Fibroscan與APRI對(duì)慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者肝纖維化的診斷價(jià)值*

林姍姍 蕭煥明 施梅姐 劉樂鑫 池曉玲△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣東 廣州，5104051)2.廣東省中醫(yī)院肝病科 3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院

慢性乙型肝炎(CHB)是一種全球流行性感染性疾病，數(shù)據(jù)顯示我國1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.2%[1]。CHB常常同時(shí)合并有肝臟脂肪變性[2，3]。合并脂肪肝會(huì)影響CHB患者的預(yù)后和治療結(jié)局[4]。如Petta等[5]研究報(bào)道肝脂肪變性(>10%)是促使CHB患者肝纖維化發(fā)展的一個(gè)獨(dú)立因素?；谥靖闻cCHB之間的相關(guān)作用錯(cuò)綜復(fù)雜，因此準(zhǔn)確評(píng)價(jià)CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度在臨床實(shí)踐中至關(guān)重要。

既往研究[6～9]已證實(shí)Fibroscan診斷乙肝肝纖維化有較高的診斷價(jià)值，且優(yōu)于APRI模型[10，11]。但較少研究報(bào)道Fibroscan及APRI診斷CHB合并脂肪肝肝纖維化的效能。我們就Fibroscan及APRI模型對(duì)CHB合并脂肪肝肝纖維化的診斷價(jià)值進(jìn)行探討，以期指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月～2017年7月于廣東省中醫(yī)院肝病科行肝組織病理學(xué)檢查確診為CHB合并脂肪肝患者161例，其中男128例，女33例，平均年齡(41.6±9.45)歲。病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肝纖維化分期參照2000年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂通過的《病毒性肝炎防治方案》中的慢性肝炎分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)分為S0～S4[12]，肝細(xì)胞脂肪變性分級(jí)參照Brunt等[13]建議的脂肪變分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為F1～F3共3級(jí)。(5%

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并感染其他病毒性肝炎；合并其他慢性重型肝炎、失代償期肝硬化、肝癌等嚴(yán)重或終末期肝病者；伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝、免疫及胃腸道原發(fā)病而且藥物控制不穩(wěn)定者或是精神病患者；妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法

1.3.1 肝臟病理學(xué)檢查 在超聲引導(dǎo)下以16G肝組織活檢針行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)獲取肝組織，為確保診斷準(zhǔn)確性，標(biāo)本長度必須≥1cm，其后標(biāo)本送檢病理科。

1.3.2 FibroScan檢測 將探頭置于患者右側(cè)腋前線或腋中線的第7、8、9肋間隙中間，正對(duì)肝臟實(shí)質(zhì)處，遠(yuǎn)離肝臟的邊緣，確保探頭與皮膚垂直，稍微加壓，連續(xù)成功檢測≥10次，成功率≥60%，取平均硬度值LSM作為最終測定結(jié)果，單位為kPa。無法取得LSM值者或者檢測結(jié)果四分位數(shù)間距(IQR)大于中位數(shù)1/3者則視為檢測失敗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用率與百分比表示，數(shù)據(jù)相關(guān)性分析采用Pearson和Spearman相關(guān)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用mean±SD表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)表示，組間兩兩比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以肝活檢結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，構(gòu)建受試者工作(ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積，以此評(píng)價(jià)Fibroscan、APRI對(duì)肝纖維分期的診斷價(jià)值，并進(jìn)行多組ROC曲線下面積之間的比較。所有統(tǒng)計(jì)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 共納入受試者161例，其中男128例，女33例，平均年齡(41.6±9.45)歲；肝細(xì)胞脂肪變病理學(xué)分級(jí)：輕度脂肪肝：132例(82%)，中度脂肪肝：27例(16.8%)，重度脂肪肝：2例(1.2%)；纖維化病理學(xué)分期：S0:35例(21.7%)，S1：39例(24.2%)，S2:48例(29.8%)，S3：28 例(17.4%)；S4:11例(6.9%)。同時(shí)對(duì)161例患者年齡、BMI、ALT、AST、PLT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、LSM、CAP的基線水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳見表1。

表1 161例CHB合并脂肪肝患者年齡、BMI、LSM、CAP及部分生化學(xué)指標(biāo)基線水平

2.2 LSM與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 詳見表2。

表2 患者LSM值與BMI、肝功能、血脂、肝纖維化分期、CAP的相關(guān)性分析

2.3 CHB合并脂肪肝患者不同肝纖維化分期LSM值與APRI值的比較 詳見表3。

2.4 Fibroscan、APRI對(duì)于CHB合并脂肪肝患者肝纖維化的診斷價(jià)值 以肝組織病理學(xué)分期為標(biāo)準(zhǔn)，繪制兩種診斷方法的ROC曲線，對(duì)比其診斷效能。Fibroscan在診斷S≥2(見圖1)、S≥3(見圖2)時(shí)，其診斷效能均優(yōu)于APRI(Z=2.419，P=0.0156；Z=2.892，P=0.0038)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在診斷S=4(圖3)時(shí)，二者診斷效能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 Fibroscan、APRI對(duì)CHB合并脂肪肝患者肝纖維化診斷效能

圖1 Fibroscan與APRI診斷CHB合并脂肪肝患者S≥2的ROC曲線

圖2 Fibroscan與APRI診斷CHB合并脂肪肝患者S≥3的ROC曲線

圖3 Fibroscan與APRI診斷CHB早期肝硬化合并脂肪肝患者的ROC曲線

3 討論

基于上文提及的合并脂肪肝對(duì)CHB患者所造成的一系列負(fù)面影響，能否準(zhǔn)確評(píng)價(jià)CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度，將影響治療方案的制定和預(yù)后。肝組織病理學(xué)檢查長期以來被視為評(píng)價(jià)肝纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但不可避免地存在局限性，如有創(chuàng)操作、取樣誤差、閱片主觀性等[14，15]。這些局限性在一定程度上促進(jìn)了肝纖維化無創(chuàng)診斷方法的發(fā)展，如Fibroscan、血清學(xué)模型。Fibroscan憑借便捷、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)成為其中的研究熱點(diǎn)。

我們對(duì)161例CHB合并脂肪肝患者進(jìn)行肝纖維化病理學(xué)分期，探討Fibroscan對(duì)其肝纖維化程度的診斷價(jià)值，以期更好地指導(dǎo)臨床評(píng)估病情。結(jié)果顯示Fibroscan對(duì)CHB合并脂肪肝患者肝纖維化程度具有良好的診斷價(jià)值。以Fibroscan診斷顯著肝纖維化、進(jìn)展性肝纖維化、早期肝硬化的ROC曲線下面積(AUROC)分別為0.853、0.881、0.886。與既往Fibroscan診斷單純CHB患者肝纖維化的診斷效能相近[8，9]。根據(jù)Fibroscan診斷不同纖維化分期的ROC曲線下面積可見，F(xiàn)ibroscan對(duì)進(jìn)展性肝纖維化及早期肝硬化的診斷價(jià)值優(yōu)于顯著肝纖維化，這與既往國內(nèi)外研究的結(jié)果相似[6～8，12，16]。相對(duì)于B超、CT或MR等可能受人為因素影響較大的影像學(xué)檢查，F(xiàn)ibroscan在診斷肝纖維化方面顯示出早期發(fā)現(xiàn)、可定量診斷的優(yōu)勢。但本研究中Fibroscan診斷早期肝硬化(S=4)的最佳診斷值僅為8.5kPa，明顯低于既往類似研究的診斷值，考慮與本研究樣本中S4的病例數(shù)過少相關(guān)，有待在現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)充足的情況下，再進(jìn)行深入的研究。

在探討影響LSM值的相關(guān)性因素中，我們發(fā)現(xiàn)LSM值與肝纖維化病理分期呈強(qiáng)正相關(guān)性(r=0.685，P<0.05)，這與既往[8，9，17]的研究結(jié)論相似。且研究顯示LSM值與BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、CAP均不存在相關(guān)性，提示Fibroscan定量診斷肝纖維化的干擾因素較少，且合并脂肪肝不會(huì)影響其評(píng)價(jià)肝纖維化的診斷效能，證實(shí)了Fibroscan可用于評(píng)價(jià)CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)LSM值與AST、ALT存在相關(guān)性，此前孝奇[18]等研究亦提示ALT、AST水平對(duì)LSM值存在一定影響。但本研究中ALT與LSM值的相關(guān)性相對(duì)較弱，可能與樣本選擇差異有關(guān)。既往有研究報(bào)道，ALT對(duì)Fibroscan診斷CHB肝硬化的準(zhǔn)確性影響不明顯，在ALT低于2倍正常值的情況下，診斷S2以上肝纖維化的準(zhǔn)確性亦無明顯影響[19，20]。本文中多數(shù)病例(151/161)的ALT低于2倍正常值，與上述報(bào)道相符。

AST和PLT是CHB患者出現(xiàn)肝纖維化的重要影響因素[18，21～23]，本研究亦提示LSM值與AST之間存在正相關(guān)性(r=0.449，P<0.05)。APRI是建立在AST和PLT基礎(chǔ)上的一種無創(chuàng)診斷肝纖維化程度的血清學(xué)模型。在本研究中，APRI診斷CHB合并脂肪肝患者顯著肝纖維化、進(jìn)展性肝纖維化、早期肝硬化的AUROC分別為0.758、0.742、0.717，說明APRI對(duì)CHB合并患者的肝纖維化程度也有診斷價(jià)值，但其AUROC較Fibroscan小，說明其診斷價(jià)值不如Fibroscan。這可能與APRI涉及到的AST和PLT存在較大變異相關(guān)。

綜上所述，F(xiàn)ibroscan對(duì)CHB合并脂肪肝患者的肝纖維化程度具有較高的診斷價(jià)值，適用性較好，對(duì)于臨床動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝纖維化程度和評(píng)估病情輕重程度具有重要指導(dǎo)意義，值得在臨床上廣泛推廣。但Fibroscan在肝纖維化診斷方面的應(yīng)用也存在一定局限性，例如FibroScan檢測時(shí)，探頭位置、操作者經(jīng)驗(yàn)、肋間隙狹窄、腹水、進(jìn)食等因素均有可能影響最終的LSM值[24、25]，從而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。同時(shí)，本研究選取的樣本量不夠多，且只限于一家醫(yī)院，如需進(jìn)一步更準(zhǔn)確、客觀地反映Fibroscan評(píng)估CHB合并脂肪肝患者肝纖維化程度的情況，下一步應(yīng)開展多中心研究，增加樣本量。此外，F(xiàn)IB-4等其它肝纖維化無創(chuàng)診斷血清學(xué)模型、Fibroscan聯(lián)合血清學(xué)模型對(duì)CHB合并脂肪肝患者肝纖維化的診斷價(jià)值也是值得探索的研究點(diǎn)。