，如CA199、CEA、CYF RA21-1、SF等。

有文獻(xiàn)報(bào)道CA199與血糖水平相關(guān)，楊正強(qiáng)等[4]觀察180例2型糖尿病病人，與健康對(duì)照組比較，糖尿病病人CA199明顯升高且與空腹血糖和HbA1c相關(guān)。楊愛英等[5]研究98例住院非糖尿病病人，將CA199正常者與CA199異常升高者比較發(fā)現(xiàn)兩組體重指數(shù)、腰圍、尿蛋白定量，空腹血糖和HbA1c等指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA199與HbA1c水平相關(guān)，血糖控制越差CA199越高，血白蛋白水平越低，且隨著血糖控制好轉(zhuǎn)CA199有下降趨勢(shì)，說明老年糖尿病病人同樣存在這樣的特點(diǎn)。CA199主要成分為含唾液酸的神經(jīng)節(jié)苷脂[6]，在良性或惡性胰腺外分泌腺導(dǎo)管細(xì)胞表達(dá)[7]，血糖升高糖時(shí)，毒性作用加重胰島素分泌缺乏，胰島素對(duì)胰腺外分泌功能有營(yíng)養(yǎng)作用，可調(diào)節(jié)蛋白合成、調(diào)節(jié)膽囊收縮素受體數(shù)，即胰島素缺乏導(dǎo)致胰腺外分泌功能受損，并通過胰腺導(dǎo)管釋放CA199。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c明顯升高時(shí)CA199高于血糖控制達(dá)標(biāo)病人，且在相關(guān)性分析證實(shí)HbA1c水平與CA199相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，2型糖尿病病人CA199升高與糖尿病病程、HbA1c水平等因素相關(guān)，建議將糖尿病病人CA199 正常值上限提高至57.14 U/mL[8]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HbA1c>8%時(shí)，CA199明顯升高；>10%時(shí)，CA199升高更明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，因此老年糖尿病病人，CA199正常值范圍應(yīng)參考HbA1c水平制定。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著血糖水平升高，CEA升高，CEA是一種高度糖基化的細(xì)胞表面糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)，如結(jié)腸、胰腺、肺、子宮、前列腺、乳腺等器官可見，因此作為惡性腫瘤的血清學(xué)標(biāo)志物廣泛應(yīng)用。CEA水平受許多非腫瘤性因素的影響，有臨床研究顯示，糖尿病病人血清CEA水平升高與血糖控制情況存在密切關(guān)系[9]，與本研究結(jié)論相似。

流行病學(xué)研究顯示，隨著體內(nèi)鐵儲(chǔ)備量增加，病人發(fā)生糖耐量異常(IGT)、脂代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)增加。Mishra等[10]發(fā)現(xiàn)鐵可直接沉積于胰島，損傷胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌不足，最終引起糖代謝異常。SF是反映體內(nèi)貯存鐵含量的一個(gè)指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)初診2型糖尿病病人血清SF水平顯著高于健康對(duì)照者，且初診2型糖尿病病人血清SF水平與空腹血糖、HbA1c、總膽固醇、三酰甘油呈正相關(guān)[11]。本研究發(fā)現(xiàn)FS與老年糖尿病HbA1c水平相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)隨著血糖升高細(xì)胞角蛋白的可溶性片段CYFRA21-1逐漸升高，CYFRA21-1是肺鱗狀上皮細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌新型標(biāo)志物[12]，肺鱗狀上皮細(xì)胞癌病人明顯升高，靈敏度為70%，特異性達(dá)95%，它對(duì)非小細(xì)胞肺癌的早期診斷及療效觀察和預(yù)后判斷有重要意義，其水平變化與血糖關(guān)系無相關(guān)報(bào)道，不除外與老年糖尿病病人血糖升高和炎性指標(biāo)變化有關(guān)。

老年2型糖尿病病人血清腫瘤標(biāo)志物較健康人群有所變化，可能機(jī)制與糖代謝異常時(shí)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)或代謝異常有關(guān)。老年糖尿病病人是腫瘤的高發(fā)人群，應(yīng)盡早篩查，并開展大樣本研究，以進(jìn)一步明確糖代謝異常與腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)系及其機(jī)制，控制血糖并降低HbA1c水平，可預(yù)防癌前病變。