冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病高?；颊吣懝檀己铣晌账降南嚓P(guān)性及其對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)性研究*

劉元媛 ，李 偉

四川省攀枝花市第二人民醫(yī)院藥劑科(攀枝花617065)

主題詞 冠狀動(dòng)脈病變 動(dòng)脈粥樣硬化/藥物療法 膽固醇 蛋白質(zhì)生物合成 阿托伐他汀鈣/代謝

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性的發(fā)生發(fā)展，可以導(dǎo)致患者心肌梗死、惡性心律失?；蛘吣X血管疾病的發(fā)生，病死率可達(dá)15%以上。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性的發(fā)病率可達(dá)123～156/1萬(wàn)人以上[1-2]，特別是在具有心血管疾病家族史的人群中，其發(fā)病率更高。他汀類藥物是目前臨床上治療冠心病的重要藥物，且可以通過(guò)改善血脂代謝、降低低密度脂蛋白，或者提高高密度脂蛋白的比例，進(jìn)而保護(hù)心血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血小板性血栓或者心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。但目前缺乏對(duì)于他汀類治療過(guò)程中反應(yīng)性的監(jiān)控指標(biāo)，雖然低密度脂蛋白等雖然評(píng)估他汀類藥物的治療效果，其評(píng)估的靈敏度或者特異度較低，不足35%[3]。根據(jù)角鯊烯/總膽固醇比值或者根據(jù)谷固醇/總膽固醇，可以評(píng)估他汀藥物治療的反應(yīng)性[4-5]。為了進(jìn)一步提高他汀類藥物的治療效果，本研究選取2015年6月至2016年7月在我院治療的冠心病高?；颊?32例，探討他汀類治療過(guò)程中膽固醇吸收或者膽固醇合成指標(biāo)的相關(guān)性。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年6月至2016年7月在我院治療的冠心病高危患者132例，其中男性74例，女性58例，年齡51～72歲，中位年齡62.5歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①需他汀類藥物治療；②符合任意一項(xiàng)：①低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥4.94mmol/L；②高血壓且LDL-C≥4.1mmol/L；③有3個(gè)危險(xiǎn)因素及以上：男性年齡≥45歲，女性≥55歲，吸煙，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04mmol/L，體重指數(shù)(BMI)≥28kg/m2，缺血性心血管病家族史且LDL-C≥4.1mmol/L,冠心病、缺血性腦卒中、糖尿病且LDL-C≥2.6mmol/L；④患者及家屬知情同意并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周內(nèi)服用過(guò)調(diào)脂藥物；②有肝腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，急性心肌梗死等急性心血管疾病。

2 治療方法 使用抗凝、抗血小板及硝酸酯類藥物治療，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑控制血壓并改善心血管的重塑，聯(lián)合阿托伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字：H20048495),10mg/d，口服， 1次/d。

3 檢測(cè)方法 入院后24h內(nèi)(或者治療結(jié)束后48h)常規(guī)采集患者肘部靜脈血3ml，加入抗凝劑2ml，1000rmin離心(離心半徑10cm)5min，采用生物酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，角鯊烯、總膽固醇、谷固醇檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏生物檢測(cè)應(yīng)用公司，配套試劑及儀器購(gòu)自南京伯斯金生物科技有限公司；采用全自動(dòng)生化法檢測(cè)TC、TG、LDL-C及HDL-C，配套試劑購(gòu)自南京碧云天生物科技公司。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，趨勢(shì)性檢驗(yàn)采用χ2線性檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Spearman檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者膽固醇合成和吸收情況 根據(jù)角鯊烯/總膽固醇比值，低膽固醇合成患者35例(≤17mmol/L)，較低膽固醇合成患者33例(17～66mmol/L)，較高膽固醇合成患者32例(66～131mmol/L)和高膽固醇合成患者32例(>131mmol/L)；根據(jù)谷固醇/總膽固醇比較，低吸收患者29例(≤138mmol/L)，較低吸收患者35例(138～164mmol/L)，較高吸收患者33例(164～202mmol/L)和高吸收患者35例(>202mmol/L)。

2 不同膽固醇合成和吸收患者臨床資料比較 不同膽固醇合成及吸收患者性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1、2。

3 冠心病患者膽固醇合成與吸收相關(guān)性 冠心病患者膽固醇合成和吸收水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，吸收水平升高，則膽固醇合成高者逐漸減少，膽固醇合成水平升高，則吸收高者減少，見表3。

4 不同膽固醇合成患者對(duì)他汀類藥物反應(yīng)性 隨著膽固醇合成水平的升高，使用他汀類藥物后膽固醇合成水平降低的人數(shù)逐漸增多(P<0.05)，說(shuō)明膽固醇合成水平越高對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)性就越好，見表4。

5 不同膽固醇吸收患者對(duì)他汀類藥物反應(yīng)性 隨著吸收水平的升高，使用他汀類藥物后膽固醇合成水平降低的人數(shù)逐漸減少(P<0.05)，說(shuō)明吸收水平越高對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)性越差，見表5。

表1 不同膽固醇合成患者臨床資料比較

表2 不同吸收患者臨床資料比較

表3 冠心病患者膽固醇合成和吸收水平相關(guān)性[例(%)]

表4 不同膽固醇合成患者對(duì)他汀類藥物反應(yīng)性[例(%)]

注：總降低為患者治療前后角鯊烯差值>0

表5 不同膽固醇合成患者對(duì)他汀類藥物反應(yīng)性[例(%)]

討論

在具有高血壓病史或者心腦血管疾病病史的患者中，冠心病的比例往往可達(dá)25%～30%[6-7]，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變本身的發(fā)生發(fā)展，不僅可以導(dǎo)致心血管疾病的不良臨床預(yù)后的發(fā)生，同時(shí)對(duì)于全身性血脂代謝、肝腎功能損傷等均具有不良的影響。他汀類藥物作用臨床上治療冠心病的一線用藥，其在長(zhǎng)期治療冠心病的過(guò)程中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用，特別是對(duì)于自身性血脂代謝較為紊亂、低密度脂蛋白長(zhǎng)期控制不佳的患者，他汀類藥物的治療效果更為顯著[8-9]。但一項(xiàng)匯集了118例樣本量的前瞻性隨訪研究顯示，阿托伐他汀治療冠心病仍然存在一定的局限性，25%左右的冠心病患者對(duì)于他汀類藥物治療不敏感[10]，耐藥性較為明顯，且治療后患者的血脂代謝并無(wú)明顯改善，低密度脂蛋白仍然較高。

膽固醇的吸收或者膽固醇合成代謝，在調(diào)控血脂代謝紊亂中具有核心的作用，根據(jù)角鯊烯/總膽固醇比值或者根據(jù)谷固醇/總膽固醇，能夠有效反應(yīng)膽固醇的吸收或者膽固醇合成情況。膽固醇膽固醇合成率或者膽固醇合成速度的改變，可能通過(guò)影響到羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性，導(dǎo)致他汀類藥物受體阻斷作用的下降[11]，并影響到其對(duì)于底物活性濃度或者還原酶抑制作用，從而干預(yù)到膽固醇的膽固醇合成情況[12]。同時(shí)，膽固醇的吸收情況，可以在反饋性影響到膽固醇的膽固醇合成的調(diào)節(jié)，進(jìn)而參與到他汀類藥物的作用效果過(guò)程中。

本次研究在探討膽固醇膽固醇合成與吸收的一般性臨床資料對(duì)比中，并未發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓或者基礎(chǔ)性血脂如總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)對(duì)于膽固醇吸收或者膽固醇合成的影響，提示冠心病患者的基礎(chǔ)性病情，并不能影響到膽固醇的代謝過(guò)程。但研究者認(rèn)為，基礎(chǔ)性的高血壓能夠抑制膽固醇的吸收，促進(jìn)膽固醇的膽固醇合成，本次研究中并無(wú)相關(guān)性結(jié)論，考慮可能與冠心病患者的血脂指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)機(jī)不同、試劑檢測(cè)敏感性的差別等因素有關(guān)。同時(shí)LDL-C或者HDL-C等血脂指標(biāo)對(duì)于膽固醇的膽固醇合成或者吸收也無(wú)明顯的影響，這主要由于HDL-C或者LDL-C的表達(dá)并不能影響到體細(xì)胞膜表面膽固醇受體的敏感性，不能影響到體細(xì)胞對(duì)于膽固醇的攝取代謝過(guò)程。本研究發(fā)現(xiàn)膽固醇的膽固醇合成和吸收具有明顯的連續(xù)，二者間的負(fù)性相關(guān)關(guān)系較為明顯，膽固醇本身的膽固醇合成速度或者速率越高，其吸收的程度相反更慢，從機(jī)制上考慮，膽固醇膽固醇合成或者吸收的負(fù)性相關(guān)關(guān)系的存在，可能與下列因素有關(guān)：①膽固醇膽固醇合成程度越高，膽固醇合成效果越為明顯，其通過(guò)羥甲基戊二酰輔酶A的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，可以顯著抑制膽固醇的吸收，維持膽固醇的濃度；②膽固醇的吸收程度越低，其殘留的膽固醇水平越高，其對(duì)于肝臟的輸出或者外周組織對(duì)于膽固醇的利用功能障礙的影響更為顯著，膽固醇的膽固醇合成速度可顯著增加。任潔等[13]研究者在前瞻性分析探討了82例冠心病患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療過(guò)程中，反應(yīng)較差的患者其膽固醇膽固醇合成程度較低，而此時(shí)的膽固醇吸收程度可平均上升25%以上。而對(duì)于膽固醇膽固醇合成水平與他汀類藥物治療關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，膽固醇基礎(chǔ)性膽固醇合成水平越高，其對(duì)于他汀類藥物的治療效果越為明顯，治療后的膽固醇的膽固醇合成抑制作用越為顯著，考慮膽固醇的膽固醇合成越高，阿托伐他汀反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)膽固醇吸收程度越高，其對(duì)于他汀藥物治療的反應(yīng)性越差，膽固醇的抑制作用越差，這一方面考慮與膽固醇的吸收與膽固醇合成的負(fù)性相關(guān)關(guān)系有關(guān)，另一方面考慮與阿托伐他汀治療后對(duì)于LDL-C受體的敏感性的改變有關(guān)[14-15]。

綜上所述，冠心病高?；颊吣懝檀寄懝檀己铣珊臀账匠守?fù)相關(guān)，膽固醇合成水平越高對(duì)他汀類藥物反應(yīng)性就越好。臨床上可以通過(guò)評(píng)估膽固醇的吸收或者膽固醇合成指標(biāo)，進(jìn)而探討他汀類藥物治療的反應(yīng)性。