腫瘤危險(xiǎn)因素與預(yù)防控制策略*

張光偉，馬永紅，譚 姣，余 琦，王章利，武遼偉，熱依蘭木汗，門 可

西安醫(yī)學(xué)院(西安710021)

主題詞 腫瘤/病因?qū)W 危險(xiǎn)因素 腫瘤/預(yù)防和控制

腫瘤(Tumor)基本特征是細(xì)胞增殖與凋亡失控，擴(kuò)張性增生形成新生物[1]。腫瘤流行病學(xué)(Cancer epidemiology)主要研究惡性腫瘤在人群中的分布及其影響因素，探索惡性腫瘤的病因，制定相應(yīng)防治策略和措施并加以評(píng)價(jià)，最終達(dá)到降低人群惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率的目的[2]。

據(jù)近幾年我國癌癥普查的結(jié)果顯示，惡性腫瘤(即癌癥)發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)。 惡性腫瘤作為全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題之一，極大的危害人類的健康，已成為世界范圍內(nèi)首要的死因，占全世界死因的13%[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究中心(IARC)及全球腫瘤流行病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(GLOBOCAN 2012)報(bào)告：世界各國常見腫瘤發(fā)病率及病死率均呈上升趨勢(shì)[4]。2012年全球新增約1410萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達(dá)820萬，預(yù)計(jì)到2030年全球?qū)⒂?000萬新發(fā)病例，死亡病例將達(dá)1200萬。WHO 專家預(yù)測(cè)，隨著人口不斷增長(zhǎng)和老齡化，在今后的幾十年中，發(fā)展中國家惡性腫瘤疾病負(fù)擔(dān)將持續(xù)增加[5]。

我國自1988年開始在部分地區(qū)進(jìn)行腫瘤登記，2012年全國腫瘤登記點(diǎn)達(dá)到261個(gè)。由全國腫瘤登記中心每年發(fā)表腫瘤登記年報(bào)數(shù)據(jù)，為我國腫瘤防治提供了寶貴信息[6]。據(jù)中國腫瘤登記中心發(fā)布數(shù)據(jù)，中國城市居民惡性腫瘤粗病死率從2000 年的146.61/10 萬上升到2014年161.28/10萬，農(nóng)村居民惡性腫瘤粗死亡率2014年為152.59/10萬，無論在城市還是農(nóng)村均居死因之首，無論男女城市均高于農(nóng)村[6]。目前惡性腫瘤病死率已超過心腦血管疾病，成為危害人類生命健康的頭號(hào)殺手。

1 危險(xiǎn)因素

目前認(rèn)為70%～80%的腫瘤是內(nèi)、外環(huán)境致癌因素和遺傳易感因素長(zhǎng)期、多階段共同作用結(jié)果[7]。腫瘤發(fā)病率上升主要與其危險(xiǎn)因素變化有關(guān)，如肺癌發(fā)病升高與煙草、室內(nèi)外空氣污染有關(guān)， 硝酸鹽和亞硝酸鹽的攝入及高鹽進(jìn)食與胃癌相關(guān)，如能采取有效措施防止以上不良因素作用，會(huì)使1/ 3 的癌癥免于發(fā)生。

根據(jù)危險(xiǎn)因素來源，可分為環(huán)境致癌因子和機(jī)體內(nèi)源性因素(免疫、內(nèi)分泌和遺傳因素)，這些因素的聯(lián)合作用可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)直接致癌物蓄積、遺傳物質(zhì)損傷、原癌基因突變、抑癌基因失活、DNA復(fù)制調(diào)控失敗等一系列細(xì)胞異常事件，在經(jīng)過啟動(dòng)、促進(jìn)和演變?nèi)齻€(gè)階段后形成腫瘤組織。主要腫瘤的明確危險(xiǎn)因素見表1。

1.1 環(huán)境致癌因子 美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(Department of Health and Human Service ，HHS)2011年發(fā)布的《致癌因素報(bào)告》(RoC，12版)對(duì)200多個(gè)致癌物進(jìn)行了分析，其中有流行病學(xué)證據(jù)的明確致癌物有51種，包括多種理化物質(zhì)和微生物，此外還將煙草、酒精飲料和木材加工中產(chǎn)生的粉塵作為致癌物進(jìn)行專項(xiàng)報(bào)告。

1.1.1 物理因素:電離輻射(X、α、β、γ射線等)可引起人類多種惡性腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺癌、皮膚癌等。長(zhǎng)期紫外線照射被證實(shí)能導(dǎo)致人類皮膚癌，日本廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸幸存者的白血病患病率顯著升高，烏克蘭切爾諾貝利地區(qū)核電站泄露事故25年后原居住地兒童和青少年甲狀腺癌發(fā)病率上升了近兩倍。

1.1.2 化學(xué)因素：WHO估計(jì)，人類惡性腫瘤80%～90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中最主要的是環(huán)境中的化學(xué)因素。目前明確的環(huán)境化學(xué)致癌物主要來源于煙草、飲酒、飲用水、食物、藥物以及工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程。

1.1.2.1 煙草：煙草暴露有三種方式：主動(dòng)吸煙、被動(dòng)吸煙(環(huán)境煙霧)和非煙霧暴露(咀嚼和嗅聞)。煙草的煙霧中含有的致癌物有苯、多環(huán)芳烴、亞硝胺、芳香胺、乙醛、甲醛等，可增加肺癌、膀胱尿道癌、腎癌、口腔癌、鼻咽癌、食管癌、胰腺癌等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。吸煙是全球首個(gè)可以預(yù)防的死因，每年約殺死500多萬人，其中，1/3 死于癌癥。預(yù)計(jì)到2030年，全球與吸煙相關(guān)的死亡將達(dá)到800多萬。

1.1.2.2 飲酒：飲酒可能增加口腔、咽部、食管、肝、結(jié)直腸及女性乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期飲酒者同時(shí)吸煙則患口、咽喉及食管癌的危險(xiǎn)更高。長(zhǎng)期飲酒可導(dǎo)致肝硬化，繼而可能與HBV感染協(xié)同增加患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2.3 飲用水：飲用水中可檢測(cè)出的致癌物主要是砷和砷酸鹽，砷可導(dǎo)致的皮膚、肺、消化道、肝、膀胱尿路、腎、淋巴造血系統(tǒng)等多個(gè)部位腫瘤。長(zhǎng)期飲用藻類污染的溝塘水可導(dǎo)致該地區(qū)肝癌發(fā)病率增加。

1.1.2.4 膳食因素：膳食因素致癌的原因包括兩方面，一方面是膳食結(jié)構(gòu)不合理，表現(xiàn)為高脂、高能量、少膳食纖維，可引起超重、肥胖及微量元素和維生素缺乏；另一方面食物儲(chǔ)存、烹制過程不當(dāng)，可產(chǎn)生各種生物或化學(xué)致癌物。高脂高能量膳食可增加結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；食物中長(zhǎng)期缺乏維生素及硒等微量元素的地區(qū)胃癌、食管癌發(fā)病率較高。氣候濕熱地區(qū)玉米、花生在儲(chǔ)存過程中易受黃曲霉菌污染，增加該人群患肝癌和食管癌的風(fēng)險(xiǎn)。Meta 分析發(fā)現(xiàn)，油膩性食物對(duì)大腸癌的危險(xiǎn)度最高，而膳食纖維可降低大腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腌制食品同樣可引起大腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)增加，其原因可能與含較多亞硝酸鹽等致癌物質(zhì)有關(guān)。也有人對(duì)長(zhǎng)時(shí)間食用動(dòng)物性食品和多食用蔬菜水果雜糧類植物性食品在大腸癌危險(xiǎn)因素中的作用進(jìn)行Meta 分析得出：長(zhǎng)時(shí)間食用動(dòng)物性食品而少攝人蔬菜水果可以導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生率升高[8]。

1.1.2.5 職業(yè)化學(xué)致癌因子：常見的職業(yè)化學(xué)致癌因子有二十多種。常見的職業(yè)腫瘤有肺癌、皮膚癌、膀胱癌、白血病和肝血管肉瘤等。職業(yè)性肺癌包括石棉、砷和砷化合物、氯甲醚所致肺癌和焦?fàn)t工人肺癌等。

1.1.3 感染因素：已有明確的證據(jù)證明乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是原發(fā)性肝癌的致病因子；人乳頭狀瘤病毒(HPV)16和18等的感染是引起宮頸癌的病因，幽門螺旋桿菌(HP)感染增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起長(zhǎng)期免疫抑制，與卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤有關(guān)。EB病毒感染可能與淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)。

1.2 機(jī)體內(nèi)源性因素

1.2.1 免疫、內(nèi)分泌及社會(huì)心理因素：腫瘤細(xì)胞可以通過一種或多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)的攻擊或不能激發(fā)特異性抗腫瘤免疫，使得腫瘤可以發(fā)生和發(fā)展。與內(nèi)分泌相關(guān)的腫瘤有乳腺癌、卵巢癌和睪丸癌等。未經(jīng)生育者、初潮早、絕經(jīng)晚、未經(jīng)哺乳等因素是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，提示體內(nèi)雌二醇水平高可能增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。社會(huì)心理因素也是惡性腫瘤的重要危險(xiǎn)因素之一，重大不良生活事件、抑郁、退縮的C型性格引起持續(xù)的心理應(yīng)激狀態(tài)，可能導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和免疫力下降，從而增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 遺傳因素：惡性腫瘤通常有一定的家族聚集性和種族差異，遺傳因素對(duì)腫瘤的發(fā)生也起到重要作用。如家族中多個(gè)成員患有同一種腫瘤，有較清晰的遺傳家系譜，稱為家族癌，如遺傳性乳腺癌，遺傳性卵巢癌等。家族癌通常由單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)高外顯率的突變基因決定的，家族性乳腺癌患者中約25%攜帶BRCA1/BRCA2突變基因型；家族性腺瘤樣息肉病患者多數(shù)能檢測(cè)出APC基因突變。

近年來，隨著腫瘤發(fā)病率及病死率的升高，人們認(rèn)識(shí)到，即使人們接觸到共同的致癌因素，每個(gè)人患癌風(fēng)險(xiǎn)也不一樣，環(huán)境暴露于遺傳易感因素可能存在交互作用，協(xié)同增加個(gè)體的患癌風(fēng)險(xiǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)(Genome-wide association study，GWAS)廣泛應(yīng)用于腫瘤這類復(fù)雜疾病的易感基因研究領(lǐng)域，GWAS的結(jié)果增加了人們對(duì)分子遺傳機(jī)制的理解。

2 腫瘤的預(yù)防策略和措施

2.1 預(yù)防策略

2.1.1 全球腫瘤預(yù)防策略(Global Cancer Policy)惡性腫瘤防控的目的是降低癌癥的發(fā)病率和病死率[9]。 目前，許多國家已經(jīng)將WHO的抗癌工具用于自己的國家，以減少國家的癌癥負(fù)擔(dān)。WHO 最基本的出版物《國家癌癥控制項(xiàng)目(National Cancer Control Programmes，NCCP)-政策和管理指南》是各個(gè)國家使用的最重要工具之一，針對(duì)各種癌癥預(yù)防、控制、保健和管理的各種政策、干預(yù)計(jì)劃、評(píng)估方法等為各國提供國家癌癥控制指導(dǎo)。

2.1.2 我國癌癥預(yù)防與控制總方針：①堅(jiān)持“預(yù)防為主”及“農(nóng)村為重點(diǎn)的衛(wèi)生工作方針”；②腫瘤防治與其他重大疾病防治相結(jié)合，提高疾病防治的綜合效益；③重視農(nóng)村和部分城鎮(zhèn)腫瘤高發(fā)區(qū)，因地制宜開展癌癥預(yù)防和早診早治工作；④政府領(lǐng)導(dǎo)，全社會(huì)參與。根據(jù)我國第三次死因調(diào)查的結(jié)果，我國當(dāng)前確定防控的重點(diǎn)腫瘤是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌及鼻咽癌[10]。近年來我國在腫瘤防控工作上取得了較大進(jìn)展，已完善我國腫瘤登記體系，在重點(diǎn)腫瘤高發(fā)區(qū)開展了早診早治示范基地建設(shè)工作[11]。

2.2 預(yù)防措施 根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)的研究結(jié)果顯示，40%以上的癌癥是可以通過改變或避免主要的危險(xiǎn)因素而得到預(yù)防的[5]。惡性腫瘤的預(yù)防以病因預(yù)防和早診早治為重點(diǎn)，病因預(yù)防多采取干預(yù)全人群和高危人群相結(jié)合的策略，早診早治多采取高危人群策略[12]。全球主要惡性腫瘤的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防措施，見表1。

2.2.1 一級(jí)預(yù)防

2.2.1.1 控?zé)煟何鼰熓侨蚴讉€(gè)可以預(yù)防的死因，每年約殺死500多萬人，其中，1/3 死于癌癥。預(yù)計(jì)到2030年，全球與吸煙相關(guān)的死亡將達(dá)到800多萬。因此，戒煙是減少癌癥的最好方法。2005 年，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了《煙草控制框架公約》(Framework Convention on Tobacco Control，F(xiàn)CTC)，致力于從供求立場(chǎng)控制煙草，并協(xié)助各國處理煙草消費(fèi)和生產(chǎn)引發(fā)的民事和刑事責(zé)任問題。該公約促進(jìn)各國立法，提高煙草價(jià)格、限制煙草廣告，并禁止公共場(chǎng)所吸煙，我國政府于2005年正式向聯(lián)合國遞交了協(xié)約批準(zhǔn)書，并承諾采用綜合措施開展控?zé)燀?xiàng)目。目前該公約的執(zhí)行將降低50%的煙草攝入和消耗，預(yù)計(jì)到2050 年，將挽救2 億條生命。

2.2.1.2 合理膳食和體力活動(dòng)：如前所述，膳食結(jié)構(gòu)不合理和食品某些制作保存過程產(chǎn)生的致癌物，可增加大腸癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。WHO全球膳食、體力活動(dòng)和健康策略(Diet，Physical Activity and Health Strategy，DPAS)中，針對(duì)不健康膳食和缺乏體力活動(dòng)提出了一系列的政策和措施，為各成員國提供了制定促進(jìn)全民合理膳食和體力活動(dòng)的行動(dòng)指南。

2.2.1.3 消除和降低職業(yè)場(chǎng)所致癌物的暴露：職業(yè)致癌因素每年引發(fā)至少15 萬的癌癥死亡，包括肺癌、喉癌、皮膚癌、白血病和鼻咽癌。為了保護(hù)職業(yè)人群，政府和企業(yè)保障工作環(huán)境應(yīng)配備有足夠的衛(wèi)生和安全標(biāo)準(zhǔn)，避免有害污染物。WHO 與聯(lián)合國環(huán)境署(UNEP)共同制定了標(biāo)準(zhǔn)、政策和建議，敦促其成員國降低空氣、食物和飲用水中致癌物(包括石棉、砷、二惡英和黃曲霉毒素等)的暴露。此外，改進(jìn)生產(chǎn)工藝或替換生產(chǎn)材料也是消除和減少操作者直接暴露于致癌物質(zhì)的有效方法，如禁止在建筑材料中添加石棉，可有效降低肺癌的發(fā)病率。

表1 常見腫瘤的危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施

注：1.重要危險(xiǎn)因素：指能增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且重要性評(píng)價(jià)為"重要"的因素；2."明確有效"指有大人群隨訪研究證據(jù)，且結(jié)論一致，效果評(píng)價(jià)等級(jí)包括"顯著"、"中等"和"較弱"；3.一級(jí)預(yù)防效果觀察指標(biāo)為：人群腫瘤歸因發(fā)病率和死亡率降低；4.二級(jí)預(yù)防效果的觀察指標(biāo)為：人群腫瘤歸因死亡率降低

2.2.1.4 控制感染：世界范圍與感染有關(guān)的癌癥約為20 %，我國則高達(dá)40 %以上，慢性乙肝病毒感染每年導(dǎo)致34 萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡的一半。接種疫苗可有效控制致癌微生物(如HBV，HPV)的感染，WHO與全球疫苗免疫聯(lián)盟(Global Alliance for Vaccine and Immunization，GAVI)合作，在許多貧窮國家推進(jìn)免費(fèi)乙肝疫苗的使用。同時(shí)針對(duì)在女孩和年輕女性中由性行為傳播并引發(fā)宮頸癌的人乳頭瘤病毒進(jìn)行疫苗免疫，目前澳大利亞、巴西、英國等國家已經(jīng)在女童中開展了HPV疫苗的接種。

2.2.2 二級(jí)預(yù)防： 腫瘤的二級(jí)預(yù)防即通過疾病早診早治，阻斷癌變進(jìn)展。腫瘤的病因復(fù)雜，難以完全通過病因進(jìn)行預(yù)防，大約1/3的惡性腫瘤是可以通過早期發(fā)現(xiàn)和早期治療而降低的。惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)包括兩方面內(nèi)容：

2.2.2.1 癥狀識(shí)別：通過健康教育方式提高公眾和各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生醫(yī)務(wù)人員識(shí)別癌前病變和早期腫瘤癥狀的能力。WHO提出應(yīng)提高警惕的癌癥十大危險(xiǎn)信號(hào)有：①身體任何部位的腫塊，尤其是逐漸增大的腫塊；②身體任何部位的非外傷性潰瘍，特別是經(jīng)久不愈；③不正常的出血或分泌物；④進(jìn)食后胸骨后悶漲、灼痛、異物感和進(jìn)行性吞咽困難；⑤長(zhǎng)久不愈的干咳、聲音嘶啞和痰中帶血；⑥長(zhǎng)期消化不良，進(jìn)行性食欲減退、消瘦等原因不明者；⑦大便習(xí)慣改變或有便血；⑧鼻塞、鼻出血、單側(cè)頭痛或伴有復(fù)視者；⑨黑痣突然增大或有破潰出血者；⑩無痛性血尿。通過癥狀識(shí)別可提高早診率的惡性腫瘤有：口腔癌、鼻咽癌、胃癌、大腸癌、皮膚癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌以及前列腺癌。

2.2.2.2 癌癥篩查：即通過簡(jiǎn)便、有效的檢查方法和診斷方法，從表面健康的無癥狀人群中發(fā)現(xiàn)癌前病變者或早期腫瘤患者。如用乳腺X線檢查乳腺癌、宮頸細(xì)胞學(xué)涂片(也叫傳統(tǒng)

涂片，Papsmear)檢查宮頸癌等。篩查包括早期診斷、早期治療和隨訪。我國已逐步開展宮頸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌的篩查方案研究，并在這些惡性腫瘤高發(fā)區(qū)開展了早診早治示范基地建設(shè)工作。

2.2.3 三級(jí)預(yù)防:腫瘤的三級(jí)預(yù)防涵蓋了患者診斷后的所有醫(yī)療干預(yù)內(nèi)容，要求專業(yè)診治機(jī)構(gòu)、社區(qū)、家庭及患者共同參與，運(yùn)用綜合干預(yù)的方法提高患者的整體健康和生存質(zhì)量。我國近期的發(fā)展目標(biāo)是制定我國重點(diǎn)腫瘤臨床專業(yè)設(shè)置準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)及主要癌癥的臨床診治指南，根據(jù)腫瘤規(guī)范治療(CCP)的原則，積極開展主要癌癥治療的多中心研究。