廣基鋸齒狀病變臨床診斷價值及其相關(guān)研究現(xiàn)狀

王欣晨 戈之錚

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

一、概念與命名

結(jié)直腸鋸齒狀病變也稱為鋸齒狀息肉，用于描述具有特征性腺窩形態(tài)(腺窩上皮呈鋸齒狀)的息肉。1990年Longacre等[1]首次提出“鋸齒狀腺瘤”這一概念，用于描述介于增生性息肉(hyperplastic polyp, HP)與傳統(tǒng)腺瘤之間的混合體，其異型增生(37%)和黏膜內(nèi)癌(11%)的發(fā)生率較高，該病變即為后來的“傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma, TSA)”。1996年Torlakovic等[2]發(fā)現(xiàn)在增生性息肉病患者中，腺癌是由一種與HP相似的病變進(jìn)展而來，該病變的體積更大，位于近端結(jié)腸，伴有腺窩結(jié)構(gòu)紊亂和細(xì)胞形態(tài)不典型。隨后“廣基鋸齒狀腺瘤”被引入以描述這一病變，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)該病變也散發(fā)于無息肉病的人群[3-4]。2010年WHO正式將鋸齒狀病變根據(jù)病理形態(tài)分為四大類，分別為HP、廣基鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp, SSA/P)、TSA和混合性息肉[5]。

不同文獻(xiàn)中對廣基鋸齒狀病變(sessile serrated lesion, SSL)的術(shù)語目前尚未統(tǒng)一，美國傾向于稱之為“SSA/P”，英國傾向于稱之為“SSL”。為了不引起概念混淆，本文參考英國指南意見[6]，將SSL分為無異型增生的廣基鋸齒狀病變(sessile serrated lesion without dysplasia, SSL-ND)和伴有異型增生的廣基鋸齒狀病變(sessile serrated lesion with dysplasia, SSL-D)。

HP、SSL、TSA三者具有相似的形態(tài)表現(xiàn)，因此在鋸齒狀病變這一概念逐步完善前，20世紀(jì)90年代許多研究中的“HP”實(shí)際上混雜了多種類型的鋸齒狀病變。目前認(rèn)為HP為良性病變，SSL和TSA具有惡變潛能，其鋸齒狀癌變途徑代表了15%～30%的結(jié)直腸癌發(fā)生途徑，為目前公認(rèn)的癌前病變[7]。與SSL相比，TSA非常罕見，故本文就SSL癌變機(jī)制、病理特征、流行病學(xué)特征、內(nèi)鏡特征等方面作一歸納總結(jié)和討論。

二、SSL癌變途徑

鋸齒狀息肉的癌變途徑與腺瘤、Lynch綜合征的特征性癌變途徑有所不同。目前研究表明SSL的發(fā)生伴隨著多種基因CpG島甲基化表型(CpG island methylator phenotype, CIMP)，因不同基因CIMP累積所致的表觀效應(yīng)不同，最終向高度CIMP的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)型或微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability, MSS)型兩種結(jié)直腸癌發(fā)展[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，SSL中存在DNA錯配修復(fù)(mismatch repair, MMR)基因MLH1啟動子區(qū)甲基化，其效應(yīng)累加所致的MSI最終造成該基因表觀沉默，導(dǎo)致細(xì)胞無法有效抵御基因突變發(fā)生，向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)變[9]。值得注意的是，雖然SSL早期就可見MLH1甲基化，但MLH1表達(dá)減少和缺失，即“表觀沉默”僅發(fā)現(xiàn)于SSL-D中[8]，且只在異常增生組織中可見[10]，與MSI型結(jié)直腸癌的MLH1表達(dá)缺失一致[11]，提示MLH1沉默是廣基鋸齒狀癌變途徑中的重要環(huán)節(jié)。SSL-D的發(fā)生還與其他多種MMR基因的CIMP突變有關(guān)(如MGMT、p16INK4a、IGFBP7等)，因此有學(xué)者提出可通過檢測SSL中5或6個MMR基因的CIMP情況來評估其向惡性腫瘤發(fā)展的可能性，如≥3個基因呈高度CIMP，則推斷該病變?yōu)楦叨菴IMP的MSI型結(jié)直腸癌癌前病變[12]。

原癌基因BRAF突變(BRAF V600E錯義突變)是鋸齒狀癌變途徑的特征性改變之一。BRAF基因可調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和存活，與CIMP形成之前早期鋸齒狀息肉的形成有關(guān)[12-13]，約70%的SSL中可見BRAF V600E突變[14]，在SSL-D中高達(dá)92.7%[8]。此外，有研究認(rèn)為BRAF V600E在SSL向MSI型結(jié)直腸癌發(fā)展過程中起有關(guān)鍵作用，在CIMP背景的結(jié)直腸癌中BRAF V600E突變高度伴隨CIMP[9,15]，且BRAF V600E突變表達(dá)產(chǎn)物可能通過轉(zhuǎn)錄阻遏子MAFG使MLH1產(chǎn)生CIMP表型并最終導(dǎo)致基因沉默[16]。

三、SSL的病理學(xué)特征

HP占鋸齒狀病變中的80%，TSA非常罕見，約占1%，SSL約占20%[17]。5.9%～37.1%的SSL為細(xì)胞形態(tài)不典型、組織結(jié)構(gòu)紊亂的SSL-D[18-21]。SSL可見區(qū)別于HP、TSA的特征性腺窩表現(xiàn)(表1)[7,22]。不同指南中推薦的SSL診斷標(biāo)準(zhǔn)有所差異，如最初WHO推薦，在一塊病變中發(fā)現(xiàn)3個或2個相鄰的符合至少一條上述特征的鋸齒狀腺窩可診斷為SSL[5]；后來美國胃腸病學(xué)會提出，只要有1個符合一條或多條上述特征的鋸齒狀腺窩即可診斷為SSL[22]。英國胃腸病學(xué)會發(fā)布的最新指南推薦SSL診斷承用上述WHO標(biāo)準(zhǔn)，且用于描述鋸齒狀腺窩的數(shù)條特征無嚴(yán)格的優(yōu)先級排序，符合一條即可認(rèn)為是SSL特征性腺窩[7]。

在臨床工作中，單純SSL的診斷并不困難，但當(dāng)病變伴有異型增生時，其腺窩結(jié)構(gòu)、細(xì)胞形態(tài)相對復(fù)雜，需與SSL-ND、TSA、腺瘤等多種病變進(jìn)行鑒別。目前關(guān)于SSL-D的診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完善，WHO消化道腫瘤分類中對SSL-D的定義為在SSL的形態(tài)基礎(chǔ)上伴有突然向腺窩結(jié)構(gòu)紊亂或細(xì)胞形態(tài)不典型轉(zhuǎn)變的病變，并根據(jù)異型增生部分的形態(tài)將SSL-D分為腺瘤型和鋸齒型兩種類型[5]，但這兩種類型顯然不能涵蓋所有的臨床情況。近期Liu等[23]選取了266例SSL-D患者行MLH1蛋白免疫組化染色，在WHO分類的基礎(chǔ)上結(jié)合MLH1免疫組化結(jié)果，將SSL-D分為四類：微小型(19%)、鋸齒型(12%)、腺瘤型(8%)和其他型(79%)，其中新提出的微小型是指在切片中可發(fā)現(xiàn)部分非常細(xì)微的異型增生組織成分，伴有MLH1缺失，其他型指可觀察到伴MLH1缺失的異型增生組織成分，但其形態(tài)無法歸類于前三種病變。該研究認(rèn)為多數(shù)SSL-D中異型增生部分呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，難以用具體的病理特征描述歸納，而分子診斷方法(MLH1免疫組化染色)能否有助于鑒別該類病變，其臨床適用性和價值還需行進(jìn)一步研究和探討。

表1 鋸齒狀病變的病理特征

四、SSL內(nèi)鏡下篩查

1. 流行病學(xué)特征：研究顯示SSL人群檢出率為2.0%～13.3%[21,24-25]。隨著人們對鋸齒狀病變認(rèn)識的加深，其檢出率逐年提高。有研究指出SSL在白人中的檢出率顯著高于中國人[25]和黑人[26-27]，說明SSL的發(fā)病可能與人種有關(guān)，但這些研究共同不足之處為樣本量較少，且多為回顧性研究，易受混雜因素的影響，故結(jié)論仍需行進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前多數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)SSL發(fā)病的性別差異[20-21,25,28]，但部分研究發(fā)現(xiàn)SSL-D更好發(fā)于女性[20]。此外，近期有一篇涵蓋43項(xiàng)研究、7種不同生活方式因素(分別為吸煙、飲酒、體脂、飲食習(xí)慣、健身運(yùn)動、藥物和激素替代治療)的系統(tǒng)性綜述和meta分析指出，吸煙(RR=2.47)、飲酒(RR=1.33)、BMI(RR=1.40)和脂肪(RR=1.25)、肉類攝入(RR=1.23)是鋸齒狀息肉的危險因素，其中吸煙(RR=3.40)和飲酒(RR=1.85)是SSL的重要危險因素。相反，非甾體抗炎藥(RR=0.77)、阿司匹林(RR=0.81)、高劑量葉酸、鈣或粗纖維攝入可減低鋸齒狀息肉的發(fā)生風(fēng)險，而健身運(yùn)動、激素替代治療與鋸齒狀息肉發(fā)生風(fēng)險無關(guān)[29]。

2. 內(nèi)鏡表現(xiàn)：75%以上的SSL分布于近端結(jié)腸，SSL直徑往往大于HP，超過半數(shù)直徑>5 mm[14]。值得注意的是，在內(nèi)鏡下SSL呈廣基、被覆黏液外觀，病變邊緣不清晰，有時可見氣泡和組織碎片、黏膜皺襞輪廓改變和黏膜下血管形態(tài)中斷[24]。放大色素內(nèi)鏡下可見SSL呈圓形、星形腺管開口[30]，用工藤分類可描述為Ⅱ-O型腺管開口形態(tài)(敏感性為 65.5%，特異性為97.3%)[31]。窄帶成像(narrow band imaging, NBI)內(nèi)鏡下可見云絮狀表面，邊界不明顯，形態(tài)不規(guī)則，腺窩內(nèi)有黑點(diǎn)[17]。

然而，當(dāng)SSL病變黏膜表面形態(tài)向另一種異常表面形態(tài)轉(zhuǎn)變時，提示其很可能為SSL-D病變。因異型增生區(qū)域生長速度超出下面SSL部分，SSL-D在內(nèi)鏡下可呈現(xiàn)由平坦型向結(jié)節(jié)型或凹陷型的過渡形態(tài)。放大色素內(nèi)鏡下呈工藤分類Ⅲ～Ⅴ型腺管開口，NBI內(nèi)鏡下觀察異型增生處因表面毛細(xì)血管更豐富，故組織顏色較周圍正常組織更深，呈NICE 2型或Sano Ⅱ型[32]。多因素分析顯示SSL-D病變與年齡(OR=1.69)、病變大小(OR=1.90)、“腺瘤樣”腺管開口(工藤分類Ⅲ～Ⅴ型)(OR=3.98)和巴黎分型0-Ⅰs型(OR=3.10)顯著相關(guān)[21]。

3. 內(nèi)鏡診斷方法：近期一項(xiàng)meta分析評估了不同內(nèi)鏡圖像系統(tǒng)對SSL的鑒別作用，與白光內(nèi)鏡相比，放大NBI內(nèi)鏡的診斷敏感性最高，達(dá)80%，其次分別為普通NBI內(nèi)鏡(60%)、自體熒光內(nèi)鏡(49%)和智能分光電子染色內(nèi)鏡(47%)[33]。還有一項(xiàng)研究[34]利用SSL具有BRAF V600E突變位點(diǎn)的特征設(shè)計靶向熒光蛋白，將熒光內(nèi)鏡應(yīng)用于SSL的檢測，具有很高的敏感性(89%)和特異性(92%)，為內(nèi)鏡檢出SSL提供了新思路。

此外，為內(nèi)鏡下更準(zhǔn)確地診斷SSL，鋸齒狀息肉和息肉病學(xué)組(WASP)在NICE分型基礎(chǔ)上提出了WASP分型。近期一項(xiàng)初步試驗(yàn)[35]顯示，10名內(nèi)鏡醫(yī)師在接受WASP分型訓(xùn)練后，對SSL和非SSL的內(nèi)鏡診斷準(zhǔn)確率由83%提升至93%。

4. 其他診斷方法：CT仿真內(nèi)鏡(CT colonography, CTC)很難檢出平坦和廣基病變，目前有限的研究表明除傳統(tǒng)腺瘤外，CTC對其他病變的檢出均缺乏敏感性[36]。

Heigh等[37]的研究結(jié)果顯示，糞便免疫化學(xué)檢測(fecal immunochemical test, FIT)的閾值為50 ng/mL和100 ng/mL時，對SSL的檢出作用均較差。FIT與SSL缺乏相關(guān)性的可能原因是鋸齒狀病變不像腺瘤易于出血[38-39]。然而糞便DNA為SSL的非侵入性檢測提供了可能性，一項(xiàng)前瞻性研究[37]發(fā)現(xiàn)，mBMP3對>1 cm的SSL具有較高的檢出率。Imperiale等[40]的研究指出FIT+多靶點(diǎn)的糞便DNA檢測較單獨(dú)FIT更能明顯提高對>1 cm的鋸齒狀息肉的檢出率(42.4% 對5.1%)。

五、SSL自然進(jìn)程與隨訪

目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為當(dāng)SSL發(fā)展至SSL-D后，將以很快的速度向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變，較腺瘤更具惡變潛能[41-43]。間期癌(指在行初次內(nèi)鏡檢查3～5年內(nèi)發(fā)生的結(jié)直腸癌)的發(fā)生也可能與SSL相關(guān)[21]。然而，關(guān)于SSL癌變的時間間隔目前尚缺乏直接、高級別的證據(jù)。據(jù)報道，1例65歲女性患者行內(nèi)鏡篩查時發(fā)現(xiàn)升結(jié)腸存在一直徑為15 mm的平坦隆起、表面覆黏液的廣基息肉，放大內(nèi)鏡染色示表面腺管開口為工藤Ⅱ型，內(nèi)鏡診斷為HP，未對息肉進(jìn)行摘除和活檢。8個月后再次行內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)該息肉中央出現(xiàn)明顯凹陷，染色后中心凹陷區(qū)域腺管開口呈工藤Ⅴ型，內(nèi)鏡診斷為早癌，病理診斷證實(shí)為在SSL基礎(chǔ)上發(fā)展而來的腺癌[43]。Bettington等[8]發(fā)現(xiàn)SSL-D患者與SSL伴隨癌的患者之間的年齡無明顯差異，間接提示SSL-D可能會快速進(jìn)展為惡性腫瘤。

2012年美國結(jié)直腸癌多學(xué)會工作組指南建議鋸齒狀病變的內(nèi)鏡篩查時間間期為：<10 mm且無異型增生的SSL隨訪周期為5年；≥10 mm或伴異型增生的SSL推薦隨訪周期為3年[44]，但該指南是基于專家意見與目前有限的臨床研究所提出，仍缺乏高級別的臨床研究證據(jù)。

六、小結(jié)

SSL具有區(qū)別于傳統(tǒng)腺瘤的特征性癌變途徑，目前認(rèn)為其為結(jié)直腸癌癌前病變，內(nèi)鏡檢出和病理診斷具有非常重要的意義。SSL傾向分布于近端結(jié)腸，呈廣基、被覆黏液外觀，伴異型增生時可見黏膜異常形態(tài)的轉(zhuǎn)變，息肉形態(tài)向結(jié)節(jié)型或凹陷型過渡，需與其他類型鋸齒狀病變和腺瘤進(jìn)行鑒別。SSL的檢出與內(nèi)鏡、病理醫(yī)師的認(rèn)知程度息息相關(guān)，故在臨床工作和研究中，有必要提高臨床醫(yī)師對這一病變的認(rèn)識。