爬行脂肪組織在鑒別潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病中的應(yīng)用*

徐錫濤 馮 琦 周 易 朱 炯 鄭 青 冉志華△

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所 上海市炎癥性腸病研究中心1(200001) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科2

背景：潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)的疾病表現(xiàn)有一定的相似性，但兩者治療方法和轉(zhuǎn)歸截然不同。目的：探討能譜CTE定量分析爬行脂肪組織在鑒別UC和CD中的應(yīng)用價(jià)值。方法：回顧性分析2014年3月—2015年3月行能譜CTE檢查的40例CD和15例UC患者，在能譜CTE圖像上對(duì)兩組患者的5個(gè)腸段進(jìn)行評(píng)估，測(cè)定腸段對(duì)應(yīng)爬行脂肪組織的能譜曲線斜率(λHU)和標(biāo)準(zhǔn)化水濃度(NWC)。同時(shí)測(cè)量?jī)?nèi)臟脂肪面積(VFA)、皮下脂肪面積(SFA)，計(jì)算兩者比值(MFI)。建立Logistic回歸方程，以ROC曲線比較能譜CTE和內(nèi)臟脂肪法鑒別UC和CD的敏感性和特異性。以Pearson相關(guān)系數(shù)分析λHU、NWC與臨床活動(dòng)性、CRP和內(nèi)鏡評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果：CD患者腸段λHU和NWC總體上隨疾病嚴(yán)重程度的增加而升高，UC患者各腸段間則無(wú)明顯差異。Logistic回歸模型的ROC曲線顯示，能譜CTE鑒別UC和CD的特異性優(yōu)于內(nèi)臟脂肪法(86.7%對(duì)73.3%)。Pearson相關(guān)性分析顯示CD患者λHU和NWC與SES-CD評(píng)分呈正相關(guān)。結(jié)論：能譜CTE定量分析爬行脂肪組織在UC和CD的鑒別中具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是一種可累及全消化道的慢性非特異性炎癥性疾病。IBD的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，由環(huán)境、基因遺傳、腸道微生物分布失調(diào)、機(jī)體免疫功能紊亂等因素共同綜合所致。

爬行脂肪(creeping fat, CF)的概念最早由Crohn本人提出，表現(xiàn)為腸系膜脂肪組織(mesenteric adipose tissue, MAT)從系膜附著部延展并包繞腸道超過(guò)其周長(zhǎng)的50%以上[1-2]。組織學(xué)上表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞數(shù)量增多和體積減小，同時(shí)伴有纖維化、肌細(xì)胞肥大、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[3]。CF為CD的特征性表現(xiàn)，與透壁炎癥、潰瘍和腸道狹窄的形成均有關(guān)[2]。臨床上，外科醫(yī)師常用CF來(lái)衡量活動(dòng)性病變的范圍，影像科醫(yī)師也常用其協(xié)助診斷CD的疾病活動(dòng)度和病變累及范圍[4]。既往有研究[5]通過(guò)常規(guī)CT或MRI測(cè)定CD患者的內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area, VFA)，以間接獲得CF面積并研究其與CD的關(guān)系,但該方法僅測(cè)量了VFA，并未對(duì)具體組織成分進(jìn)行分析，且測(cè)得的面積并不能精確代表MAT面積。新一代能譜CT將定量分析MAT變成了可能，其能生成40～140 keV內(nèi)不同X線能量的單能量圖像，并繪制出對(duì)應(yīng)的能譜曲線，有助于鑒別不同性質(zhì)的組織，真正實(shí)現(xiàn)CT檢查的定量診斷。

UC與CD尤其是結(jié)腸型CD在疾病表現(xiàn)上有時(shí)有一定的相似性，但轉(zhuǎn)歸和治療方法截然不同，因此正確鑒別診斷兩者在IBD的診治中具有重要意義。目前，根據(jù)臨床表現(xiàn)和家族史，尋找CD特異性并發(fā)癥，結(jié)合影像、內(nèi)鏡和病理檢查能鑒別診斷大部分CD，但仍有約10%的患者發(fā)生誤診[6]。本研究通過(guò)將CF這一CD特征性表現(xiàn)運(yùn)用于UC和CD的鑒別診斷中，并采用新一代能譜CT小腸造影(CTE)的定量診斷技術(shù)測(cè)量UC和CD患者的MAT參數(shù)，旨在判斷CF在鑒別UC和CD中的可能性，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年3月—2015年3月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院行能譜CTE檢查的住院CD和UC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年·廣州)》[7]；②病程6個(gè)月以上；③完成結(jié)腸鏡和能譜CTE檢查；④完成C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)檢測(cè)和疾病活動(dòng)性的評(píng)估；⑤上述檢查均在5 d內(nèi)完成。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除肝硬化合并腹水、結(jié)核性腹膜炎、腹腔內(nèi)廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移等可導(dǎo)致腸系膜水腫而干擾檢測(cè)的患者；②完成能譜CTE檢查前3個(gè)月內(nèi)有腹部手術(shù)的患者；③合并糖尿病等其他內(nèi)分泌相關(guān)疾病可能影響內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪的患者。

二、研究方法

1. 臨床資料采集：CD和UC活動(dòng)性的評(píng)估分別使用Harvey-Bradshaw 指數(shù)(HBI)和Truelove & Witts(TW)評(píng)分[8]，內(nèi)鏡嚴(yán)重程度的評(píng)估分別使用簡(jiǎn)化CD內(nèi)鏡下評(píng)分(simple endoscopic score for Crohn’s disease, SES-CD)[9]和UC內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)(ulcerative colitis endoscopic index of severity, UCEIS)總評(píng)分[10]。所有評(píng)分均分不同腸段進(jìn)行，分為末端回腸、右半結(jié)腸、橫結(jié)腸、左半結(jié)腸和直腸，其中末端回腸指結(jié)腸鏡所能到達(dá)的最遠(yuǎn)距離，不包括回結(jié)腸吻合口；盲腸和回盲瓣納入右半結(jié)腸區(qū)；乙狀結(jié)腸納入左半結(jié)腸區(qū)。評(píng)估內(nèi)容包括潰瘍大小、潰瘍面積、病變范圍、腸道狹窄數(shù)，按嚴(yán)重程度以0～3分計(jì)算。最終分別統(tǒng)計(jì)每個(gè)腸段的評(píng)分和每例患者的總分，并根據(jù)病變嚴(yán)重程度將所有腸段分為三類：①內(nèi)鏡下未見(jiàn)明顯病變的腸段，即評(píng)分為0分；②輕度病變，即評(píng)分為1～3分的腸段，主要指未見(jiàn)潰瘍?cè)畹牟∽?，包括糜爛、息肉、紅斑、水腫等；③中-重度病變：各種大小的潰瘍?cè)罨虬橛歇M窄，內(nèi)鏡下評(píng)分≥4分。

2. 能譜CTE檢查：患者于檢查前8 h開(kāi)始禁食，口服聚乙二醇溶液1 000 mL進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。掃描前45 min，囑患者勻速口服1 000～2 000 mL聚乙二醇溶液以使小腸和結(jié)腸充盈。檢查前10 min，給予患者肌內(nèi)注射20 mg山莨菪堿以減少腸道蠕動(dòng)(低張禁忌證患者，如前列腺肥大、青光眼、腎功能不全、心臟傳導(dǎo)阻滯等除外)。能譜CTE掃描采用GE Discovery CT 750HD(GE Healthcare)，掃描范圍包括全腹(自膈頂至盆底)。掃描參數(shù)：層厚層距5 mm，轉(zhuǎn)速0.6 s，螺距0.983，探測(cè)器準(zhǔn)直40 mm，重建圖像層厚1.25 mm，層間距1.25 mm。增強(qiáng)掃描采用非離子型碘造影劑手背靜脈注射，速率4 mL/s，劑量1.5 mL/kg。在對(duì)比劑注射45 s后行單一腸期掃描。

3. 圖像后處理和測(cè)量方法：在CT圖像上，對(duì)IBD患者的末端回腸、右半結(jié)腸、橫結(jié)腸、左半結(jié)腸和直腸分別進(jìn)行評(píng)估。圖像測(cè)量和評(píng)估均在GE工作站(AW4.4)上進(jìn)行，由GSI Viewer軟件完成。分析采用重建圖像，經(jīng)軟件處理后獲得三種圖像，即多能量混合圖像、物質(zhì)分離圖像(碘基圖和水基圖)和40～140 keV的單能量圖。測(cè)量時(shí)，分別沿回結(jié)腸動(dòng)脈、右結(jié)腸動(dòng)脈、中結(jié)腸動(dòng)脈、左結(jié)腸動(dòng)脈、乙狀結(jié)腸動(dòng)脈、直腸上動(dòng)脈走行路徑，尋找病灶最顯著的部位，將感興趣區(qū)(region of interest, ROI)放置于需測(cè)量的腸段系膜緣側(cè)的脂肪間隙內(nèi)，皮下脂肪測(cè)量取患者仰臥位臍水平的腹部或腰背部皮下脂肪；ROI控制在5～20 mm2。測(cè)量過(guò)程中，ROI的放置需盡量避開(kāi)系膜血管、腸壁、淋巴結(jié)等軟組織密度的組織結(jié)構(gòu)。升結(jié)腸、降結(jié)腸和直腸系膜脂肪的測(cè)量多在軸位圖像中完成，橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和末端回腸的測(cè)量多采用冠狀位或矢狀位圖像，實(shí)際操作時(shí)，可根據(jù)圖像中系膜血管的走向情況，利用多平面重建模式，尋找最合適的測(cè)量平面獲取數(shù)據(jù)。每個(gè)腸段相對(duì)應(yīng)的系膜組織均測(cè)量至少3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，取均值。能譜曲線斜率(λHU)代表物質(zhì)在不同能量下CT衰減系數(shù)，一般以40、100 keV能量下的CT值來(lái)計(jì)算，λHU=(HU40 keV-HU100 keV)/60。標(biāo)準(zhǔn)化水濃度(normalized water concentration, NWC)=所測(cè)病灶水濃度/皮下脂肪水濃度，主要是為了減少個(gè)體方面的一些差異，如掃描時(shí)間、患者水腫情況等。VFA、皮下脂肪面積(subcutaneous fat area, SFA)以及內(nèi)臟脂肪比(mesenteric fat index, MFI)(MFI=VFA/SFA)的測(cè)量在Ziostation工作站(日本Ziosoft株式會(huì)社)上進(jìn)行，利用CT Fat Measurement軟件自動(dòng)測(cè)量得出。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般情況

共納入40例CD患者和15例UC患者。40例CD患者中，男性33例，女性7例；中位年齡31歲；中位病程為3年；末端回腸型CD患者11例(27.5%)，結(jié)腸型11例(27.5%)，末端回腸和結(jié)腸均累及者18例(45.0%)；11例(27.5%)并發(fā)肛周病變；31例(77.5%)處于臨床活動(dòng)期(HBI>4分)。

15例UC患者中，男性10例，女性5例；中位年齡58歲；中位病程為2年；直腸型UC患者1例(6.7%)，左半結(jié)腸型6例(40.0%)，全結(jié)腸型8例(53.3%)；輕度UC患者6例(40.0%)，中度6例(40.0%)，重度3例(20.0%)。

二、能譜CTE參數(shù)比較

CD組λHU隨著腸段病變嚴(yán)重程度的增加而升高，CD正常腸段腸系膜脂肪λHU顯著低于輕度和中-重度病變腸段的腸系膜脂肪(P<0.05)，CD腸段輕度病變組λHU明顯低于中-重度組(P<0.05)；而UC組不同程度腸段病變的λHU相比無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1、圖1)。

CD組正常腸段腸系膜脂肪NWC顯著低于輕度CD組(P<0.001)，而輕度與中-重度病變組相比無(wú)明顯差異(P=0.41)；不同病變程度UC組NWC相比無(wú)明顯差異(P>0.05)(表1、圖1)

UC組正常腸段λHU、NWC與CD組正常腸段相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09，P=0.331)，輕度、中-重度病變腸段UC組λHU、NWC均顯著低于相應(yīng)病變程度CD組(P<0.05)(表1、圖1)。

組別病變個(gè)數(shù)λHUNWC(mg/mL)CD 正常105-1.19±0.561.002±0.009 輕度13-0.49±0.61?△1.013±0.010?▲ 中-重度68-0.17±0.68?#△1.016±0.012△UC 正常32-1.41±0.351.012±0.062 輕度24-1.35±0.470.999±0.012 中-重度19-1.20±0.351.000±0.011

*與同組正常腸段比較，P<0.05；#與同組輕度病變腸段比較，P<0.05；與UC組相應(yīng)病變腸段比較，▲P<0.05，△P<0.001

三、內(nèi)臟脂肪數(shù)據(jù)分析

與UC組相比，CD組SFA、腰圍顯著降低(P<0.05)，MFI明顯升高(P=0.019)；而兩組VFA無(wú)明顯差異(P>0.05)(圖2、表2)。

四、Logistic回歸模型

UC和CD的鑒別診斷定義為可區(qū)分UC和CD病變腸段(包括輕度病變和中-重度病變)，根據(jù)λHU和NWC建立Logistic回歸模型，回歸方程式為：P=1/[1+e-(-215.912+4.178×λHU+ 219.24×NWC)]。ROC曲線示AUC為0.949，臨界值為 0.37，敏感性為90.9%，特異性為86.7%(圖3A)。

同理，根據(jù)VFA、MFI建立Logistic回歸模型以鑒別診斷UC和CD，回歸方程式為：P=1/[1+e-(-1.525+3.376×MFI-0.015×VFA)]。ROC曲線示AUC為0.859，臨界值為0.54，敏感性為 95.1%，特異性為 73.3%(圖3B)。

與內(nèi)臟脂肪法建立的ROC曲線相比，能譜CTE鑒別UC和CD的AUC無(wú)明顯差異(P=0.48)，敏感性降低(90.9%對(duì)95.1%)，特異性升高(86.7%對(duì)73.3%)(圖3C)。

A：λHU；B：NWC

A：VFA、SFA；B：腰圍；C：MFI

組別例數(shù)VFA(cm2)SFA(cm2)MFI腰圍(cm)UC1584.21±37.04139.01±46.510.63±0.2884.17±6.30CD4069.87±56.1373.10±58.891.12±0.7574.16±9.79P值0.364<0.0010.0190.001

A：能譜CTE；B：內(nèi)臟脂肪法；C：兩種方法的比較

五、能譜CTE參數(shù)與內(nèi)鏡評(píng)分、CRP和臨床活動(dòng)性評(píng)分的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示，CD患者λHU與SES-CD和HBI呈正相關(guān)(P<0.05)，NWC與SES-CD亦呈正相關(guān)(P<0.05)；而λHU、NWC與CRP無(wú)明顯相關(guān)性，NWC與HBI無(wú)明顯相關(guān)性(表3)。λHU、NWC與UC患者內(nèi)鏡評(píng)分、CRP和TW評(píng)分均無(wú)明顯相關(guān)性。

表3能譜CTE參數(shù)與CD患者SES-CD、CRP和HBI之間的相關(guān)性

參數(shù)SES-CDr值P值CRPr值P值HBIr值P值λHU0.5820.0010.2340.1470.4720.002NWC0.4100.009-0.2140.184-0.1150.482

討 論

在IBD的診治過(guò)程中，正確鑒別UC和CD非常重要，可直接影響后續(xù)治療方案的選擇。CF為CD的特征性表現(xiàn)，隨著對(duì)脂肪組織與炎癥關(guān)系研究的不斷深入，人們對(duì)CF在CD發(fā)病機(jī)制和發(fā)展過(guò)程中作用的理解也在不斷更新。

以往通過(guò)常規(guī)CT或MRI測(cè)量VFA來(lái)間接計(jì)算MAT面積，發(fā)現(xiàn)其與CD存在千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。Van Der Sloot等[5]通過(guò)CT測(cè)量482例CD患者的VFA發(fā)現(xiàn)，VFA增加與穿透型CD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正比，且伴隨手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的提升。Li等[11]通過(guò)CT測(cè)量回結(jié)腸吻合術(shù)后CD患者的VFA、SFA以及MFI后發(fā)現(xiàn)，VFA、MFI與術(shù)后6個(gè)月內(nèi)鏡下CD復(fù)發(fā)率和內(nèi)鏡評(píng)分呈正相關(guān)。Ko等[12]應(yīng)用內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪和兩者之和總脂肪(total fat, TF)對(duì)CD和腸結(jié)核進(jìn)行鑒別診斷，結(jié)果顯示男性CD患者的VF/TF和VF/SF明顯高于腸結(jié)核患者，說(shuō)明VF/SF在鑒別CD和腸結(jié)核中具有一定的臨床價(jià)值。

本研究是首個(gè)將CF結(jié)合影像學(xué)鑒別CD與UC的研究，針對(duì)CD患者CF組織在形態(tài)學(xué)和組織學(xué)均有異于其本身皮下脂肪和UC腸系膜脂肪的特點(diǎn)，應(yīng)用能譜CTE技術(shù)分別分析CD患者和UC患者病變腸段和正常腸段的腸系膜脂肪，然后建立Logistic回歸模型，并與傳統(tǒng)方法測(cè)得的VFA、SFA和MFI進(jìn)行比較。結(jié)果顯示能譜CTE不僅能準(zhǔn)確鑒別病變CD和UC腸段，而且能區(qū)分病變CD的疾病活動(dòng)性，盡管λHU和NWC在個(gè)別結(jié)果上存在出入，但整體變化趨勢(shì)一致。事實(shí)上，在臨床工作中，水基圖更多地被用作虛擬的平掃圖，以此達(dá)到減少輻射劑量的效果[13]。Logistic回歸模型所對(duì)應(yīng)的ROC曲線鑒別UC和CD的敏感性低于傳統(tǒng)內(nèi)臟脂肪法，但特異性優(yōu)于后者。

在CD診治過(guò)程中，評(píng)估疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度非常重要，直接影響了治療方案的制定。本研究發(fā)現(xiàn)CD患者不同腸段的λHU和NWC總體上隨疾病嚴(yán)重程度的增加而升高，而UC患者各腸段間則無(wú)明顯差異。不管是UC或累及多節(jié)段結(jié)腸的CD，累及的不同節(jié)段腸黏膜的病變程度可能是不同的，而內(nèi)鏡評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和血液學(xué)指標(biāo)多為整體判斷，采用能譜CTE通過(guò)CF組織對(duì)不同病變區(qū)域進(jìn)行分段比較可能更有意義。因此，能譜CTE定量分析CD的CF對(duì)應(yīng)腸系膜脂肪對(duì)診斷、評(píng)估疾病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度具有廣泛的應(yīng)用前景。

本研究還發(fā)現(xiàn)，λHU與CD患者HBI和SES-CD存在正相關(guān)，NWC亦與SES-CD存在正相關(guān)；其中λHU與SES-CD的相關(guān)性為中等。而λHU、NWC與CRP之間均無(wú)明顯相關(guān)性，這可能是由于CRP雖能反映疾病活動(dòng)度，但并非為CD的特異性指標(biāo)，同樣存在CRP正常者在內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性病灶，故CRP與CD病變之間無(wú)相關(guān)性。

綜上所述，本研究首次運(yùn)用能譜CTE測(cè)量UC和CD患者的CF，建立Logistic回歸模型，繪制ROC曲線，并與傳統(tǒng)內(nèi)臟脂肪法進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)CF在鑒別UC和CD中具有一定的應(yīng)用價(jià)值，可為臨床診斷和評(píng)估提供更多的信息，這對(duì)推動(dòng)CF在CD發(fā)病機(jī)制中的研究具有重要意義。