依那普利聯(lián)合瑞舒伐他汀對慢性心衰患者血管內(nèi)皮功能、氧自由基代謝以及血清炎性因子的影響

譚 濤,吳 曦

四川省樂山市市中區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(樂山614000 )

主題詞 心力衰竭/藥物療法 依那普利/治療應(yīng)用 瑞舒伐他汀鈣/治療應(yīng)用 內(nèi)皮，血管 炎癥介導(dǎo)素類 自由基/代謝

慢性心力衰竭是是多種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，患者主要表現(xiàn)為呼吸困難和乏力及液體潴留，大部分患者喪失勞動能力，生活質(zhì)量下降[1]。ACEI是目前被指南劃為治療心衰的第一類藥物，能降低心衰患者的病死率[2]。他汀類藥物是臨床預(yù)防和治療冠心病的有效藥物，但目前指南對于慢性心衰患者應(yīng)用他汀類藥物治療的劃歸為有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的藥物[3]。冠心病是導(dǎo)致慢性心衰的首要原發(fā)疾病[4]。慢性心衰發(fā)病原因復(fù)雜，目前較為確切的原因有血管內(nèi)皮功能損傷機制、炎癥因子刺激機制、自由基代謝紊亂[5]。基于以上分析，我們采用依那普利聯(lián)合他汀類藥物瑞舒伐他汀治療慢性心衰，觀察其治療慢性心衰的臨床療效，并分析其組合用藥對患者血管內(nèi)皮功能、炎性因子及氧自由基代謝指標(biāo)的影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年2月至2016年1月我院收治的慢性心衰患者96例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18-60歲；②符合2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》中對慢性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病程1年以上；④入組前3個月未采用依那普利、瑞舒伐他汀治療；⑤NYHA心功能分級≤Ⅲ級；⑥預(yù)估生存期超過1年；⑦無嚴(yán)重肝、肺、腎、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾??；⑧對依那普利和瑞舒伐他汀無過敏或過敏史；⑨患者及家屬了解參加此次研究的利弊，并愿意不配合各項研究工作，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期女性；②合并有肝、肺、腎、造血系統(tǒng)及很急系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)疾??；③急性心衰患者；④入組前3個月服用過依那普利及瑞舒伐他汀者；⑤無尿心衰患者；⑥入組前1月內(nèi)有不穩(wěn)地心絞痛或急性心肌梗死者；⑦未簽署知情同意書者。將96例患者按照就診順序編號，采用數(shù)字隨機表法將其隨機分為對照組和試驗組各48例。兩組患者性別、年齡、就診原因、原發(fā)疾病、治療前心功能分級、血漿利鈉肽水平、體質(zhì)指數(shù)、6min步行試驗、LVEF比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2 治療方法 兩組患者均根據(jù)患者個體情況采取慢性心衰的一般治療如：去除誘發(fā)因素、控制體重、限鈉、限水、戒煙、低脂飲食、營養(yǎng)支持、適度運動、心理精神評估治療等措施。對照組患者采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑依那普利氫氯噻嗪片( 國藥準(zhǔn)字H20061313，規(guī)格：每片含馬來酸依那普利10mg、氫氯噻嗪6.25mg)治療，口服，1次/d， 1～2片/次，最大劑量不超過2片。試驗組在對照組治療基礎(chǔ)上加用他汀類藥物瑞舒伐他汀( 國藥準(zhǔn)字H20080669，規(guī)格：5mg/片)治療，口服，起始劑量5mg，根據(jù)患者血脂情況調(diào)整至20mg，最高不超過40mg。兩組患者均連續(xù)治療3個月，并根據(jù)病情選擇是否繼續(xù)治療。

3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前、治療后3個月臨床療效判斷指標(biāo)(6min步行試驗、LVEF)、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)(CGRP、ET-1、抵抗素)、氧自由基代謝指標(biāo)(NO、SOD、MDA、AOPP)及血清TNF-α、hs-CRP。(6min步行試驗、左心室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF))、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)(降鈣素基因相關(guān)肽( Calcitonin gene related peptide，CGRP)、內(nèi)皮素-1(Endothelin，ET-1)、抵抗素)、氧自由基代謝指標(biāo)(一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(MDA)、氧化蛋白產(chǎn)物(Advanced oxidation protein products，AOPP))及1 血清炎性因子(腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C-反應(yīng)蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)

3.1 6min步行試驗：按照6min步行試驗測試操作程序，對患者實施2次測試，取2次平均步行距離判斷測試結(jié)果分級Ⅰ(300m以內(nèi))、Ⅱ(300～375m)、Ⅲ(375～450m)、Ⅳ(>450m)。

3.2 LVEF測定：彩超測定患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

3.3 血樣采集：所有患者入組前及治療3個月后，均于清晨采集空腹血糖10ml，離心分離血漿血清分別保存與-20℃冰箱待測。

3.4 NO、CGRP、ET-1、抵抗素測定：取血漿測定抵抗素、CGRP、ET。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定抵抗素，采用用Greiss法測定NO,采用放射免疫法測定CGRP、ET，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明進行。

3.5 SOD、MDA、AOPP測定：取血清采用雙抗體夾心法測定MPO，取血漿采用黃嘌呤氧化酶法測定SOD含量，采用硫代巴比妥酸顯色法測定MOP水平。

3.6 血清TNF-α、hs-CRP測定：取血清采用速率散射比濁法測定hs-CRP，酶聯(lián)免疫吸附法測定TNF-α。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 SPSS18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級計數(shù)資料采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后6min步行試驗、LVEF變化 經(jīng)3個月治療后，兩組患者的6min步行試驗、LVEF均較治療前有明顯改善(P<0.05)，但試驗組改善效果優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較 兩組患者治療前CGRP、ET、抵抗素比較差異無學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后兩組患者上述指標(biāo)較治療前有明顯改善，但試驗組患者CGRP高于對照組，ET、抵抗素均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

3 兩組患者治療前后氧自由基代謝變化比較 兩組患者治療前NO、SOD、MDA、AOPP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療3個月后，試驗組患者NO、SOD高于對照組，MDA、AOPP低于對照組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后6min步行試驗、LVEF變化

注：與治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后氧自由基代謝變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

4 兩組治療前后炎性因子變化比較 兩組治療前TNF-α、hs-CRP均值比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療3個月后，兩組炎癥因子均較治療前明顯改善，且試驗組患者TNF-α、hs-CRP均明顯低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

討論

目前我國心力衰竭診斷與治療指南(2014)對慢性心力衰竭的治療以一般治療及藥物治療(利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑等)[6]。ACEI是目前臨床循證積累最多的醫(yī)學(xué)證據(jù)對治療心衰療效明確的藥物，被指南劃為治療心衰的第一類藥物，能降低心衰患者的病死率，也是臨床公認(rèn)的治療心衰的基礎(chǔ)和首選藥物。依那普利為目前療效及安全性較好的ACEI制劑。他汀類藥物是臨床預(yù)防和治療冠心病的有效藥物，但目前指南對于慢性心衰患者應(yīng)用他汀類藥物治療的劃歸為有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的藥物。但我國42家醫(yī)院10 714例心衰住院病例回顧性調(diào)查結(jié)果暗示，冠心病是心衰的首要病因[7]。

表5 兩組患者治療前后炎性因子變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；治療后與對照組比較，#P<0.05

目前臨床對于慢性心衰患者的發(fā)病原因還沒有明確的定論，但以下方面的機制研究得到臨床多方面證實。①血管內(nèi)皮功能損傷機制：血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損是動脈血管粥樣硬化的基礎(chǔ)，對心血管壁的結(jié)果改變起到關(guān)鍵作用[8]。CGRP具有較強舒張血管作用，同時對ET和抵抗素產(chǎn)生拮抗，達到維持全身循環(huán)的穩(wěn)定。血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后會直接導(dǎo)致CGRP分泌量降低，ET和抵抗素分泌增加，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，加重冠心病及心衰病情。②炎癥因子機制；臨床眾多研究顯示，炎性因子在慢性心衰的發(fā)生和發(fā)展中導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，加快心肌的重塑進程，損害心肌細(xì)胞和心功能，加快患者心衰進展[9]。③自由基代謝紊亂：抗氧化能力受損也是心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，加快心室重塑的重要原因之一，促進心衰患者病情的進展[10]。血清SOD、MDA 、NO 、AOPP是反應(yīng)抗氧化能力的血清因子，很多醫(yī)生將這些指標(biāo)作為了解心衰程度的指標(biāo)。

依那普利是臨床療效確切的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑劑，對改善腎血流和心臟功能具有很好的作用，對于心衰患者具有明顯的降低外周血管阻力和肺毛細(xì)血管楔嵌壓的作用，舒張全身血管效果突出[11]。他汀類藥物是目前臨床最有效的調(diào)脂藥物，同時還具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等多項非降脂依賴性心血管保護效應(yīng)。瑞舒伐他汀是目前臨床應(yīng)用的一種新型、強效的他汀類藥物，在心血管疾病治療中應(yīng)用廣泛。

本文采用依那普利聯(lián)合瑞舒伐他汀治療慢性心衰患者，結(jié)果顯示，較之于僅采用依那普利氫氯噻嗪篇治療的患者，聯(lián)合用藥組治療后的6min步行試驗、LVEF、血管內(nèi)皮素功能、炎性因子及氧自由基代謝指標(biāo)的改善均具有明顯優(yōu)勢，且上述指標(biāo)組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明依那普利聯(lián)合瑞舒伐他汀是更適合慢性心衰患者的藥物治療方案。

綜上所述，依那普利聯(lián)合瑞舒伐他汀對慢性心衰患者的血管內(nèi)皮功能及氧自由基代謝有明顯改善作用，且能明顯降低患者血清炎性因子，提升患者左室射血功能及運動耐力，對慢性心衰患者有較高的臨床治療價值。