復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合替比夫定治療乙肝患者早期肝硬化臨床研究

鄭 岳，楊麗敏，王晉升

河北省秦皇島市第三醫(yī)院肝病科(秦皇島066000)

主題詞 乙型肝炎/藥物療法 肝硬化 肝纖維化 @復(fù)方甘草酸苷片 核苷類

我國(guó)為肝炎大國(guó)，其中慢性乙型肝炎為最常見(jiàn)的病毒性肝炎類型。目前全世界感染乙型肝炎病毒的人數(shù)已超3.5億。肝炎病毒在肝細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)活化、復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、肝功能下降、肝纖維化，最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦斡不?fù)方甘草酸苷片主要以β 甘草酸苷、半肌胺酸、甘氨酸、蛋氨酸等成分為主，有降低轉(zhuǎn)氨酶、抑制肝細(xì)胞損傷、改善肝功能、抑制病毒增殖等多種藥理作用[1]。有研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷具有改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，起到早期預(yù)防和阻止慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的作用[2-3]。替比夫定是一種新型的核苷類似物抗病毒藥物，對(duì)HBV-DNA具有顯著的抑制作用。已有研究報(bào)道[4-5]。乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用替比夫定抗病毒治療可以降低肝組織纖維化，使病情得到一定的改善和延緩。本研究擬采用復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合替比夫定治療慢性乙型肝炎早期肝硬化，并觀察兩藥聯(lián)用對(duì)早期肝硬化患者肝功能、肝纖維化的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選擇2015年2月至2016年8月于我院消化內(nèi)科住院及門診就診的早期肝硬化患者107例，其中男62例，女45例，年齡29～71歲，平均年齡(38.75±7.82)歲，乙肝病史2～15年，平均(9.8±3.4)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.3)年。入組標(biāo)準(zhǔn)：入組患者符合2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診治標(biāo)準(zhǔn)[6]，HBsAg陽(yáng)性，HBV-DNA>1000IU/ml，肝功能Child-pugh分級(jí)為A級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型肝炎病毒、藥物性、酒精性、自身免疫性肝病等引起的肝硬化。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)審查，倫理批件號(hào)：ZJYYLI2016013。

2 治療方法 與分組將107例早期肝硬化患者隨機(jī)分為對(duì)照組(n=53)和觀察組(n=54)。對(duì)照組中男29例，女24例，年齡34～67(38.61±6.53)歲，乙肝病史2～13年，平均(9.6±3.2)年，肝硬化病程1～3年，平均(1.8±1.1)年，觀察組中男33例，女21例，年齡29～71(39.25±7.45)歲，乙肝病史2～15年，平均(9.1±3.5)年，肝硬化病程1～2年，平均(1.9±0.8)年，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。兩組患者均常規(guī)給予護(hù)肝片4片/次，3次/d保肝降酶治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予替比夫定(規(guī)格：14片×1板，批號(hào)20160348)口服治療，1片/次，1次/d，飯后服用。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予替比夫定，加用復(fù)方甘草酸苷片(規(guī)格：10片×10板，批號(hào)：20160124)口服，2片/次，3次/d，飯后服用，兩組患者療程均為1年。

3 觀察指標(biāo)及治療標(biāo)準(zhǔn)

3.1 肝功能指標(biāo)測(cè)定：測(cè)定治療前后兩組患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)含量水平變化。

3.2 療效評(píng)價(jià)：顯效：患者癥狀顯著變好，肝功能檢測(cè)ALT、TBIL、γ-GT等處于正常水平；有效：患者癥狀好轉(zhuǎn)，ALT、TBIL、γ-GT等水平有所恢復(fù)；無(wú)效：患者癥狀、肝功能檢測(cè)均無(wú)變化?？傆行?=(顯效例數(shù) + 有效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。

3.3 HBV-DNA拷貝量、HBeAg轉(zhuǎn)陰率檢測(cè)：在治療1年后，對(duì)兩組患者的HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、不良反應(yīng)等情況進(jìn)行對(duì)比分析。

3.4 瞬時(shí)肝彈性測(cè)定：兩組患者于治療前后各進(jìn)行1次瞬時(shí)肝彈性測(cè)定，采用法國(guó)巴黎Echo-sens公司Fibroscan測(cè)定。

3.5 兩組患者治療前后肝組織纖維化分期判定標(biāo)準(zhǔn)：行肝B超及肝穿刺檢查測(cè)定治療前后肝組織炎癥及纖維化程度，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為Metavir評(píng)分系統(tǒng)，纖維化分期：無(wú)纖維化記為0分；為匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無(wú)纖維間隔形成記為1分；匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成記為2分；多數(shù)纖維間隔形成，但無(wú)硬化結(jié)節(jié)記為3分；肝硬化記為4分[7]。

3.6 兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)檢測(cè)：放射免疫方法測(cè)定兩組患者治療前后Ⅲ型前膠原(PⅢP)、IV型膠原透明質(zhì)酸(HA)、層連蛋白(LN)含量。

結(jié) 果

1 療效評(píng)價(jià) 觀察組總有效率94.44%，高于對(duì)照組75.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者療效[例(%)]

注：與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

2 HBV-DNA拷貝量、HBeAg轉(zhuǎn)陰率檢測(cè) 治療后兩組患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但觀察組的HBV-DNA拷貝量(<500 copies/ml、<1000 copies/ml)顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

3 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化 兩組患者治療后與治療前比較，血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組與對(duì)照組相比，觀察組患者血清ALT、AST、γ-GT、TBIL含量降低，ALB、PA含量升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

4 兩組患者治療前后瞬時(shí)肝彈性變化 兩組患者治療后較治療前瞬時(shí)肝彈性均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組與對(duì)照組相比，瞬時(shí)肝彈性改善更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表2 兩組患者HBV-DNA拷貝量、HBeAg轉(zhuǎn)陰率[例(%)]

注：與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

表3 兩組治療前后患者肝功能指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

表4 兩組患者治療前后瞬時(shí)肝彈性變化

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

5 兩組患者治療前后肝組織纖維化分期變化 兩組患者治療后較治療前，肝組織纖維化分期均有所改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組與對(duì)照組相比，肝組織纖維化分期明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

6 兩組患者治療前后血清PⅢP、HA、LN含量變化 與治療前相比，兩組患者治療后血清PⅢP、HA、LN含量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組與對(duì)照組相比， PⅢP、HA、LN含量降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表5 兩組患者治療前后肝組織纖維化分期 [例(%)]

注：與同組治療前比較，#P<0. 05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

表6 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)PⅢP、HA、LN含量的變化

注：與同組治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

7 兩組不良反應(yīng)比較 對(duì)照組組發(fā)生惡心1例，便秘4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.43%；觀察組發(fā)生1例2例頭暈、2例失眠、2例嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%；且兩組患者治療前后血清血肌酐、尿素氮等實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)無(wú)明顯變化，不良反應(yīng)發(fā)生率及腎功比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討論

目前早期肝硬化的治療方案尚不完全明確，臨床治療中常采用為抗病毒藥物治療為基本治療；常見(jiàn)藥物包括拉米夫定、替比夫定等等，替比夫定較之于拉米夫定，其抗病毒活性更高[8]，上述藥物雖有良好的臨床療效，但具有一定的耐藥性，并影響胃腸功能[9-10]。丹參多酚酸鹽是丹參的主要水溶性成分之一，是一種酚性酸成分，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化有很強(qiáng)的抑制作用，并對(duì)自由基有一定的清除作用，同時(shí)具有改善微循環(huán)、活血化瘀、調(diào)節(jié)組織修復(fù)和再生作用，并能調(diào)節(jié)免疫功能，可抑制體外培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞，并可激活膠原酶，促進(jìn)膠原蛋白降解，具有一定抗纖維化作用，治療肝硬化有較好療效[11]。已有研究證實(shí)，甘草酸苷有抑制肝硬化的作用[12]。但目前復(fù)方甘草酸苷片治療早期肝硬化的系統(tǒng)性研究較少，為了評(píng)價(jià)復(fù)方甘草酸苷片治療早期肝硬化的臨床療效，本研究應(yīng)用替比夫定及聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片定治療早期肝硬化患者1年后，觀察瞬時(shí)肝臟彈性、纖維化分級(jí)、肝功能指標(biāo)變化。

有研究表明，肝硬化進(jìn)展早期存在可以逆轉(zhuǎn)肝組織纖維化改變的時(shí)間窗，通過(guò)抗病毒、保肝藥物等綜合治療，清除或抑制病毒數(shù)量，炎癥病變逐漸消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[13]。瞬時(shí)肝臟彈性測(cè)定成像主要應(yīng)用一維瞬時(shí)剪切波技術(shù)通過(guò)測(cè)量肝臟硬度值，進(jìn)而評(píng)估肝臟纖維化程度的一種新技術(shù)，已在臨床廣泛使用[14]。盡管瞬時(shí)肝臟彈性測(cè)定技術(shù)已較為成熟，但目前肝穿刺活檢仍是診斷肝纖維化的金指標(biāo)，但穿刺活檢為有創(chuàng)檢查，可能出現(xiàn)不同并發(fā)癥，甚至死亡[15]。本研究顯示，加用復(fù)方甘草酸苷片治療后，早期肝硬化患者經(jīng)治療后總有效率、轉(zhuǎn)陰率、瞬時(shí)肝臟彈性、纖維化分級(jí)及肝功能指標(biāo)ALT、AST、γ-GT、TBIL、 ALB、PA表達(dá)均優(yōu)于單純應(yīng)用替比夫定治療，說(shuō)明復(fù)方甘草酸苷片輔助治療早期肝硬化患者可減少乙肝病毒數(shù)量、減輕肝細(xì)胞損傷、促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，改善肝功能，逆轉(zhuǎn)纖維化等作用。

PⅢP、HA、LN是臨床公認(rèn)的肝臟纖維化指標(biāo)，韓開武對(duì)37例肝硬化靜止期和肝硬化活動(dòng)期患者進(jìn)行臨床分析，研究發(fā)現(xiàn)PⅢP、HA、LN不僅對(duì)肝硬化診斷具有較高的臨床價(jià)值，也能為鑒別肝硬化靜止期及活動(dòng)期提供依據(jù)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，單純應(yīng)用替比夫定及聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片治療早期肝硬化均有一定的臨床療效，但聯(lián)合復(fù)方甘草酸苷片可使早期肝硬化患者PⅢP、HA、LN值降低趨勢(shì)更明顯，與瞬時(shí)肝彈性測(cè)定及穿刺肝纖維化分級(jí)趨勢(shì)相同，在分子水平說(shuō)明了復(fù)方甘草酸苷片可有效減緩早期肝硬化患者肝纖維化進(jìn)展，改善早期肝硬化患者臨床癥狀。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合替比夫定治療早期肝硬化有明確療效，其機(jī)制可能通過(guò)抑制機(jī)體病毒數(shù)量，改善肝功，抑制肝臟纖維化起到延緩和減少早期肝硬化患者肝功能衰竭作用，值得臨床推廣。