慢加急性肝衰竭發(fā)病機(jī)制的中西醫(yī)研究進(jìn)展*

周玲瑤 毛德文 張榮臻 王挺帥 陳月橋△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2016級研究生班 (廣西 南寧,530001)2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院

肝衰竭(HF)是由多種因素導(dǎo)致肝臟合成、解毒、排泄等功能障礙，引起的以黃疸、腹水、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，常合并一個或多個器官功能衰竭[1]。在我國，引起HF的主要病因是肝炎病毒，其中，約有80%的患者是由乙型肝炎病毒(HBV)感染病情急性加重所致，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)所致。在歐美國家，引起HF的病因主要是酒精性肝損傷、藥物使用不當(dāng)及感染等。根據(jù)HF臨床特點(diǎn)可分為急性肝衰竭(ALF)、亞急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭(CLF)。ACLF是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償[2,3]。祖國醫(yī)學(xué)將肝衰竭歸屬于“臌脹”、“急黃”、“肝厥”、“血證”等范疇。目前，國內(nèi)外學(xué)者對ACLF的發(fā)病機(jī)制的研究尚未明確，由于地域及習(xí)俗的原因，不同國家的主要病因各不相同，筆者針對ACLF的病因病機(jī)整理國內(nèi)外的文獻(xiàn)并進(jìn)行分析總結(jié)。

1 ACLF的發(fā)病機(jī)制

ACLF發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，與宿主機(jī)體內(nèi)的各種免疫、炎癥應(yīng)答、免疫系統(tǒng)失衡等密切相關(guān)。免疫應(yīng)答是機(jī)體免疫系統(tǒng)對抗原刺激產(chǎn)生的排除抗原的過程，此過程包括了抗原遞呈、淋巴細(xì)胞活化、免疫分子形成、免疫反應(yīng)等一系列生理反應(yīng)。機(jī)體通過有效的免疫應(yīng)答來維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。HF多由于免疫紊亂導(dǎo)致肝細(xì)胞的凋亡壞死，損傷的肝細(xì)胞釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)分子，進(jìn)一步被免疫細(xì)胞識別受體識別，從而釋放促炎性因子，引發(fā)肝臟的炎癥反應(yīng)[4]。筆者主要通過免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激方面簡要總結(jié)ACLF的發(fā)病機(jī)制。

1.3 其他 Takemoto等[15]研究表明，小分子化合物Necrostatin-1 可以通過抑制受體相互作用蛋白激酶(RIPK)1 的活性，從而降低服用肝毒性劑量的對乙酰氨基酚(APAP)后肝臟產(chǎn)生活性氧自由基的水平，致拮抗細(xì)胞壞死，防止肝組織大范圍損傷。GSTM3屬于谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GSTs)家族，可引起氧化應(yīng)激介導(dǎo)肝損傷。目前研究發(fā)現(xiàn)ACHBLF患者M(jìn)DA、MELD評分和死亡率在甲基化組比無甲基化組高，且血漿MDA水平與ACHBLF的評分呈正相關(guān)。認(rèn)為ACHBLF時GSTM3啟動基因甲基化與氧化應(yīng)激肝損傷和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。

2 ACLF的病因病機(jī)與證候分型

2.1 病因病機(jī) 根據(jù)肝衰竭的臨床表現(xiàn)，可將肝衰竭分為中醫(yī)學(xué)中的“急黃”、“瘟黃”、“肝瘟”等范疇。孫思邈《千金要方》謂:“凡遇時行熱病，多必內(nèi)瘀發(fā)黃”。巢元方《諸病源候論》謂:“熱毒所加，故卒然發(fā)黃，心滿氣喘，命在傾刻，故云急黃也”?！秲?nèi)經(jīng)》將黃疸的病因歸納為肝膽脾胃濕熱，“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，其性靜堅(jiān)，其德為濡，其用為化，其色為黃”[17]。目前關(guān)于特異性細(xì)胞免疫學(xué)機(jī)制研究方面的慢性重型肝炎陰、陽黃證的報道相對少，在臨床實(shí)踐中，可以發(fā)現(xiàn)慢性重型肝炎中醫(yī)證型是一個從陽黃到陰黃的漸進(jìn)演變過程。[18]各家學(xué)者研究證實(shí)：陽黃證處于疾病初期，病情較急，機(jī)體免疫功能亢進(jìn)，肝細(xì)胞炎癥的反應(yīng)明顯[19]；陰黃患者屬黃疸后期，免疫功能紊亂，雖免疫功能低下，但其機(jī)制及實(shí)質(zhì)并未完全清楚。馬龍等[20]認(rèn)為，本病因感受濕熱疫毒之邪，蘊(yùn)結(jié)于中焦，不得泄熱，濕熱毒邪彌漫三焦，熏蒸肝膽，膽汁不循常道而見身、目、尿重度黃染；濕熱疫毒之邪膠著難解，深入血分，煎灼營血，以致血瘀血熱；濕熱壅滯于內(nèi)，氣機(jī)失調(diào)，腑氣不通，濕熱毒邪不得外出，常有腹脹、腹痛、大便不爽或秘結(jié)等癥，治宜通腑泄熱。充分表明濕熱為病因，而血瘀為重要的病理組成。張秋云等[21]將慢性肝衰竭的中醫(yī)病因病機(jī)具體歸納為肝膽熱毒熾盛或濕毒壅盛，毒瘀膠著。說明瘀血是黃疸病機(jī)的重要組成部分。

現(xiàn)代各家[22～26]認(rèn)為肝衰竭病機(jī)本質(zhì)是虛實(shí)夾雜，實(shí)為濕熱、瘀血(熱)，虛多為脾腎不足。近代名醫(yī)張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中說:“不知人之元?dú)?，根基于腎，而萌芽于肝。凡物之萌芽，皆嫩脆易損”，“濕熱疫毒”損傷肝體，久則生瘀，導(dǎo)致肝“體用同損”、“毒瘀膠著”。按中醫(yī)證素構(gòu)成，多數(shù)患者均兼有濕熱、脾虛、血瘀等臨床癥狀或癥候群相關(guān)表現(xiàn)。其中“毒”“瘀”始終貫穿著疾病的本身。濕熱交織于人體，必致氣機(jī)受阻，久則生瘀；毒熱熾盛，痰毒內(nèi)閉，痰火交攻，熱迫心營，脈絡(luò)瘀阻，清竅受蒙，三焦不利，正虛邪陷；其病位主要在肝，橫連于膽，克伐脾胃，上行于腦、心包，下涉于腎，血脈受損，脾腎不足，三焦俱損。

2.2 證候分型 目前對肝衰竭的中醫(yī)證候分型主要根據(jù)患者臨床癥狀，結(jié)合八綱辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血辨證對證候、傳變及預(yù)后進(jìn)行歸納總結(jié)，圍繞“毒、瘀、熱、痰、濕”分型[27]。周小舟等[28]認(rèn)為肝衰竭的病因病機(jī)多以血瘀、濕熱、熱毒、氣虛、肝郁為主。主要證型可為濕熱發(fā)黃證、氣虛瘀黃證、瘀熱發(fā)黃證和陽虛發(fā)黃證。研究發(fā)現(xiàn)，虛證為主的肝衰竭患者的病情較重，預(yù)后較差。王伯祥[29]則將本病的證型分為熱毒熾盛、熱毒內(nèi)陷、濕濁蒙竅3個證型。黃俏光等[30]通過對慢加急性、慢性肝衰竭患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，揭示慢加急性、慢性肝衰竭中醫(yī)證候的分布特點(diǎn)及其演變規(guī)律，慢加急性、慢性肝衰竭患者的辨證定位多以肝、脾、膽、胃、腎為主，其辨證定性多以血瘀、濕熱、熱毒、氣虛、肝郁為主，通過對慢加急性、慢性肝衰竭患者的主要證型統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，濕熱發(fā)黃證治療后總有效率比其他證型要高。

3 結(jié)語

綜上所述，ACLF的發(fā)病機(jī)制主要圍繞免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等方面，各個因素相互作用，共同影響疾病的發(fā)生發(fā)展。在中醫(yī)學(xué)方面，ACLF的病因本質(zhì)為虛實(shí)夾雜，實(shí)則為熱毒、瘀血、濕熱、氣滯，虛則為肝腎不足，根據(jù)其不同的病因有不同的證候。目前，關(guān)于ACLF研究近年獲得了較大進(jìn)展，但在病因機(jī)制方面，仍存在較多的疑問。我們需要在動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上建立臨床患者大樣本數(shù)據(jù)，針對性的研究ACLF的病因機(jī)制，以便于進(jìn)一步針對性的選擇治療方案。