從“虛—瘀—毒”論治慢性阻塞性肺疾病合并睡眠呼吸暫停綜合征

張文江 侯春艷 樊長征

[摘要] 根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學對慢性阻塞性肺疾病合并睡眠呼吸暫停綜合征病理生理的認識，結合傳統(tǒng)中醫(yī)對“毒”邪病因的認識，本病當存在“虛”“瘀”“毒”致病的病因病機。本文著重從“虛”“瘀”“毒”在本病發(fā)生發(fā)展過程中的相互作用，探索相應的有效治法及方藥，對豐富本病的中醫(yī)病因學、提高臨床療效具有重要意義。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺疾??；睡眠呼吸暫停綜合征；固本；祛瘀；解毒

[中圖分類號] R563 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（a）-0112-03

[Abstract] According to the development of pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease combined with sleep apnea syndrome in modern medical science， and understanding of the etiology of "toxin" evil in the basic theory of traditional Chinese medicine （TCM）， the deficiency， toxin and blood stasis of TCM pathogenesis are involved in the disease. This article focuses on the interaction of "deficiency"， "blood stasis" and "toxin" in the process of occurrence and development of the disease， and exploration of the corresponding effective treatment and prescriptions. It is significant to recognize and stress the interaction of them in pathogenicity so as to enrich TCM etiology and improve TCM clinical efficacy in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease combined with sleep apnea hypopnea syndrome.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Sleep apnea syndrome； Consolidating body resistance； Removing blood stasis； Expelling superficial evils

慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞喎Q“慢阻肺”）并睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（sleep apnea hypoventilation syndrome），通常被稱為重疊綜合征，在慢阻肺患者中很常見，占30%～40%[1]。重疊綜合征患者相對于慢阻肺患者有更嚴重的低氧血癥和高碳酸血癥，同時其發(fā)生嚴重的肺動脈高壓和右心衰竭的發(fā)病率也較高，病死率明顯升高。除此，睡眠呼吸暫停綜合征是引起患者慢性疲勞、生活質量差的主要原因[2-3]，重疊綜合征患者生活質量比單純慢阻肺更差。但臨床醫(yī)生更多關注慢阻肺患者呼吸困難情況及運動障礙而往往忽視其睡眠障礙，因此治療睡眠呼吸暫停綜合征也應作為治療慢阻肺的目標之一。 目前治療只有長期氧療和/或呼吸機治療屬于強推薦。患者接受程度不大，且睡眠時吸氧可以使睡眠質量進一步下降[4]。目前尚無針對重疊綜合征有效而毒副作用小的藥物。因此，具有多作用靶點和整體調節(jié)作用的中醫(yī)藥治療在這一領域可能具有一定的優(yōu)勢，值得進一步深入研究。筆者參考近年來有關“肺脹”“鼾眠”研究進展，結合西醫(yī)病理生理學及臨床體會，試從固本祛瘀解毒治療本病的思路闡述如下：

1 正虛、血瘀和毒邪

古代中醫(yī)文獻中尚沒有關于慢阻肺和睡眠呼吸暫停綜合征的直接論述。目前，大多數(shù)學者將這兩種疾病歸屬于“肺脹”“鼾眠”范疇。因此，“肺脹”“鼾眠”的相關文獻對指導本病治療具有重要的參考價值。筆者認為虛、瘀、毒是本病的重要病因。

1.1 虛和瘀

1.1.1 陰盛陽衰，衛(wèi)氣不利 《靈樞·營衛(wèi)生會》言：“日入陽盡而陰受氣矣夜半而大會，萬民皆臥，命曰合陰；平旦陰盡而陽受氣，如是無已，與天地同紀?！卑讜冴枤馔归g陰氣盛。陰陽交互作用，彼消此長維持動態(tài)平衡，自然界晝夜交替輪回。而人體內的陰陽消長平衡是睡眠正常的重要條件，即夜寐晝醒，醒時精力充沛。此外，衛(wèi)氣充沛是人體正常睡眠的另一個重要條件。衛(wèi)氣，《素問·痹論》所云“水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中”。衛(wèi)氣的運行及功能與自然界晝夜變化及人體寤寐有著密切的聯(lián)系?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》記載“衛(wèi)氣行于陰二十五度，行于陽二十五度，分為晝夜，故氣至陽而起，至陰而止”。晝寤，衛(wèi)行于陽，即體表手足三陽經脈；夜寐，則衛(wèi)行于陰，即內在五臟。正如《靈樞·口問》所云：“陽氣盡，陰氣盛則瞑；陰氣盡，陽氣盛則寤矣。”在某些病理狀態(tài)下，陰陽失衡導致人體不能正常睡眠。如陽盛陰衰，陽不入陰則“不寐”，不能入睡，甚則徹夜不眠，或睡后也易醒；陰盛陽衰，衛(wèi)氣留于陰不能入陽，則見多眠嗜睡?！鹅`樞·大惑論》有論“胃腸大而衛(wèi)氣行留久，皮膚澀，分肌不解則行遲，留于陰也久，……故多臥矣”。《醫(yī)學入門》所言“衛(wèi)氣留于陰，則陰氣盛，陰氣盛則陰蹺滿，不得入于陽，故目閉”。由此可見，“陰盛陽衰，衛(wèi)氣行遲”是本病的病因病機。衛(wèi)氣的生成、運行與肺脾兩臟密切相關。正氣不足是慢阻肺發(fā)生發(fā)展的首要內因，陽氣不足，衛(wèi)氣虛弱，不能抵御外邪，導致免疫功能低下，反復急性加重，使本病不斷進展?，F(xiàn)代研究證實，β-防御素-2（HBD-2）在人體的免疫炎性反應中發(fā)揮重要作用。HBD-2在支氣管、肺組織及皮膚中表達最多，不僅通過直接殺菌作用抵御入侵機體的病原微生物，還通過對肺部炎癥因子的調控介導獲得性免疫反應，進而抑制全身性炎性反應，從而發(fā)揮防御功能，并在創(chuàng)傷修復過程中發(fā)揮著重要的作用[5-7]。研究表明，慢阻肺患者肺灌洗液、痰液中HBD-2水平高于正常對照組，且吸煙者高于非吸煙者，急性加重期高于穩(wěn)定期[8-9]。它與我們所講的衛(wèi)氣（屬正氣范疇）的作用有頗多相似之處?！夺t(yī)旨緒余·宗氣營氣衛(wèi)氣》：“衛(wèi)氣者，為言護衛(wèi)周身……不使外邪侵犯也。”

1.1.2 臟腑虧虛（肺脾腎）和血瘀 臟腑虧虛（尤其是肺脾腎三臟）和血瘀是慢阻肺和睡眠呼吸暫停綜合征的基本病因病機已經取得廣泛共識，不再贅述。

1.2 毒邪

現(xiàn)代醫(yī)學認為，有毒有害物質（煙、塵、化學物質、空氣污染、霧霾等）的吸入是慢阻肺發(fā)病的必要條件。而這些因素包括病原微生物感染不能直接歸屬于傳統(tǒng)“六淫”之列，當屬“外毒”范疇。外毒內侵，肺先受之，肺失宣肅，氣機不利，氣滯則血瘀；加之肺主氣，尤宗氣之生成，宗氣不足，不能貫心脈以行血，致氣虛血瘀；血瘀內停日久可蘊化成毒（內毒，各種炎癥因子、大量氧自由基、活性酶），內毒積聚，損肌傷肉，內擾神明，又可致血溢成瘀。

睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)生與毒邪也密切相關，如吸煙、霧霾等污染物吸入（外毒）導致呼吸道，尤其鼻咽部炎性反應、分泌物增多和水腫；頸部液體潴留均可致口咽部狹窄而致睡眠呼吸暫停綜合征；而越來越多的現(xiàn)代研究提示，氧化/抗氧化失衡是本病的重要發(fā)病機制，主要是由于氧化物增多，而抗氧化能力下降。睡眠呼吸暫停綜合征患者中C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）及缺氧誘導因子-1（HIF-1）等炎癥因子均較正常人群增高。這些炎癥因子的過度表達加重慢阻肺患者氣道的炎性反應，促進氣道重塑，而且引起患者睡眠呼吸障礙。如TNF-α導致患者睡眠結構紊亂、非快速動眼期延長、深睡眠減少、慢波睡眠增加、覺醒增多等[10-11]。這些氧化物和炎癥因子應歸屬于內毒范疇。

慢阻肺、睡眠呼吸暫停綜合征的全身效應、氧化/抗氧化失衡、炎性反應等病理改變及一些臨床特點，如病程纏綿難治、病情持續(xù)進展，發(fā)作時起病急、變化快、病情危重，造成多個器官損傷等，與中醫(yī)“毒”邪致病的特點，包括閾害性、頑固性、暴戾性、危重性、相兼性、易損肌傷肉等多有相似之處。近年來，大量臨床報道證明[12-15]，支氣管擴張劑可以有效改善慢阻肺患者的生活質量，尤其是可以改善睡眠質量，可以反證“毒”是本病的病因病機。

因此，聯(lián)系祖國醫(yī)學中有關對“毒”邪的認識和慢阻肺、睡眠呼吸暫停綜合征發(fā)病的臨床特點，筆者認為應當存在“虛-瘀-毒”聯(lián)合致病的病因病機，本病屬虛實夾雜之證。

1.3 痰

祖國醫(yī)學在二千年前就對痰證有了認識，《五十二病方》中就有用貝母和漏蘆等配伍治療痰證的記載，并列舉了十多種常用的化痰藥如半夏、茯苓、白附子、牡蠣、皂莢等。而“痰”字始見于《神農本草經》中?！饵S帝內經》中有了“飲入于胃，游溢精氣，……五經并行”的經典論述，提出“結者散之”“留者攻之”的治則及方藥——半夏秫米湯，初步奠定了痰證學說的理論基礎。仲景首創(chuàng)“痰飲”之說，并提出“病痰飲者，以溫藥和之”的治療原則，為后世治痰作了有益的啟示。筆者非常認同《醫(yī)宗必讀》中所云：“惟脾土虛弱，清者難升，濁者難降，留中滯膈，淤而成痰。”在本病治療過程中，注重張介賓所強調的元氣虛衰生痰以及治痰力求治本的見解?！吧w（痰）即津血之所化也，果使營衛(wèi)調和，則津自津，血自血”，“治痰之本，使根本漸充，則痰將不治而自去矣”。

2 臨床表現(xiàn)

由上可知，我們初步認識到本病大多由“虛”“瘀”“毒”致病，且三者常交互存在，形成“你中有我”“我中有你”的復雜狀態(tài)，而成頑疾不愈。毒邪具有兼夾性和依附性，最不易從具體的、典型的臨床表征來辨識，但可以從本病的病程進展中所表現(xiàn)出來毒邪致病的特征而整體把握。筆者通過檢索相關文獻，結合本病臨床表現(xiàn)及臨床實踐[16-18]，認為“虛瘀毒”所致本病的臨床癥狀與體征主要有：咳嗽日久，活動后氣短、神疲乏力、時而昏昏欲睡、表情淡漠、面色晦垢、青筋暴張、睡時流涎、呼吸有中斷，有憋醒，煩躁健忘、唇甲青紫、肌膚甲錯、舌紫絳而暗有瘀斑或紫黑、舌苔厚膩或垢膩，脈澀、結代或無脈等。

3 治則治法

“虛、瘀、毒”既為本病的重要病機，故應治病求本，謹守病機，法隨證立，方隨法出，有虛即扶正固本，有瘀當祛瘀活血，有毒應解毒化毒。若患者CO2潴留致清竅蒙蔽時，自當開竅解毒，同時注重恢復肺主宣肅之功。扶正固本祛瘀解毒治法在中醫(yī)外科典籍中多有記載，如《外科正宗》托里解毒散、《驗方新編》托里解毒湯、《醫(yī)宗金鑒》托里透膿湯等方劑。目前尚無成熟的基于補虛祛瘀解毒法的方劑應用于本病的臨床報道，但有些個案報道[19-20]提及應用解毒法治療睡眠障礙。有研究應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，選取醫(yī)學期刊中治療睡眠呼吸暫停綜合征的中藥復方79首，分析其組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)使用頻次前3位的中藥分別是甘草、茯苓、陳皮[21]?；趶碗s系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析，演化出4味藥的核心組合前3位是竹茹-當歸-黃連-絞股藍；竹茹-當歸-桃仁-絞股藍；竹茹-陳皮-茯苓-紅花?；跓o監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析，得到的核心組合前3位是竹茹-桃仁-茯苓、防風-連翹-前胡、白芍-半夏-生姜。

總之，在本病過程中，存在虛、毒、瘀致病的特征，且三者相互影響，互為因果。臟腑虛損，正氣不足，易致血瘀，更易外感毒邪，不能驅邪外出，而致毒邪留滯，加重病理損害，如此惡性循環(huán)，病情不斷進展。因此，注重“虛、瘀、毒”在本病中的致病作用，從“虛、毒、瘀”致病探索本病新的治法和方藥，進而按照現(xiàn)代循證醫(yī)學要求客觀評價不同固本祛瘀解毒配伍中藥的臨床療效，反證“虛、瘀、毒”在本病發(fā)病中的作用，以豐富中醫(yī)病因病機理論，提高臨床療效。

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