基于集束化治療的早期參附注射液對(duì)老年膿毒癥多臟器功能障礙綜合征患者內(nèi)皮功能的影響

白 靜 張軍偉 戈艷蕾 王寶華 程愛(ài)斌 王紅陽(yáng)

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000)

膿毒癥是由感染引起的以全身性感染導(dǎo)致器官功能損害為特征的全身性炎性反應(yīng)綜合征，隨著全球老齡化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率逐年增高約1.5%〔1,2〕。膿毒癥進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征(MODS)，死亡率高達(dá)60%～80%〔1,2〕。中醫(yī)認(rèn)為“陽(yáng)氣耗損毒邪內(nèi)蘊(yùn)”是膿毒癥的主要病理機(jī)制，主張疾病的治療過(guò)程中應(yīng)活血化瘀、固本扶正(益氣固脫、回陽(yáng)救逆、增液救陰)。參附注射液主要從人參(紅參)、附片(黑附子)等中草藥中提煉，具有活血化瘀、潰散毒邪、回陽(yáng)救逆的功能。研究顯示參附注射液有助于協(xié)調(diào)抗炎/促炎的平衡，改善患者免疫功能，進(jìn)而促進(jìn)危重癥患者的轉(zhuǎn)歸〔3,4〕。本研究以集束化治療為基礎(chǔ)，早期即應(yīng)用參附注射液進(jìn)行干預(yù)，動(dòng)態(tài)觀察內(nèi)皮損傷典型因子E 選擇素(sE-selectin)、血管性血友病因子(vWF)和血流動(dòng)力學(xué)變化情況，探討參附注射液對(duì)老年膿毒癥MODS患者內(nèi)皮功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選擇2014年12月至2015年12月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院綜合ICU膿毒癥MODS患者158例,其中男83例，女75例，年齡60～78〔平均(67.9±7.8)〕歲，累及2個(gè)器官功能障礙76例、≥3個(gè)82例，原發(fā)病為肺部感染76例、腹腔感染54例、重癥胰腺炎20例、膽道感染8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合華盛頓“國(guó)際膿毒癥會(huì)議”在2001年12月制定的重度膿毒血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕;②累及器官功能障礙≥2個(gè)；③知情同意；④年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性大面積心肌梗死者；②合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病及感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等原發(fā)性疾病及精神病者；③有嚴(yán)重出血傾向者；④由于各種原因在ICU治療<24 h死亡者。按投幣方法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各79例。對(duì)照組男40例，女39例，年齡(68.7±7.2)歲，基礎(chǔ)心率(HR，138±11)次/min，平均動(dòng)脈壓(MAP，56.5±8.6)mmHg，累及器官功能障礙數(shù)2個(gè)47例，≥3個(gè)32例；觀察組男43例，女36例，年齡(62.1±8.4)歲，HR(141±12)次/min，MAP(57.8±9.5)mmHg，累及器官功能障礙數(shù)2個(gè)50例，≥3個(gè)29例。兩組性別、年齡、HR、MAP及累及器官功能障礙數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組按ICU治療方案，參照SSCB2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南給予集束化方案治療〔6〕:①按目標(biāo)導(dǎo)向性治療標(biāo)準(zhǔn)初始復(fù)蘇；②感染的診斷及感染源控制、早期抗菌藥物應(yīng)用；③液體治療、縮血管藥物(患者均使用去甲腎上腺素)及正性肌力藥物治療；④皮質(zhì)醇激素的應(yīng)用；⑤血液制品應(yīng)用及免疫球蛋白的應(yīng)用；⑥鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和肌松劑的應(yīng)用；⑦機(jī)械通氣和(或)連續(xù)性腎臟替代治療；⑧糾正酸中毒、碳酸氫鈉應(yīng)用；⑨血糖控制；⑩應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防；營(yíng)養(yǎng)支持等。 觀察組在上述基礎(chǔ)上應(yīng)用參附注射液100 ml，用微量泵泵入，20 ml/h，2次/d，共7 d。

1.3檢測(cè)指標(biāo) 治療前、治療后24、72、96、120 h留取5 ml靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定sE-selectin和vWF，評(píng)價(jià)內(nèi)皮細(xì)胞功能變化；觀察兩組血流動(dòng)力學(xué)變化〔HR、MAP、中心靜脈壓(CVP)、血管活性藥用量〕，治療前、治療后96、120 h觀察兩組急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE)Ⅱ。

1.3.1sE-selectin和vWF檢測(cè) 靜脈血5 ml注入含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中混勻，分離血清，按說(shuō)明書(shū)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)品的稀釋與加樣、溫育、洗滌、加酶標(biāo)試劑、溫育、顯色等過(guò)程，最終在450 nm波長(zhǎng)下進(jìn)行測(cè)量。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線直線回歸方程式：用標(biāo)準(zhǔn)物的濃度與OD值計(jì)算，sE-selectin和vWF濃度，再乘以稀釋倍數(shù)5，得出sE-selectin和vWF的實(shí)際濃度。

1.3.2APACHEⅡ 包括13項(xiàng)生理、年齡和慢性病評(píng)分，總分0～71分，分值越高代表疾病越嚴(yán)重。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后APACHEⅡ比較 兩組治療前APACHEⅡ差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，治療后96、120 h觀察組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后sE-selectin和vWF水平比較 兩組治療前sE-selectin及vWF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，治療后24 h觀察組均出現(xiàn)下降趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后72、96、120 h均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ比較分)

表2 兩組血清sE-selectin、vWF水平比較(ng/ml)

2.3兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化 兩組治療前HR、MAP、CVP、血管活性藥用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對(duì)照組比較，治療后96、120 h觀察組MAP顯著升高，血管活性藥用量顯著較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)變化

與對(duì)照組同期比較：1)P<0.05

3 討 論

集束化治療按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南提出的治療膿毒癥的綜合方案，已被證明可顯著降低膿毒癥院內(nèi)死亡率〔6〕。本研究結(jié)果提示參附注射液有利于老年膿毒癥MODS患者病情轉(zhuǎn)歸，與目前報(bào)道結(jié)果基本一致〔7〕。研究顯示MODS進(jìn)展過(guò)程中，內(nèi)皮功能障礙介導(dǎo)并強(qiáng)化了機(jī)體全身炎癥反應(yīng)〔8〕。有害因素刺激下，激活的內(nèi)皮細(xì)胞局限于感染或損傷部位，對(duì)控制及根除病原體和毒素有關(guān)鍵作用。但當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙時(shí)，則形成血管滲透、介導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)形成MODS并惡化，因此早期保護(hù)內(nèi)皮功能完整至關(guān)重要。sE-selectin和vWF水平變化與膿毒癥嚴(yán)重程度、APACHEⅡ、感染相關(guān)器官功能衰竭估計(jì)評(píng)分(SOFA)密切相關(guān)〔9～11〕，是反映內(nèi)皮細(xì)胞活化狀態(tài)和內(nèi)皮損傷程度的典型因子。用細(xì)菌脂多糖建立大鼠膿毒血癥模型，發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)sE-selectin、vWF、細(xì)胞黏附分子(ICAM)-1、血管黏附分子(VCAM)-1及凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞等顯著增高；而應(yīng)用黃芪注射液后大鼠血清vWF等指標(biāo)降低，MODS發(fā)生減少〔10,12〕。本研究結(jié)果提示參附注射液可更為有效地保護(hù)機(jī)體的內(nèi)皮功能完整。參附注射液主要藥理成分為人參皂苷和烏頭類(lèi)生物堿，研究顯示二者具有拮抗核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶通路活化，從而抑制炎癥因子ICAM-1和腫瘤壞死因子-α等過(guò)度釋放，顯示出參附注射液具有保護(hù)內(nèi)皮功能的治療作用〔13,14〕。

膿毒癥進(jìn)展中，內(nèi)皮功能障礙與微循環(huán)障礙互為因果，一方面內(nèi)皮功能損傷使得其不能無(wú)法繼續(xù)發(fā)揮其調(diào)控微循環(huán)的功能，造成病理性血液分流增加，組織缺血缺氧；反過(guò)來(lái)，微循環(huán)障礙誘導(dǎo)釋放的炎癥物質(zhì)可以持續(xù)破壞內(nèi)皮功能，最終導(dǎo)致實(shí)質(zhì)細(xì)胞和器官衰竭〔15〕。微循環(huán)障礙在臨床主要以血流動(dòng)力學(xué)為指標(biāo)，本文結(jié)果說(shuō)明參附注射液可改善老年膿毒癥MODS患者的微循環(huán)障礙。集束化治療的基礎(chǔ)上加入?yún)⒏阶⑸湟?，一方面可改善患者的?nèi)皮功能損傷，一方面參附注射液能改善MODS患者機(jī)體氧代謝情況，微循環(huán)障礙中有害物質(zhì)如肌酸、花生四烯酸、溶血磷脂質(zhì)等持續(xù)釋放，最終改善了MODS血流動(dòng)力學(xué)情況〔13,16〕。