茵梔清肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床觀察*

侯志君 張景豪 凌琪華 董亞男 陳建杰

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院肝病科 (上海，201203)

恩替卡韋(ETV)是鳥嘌呤核苷類似物，可快速抑制HBV DNA復制，副作用較少，且耐藥率低[1]。茵梔清肝湯為上海市名中醫(yī)陳建杰教授經(jīng)驗方，具有清肝解毒，祛濕邪及健脾和中、條達肝體等功效。筆者使用茵梔清肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，觀察其臨床療效，探討中藥聯(lián)合抗病毒藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(濕熱型)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 83例患者為2014年3月至2017年6月上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院肝炎科門診就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎初治患者。采用隨機數(shù)字表法，將患者分為兩組。治療組42例，男28例，女14例；平均年齡為(41.36±10.23)歲；HBV DNA(6.14±0.19)log10Copies/ml；肝功能谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為(109.44±72.55)U/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為(80.32±39.96)U/L；中醫(yī)證候積分為(12.14±4.05)。對照組41例，男27名，女14名；平均年齡為(39.71±11.40)歲；HBV DNA(6.39±0.22)log10Copies/ml；ALT(92.61±40.24)U/L、AST(78.21±35.18)U/L；中醫(yī)證候積分為(12.46±4.24)。兩組患者在性別、年齡、HBV DNA載量、肝功能、中醫(yī)證候積分等方面比較，差異無顯著性意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準符合中華醫(yī)學會肝病學分會2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中HBeAg陽性慢性乙型肝炎診斷標準[2]。中醫(yī)辨證標準參照1992年《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標準(試行)》中濕熱型診斷標準[3]。

1.3 納入及排除標準 納入標準：①年齡18～65歲；②符合HBeAg陽性慢性乙型肝炎的診斷標準；③符合抗病毒指征；④符合濕熱型中醫(yī)診斷標準。排除標準：①其他病毒性肝炎重疊感染者或其他原因引起的慢性肝炎(酒精性肝病、自身免疫性肝病等)；②妊娠或準備妊娠者、哺乳期婦女；③合并其他系統(tǒng)重大疾病及精神病患者；④過敏體質(zhì)者；⑤自行終止治療，依從性較差，未完成治療者。

1.4 治療方法 兩組患者均口服恩替卡韋(國藥準字H20100019)0.5mg/次，1次/d，治療組患者同時服用茵梔清肝湯(茵陳、茯苓各12g，炒山梔、炒白術、蒼術、半枝蓮、白花蛇舌草各9g，制川軍3g，炒谷芽30g)，1劑/d，水煮取汁，分兩次溫服。臨證時，需隨癥加減，連續(xù)治療144周。

1.5 觀察項目及療效標準 于治療第0周、12周、24周、48周、96周、144周時，檢測并記錄以下指標：①病毒學指標：HBV DNA載量和HBV血清學標志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)；②生化學指標：肝功能(ALT、AST)；③臨床癥狀及體征：脘悶或食少腹脹、反胃厭油、脅脹、溺黃、口苦、大便黏膩及舌脈，按無、輕度、中度、重度，分別記0、2、4、6分。填寫中醫(yī)證侯積分表。比較兩組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg/HBeAb血清學轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、血清ALT、AST復常率，癥狀積分變化。證侯療效標準參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料服從正態(tài)分布，使用t檢驗及方差分析,計數(shù)資料使用χ2檢驗 ；對于非正態(tài)分布的計量資料使用非參數(shù)秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療各時段HBeAg陰轉(zhuǎn)、HBeAg/HBeAb血清學轉(zhuǎn)換、HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 見表1。

2.2 兩組患者治療各時段肝功能變化情況 見表2。

2.3 兩組患者治療各時段證侯積分變化情況 見表3。

表1 兩組患者治療各時段3項指標變化比較 [n(%)]

與同組12wk比較，*P<0.05;與對照組同時段比較，#P<0.05

表2 兩組患者治療各時段ALT、AST變化比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同時段比較，#P<0.05

表3 兩組患者治療前和治療各時段證侯積分比較

與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療同時段比較，#P<0.05

3 討論

HBV感染后，多種因素可影響疾病的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸。HBeAg陽性提示HBV復制活躍，具有強的傳染性；HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，通常預示著實現(xiàn)HBsAg血清學轉(zhuǎn)換的機率更大，機體免疫應答積極有效[5]。持久的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換是慢性乙型肝炎抗病毒治療滿意的治療終點，同時也決定了是否可停用抗病毒藥物。研究顯示，ETV治療5年的累積HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學轉(zhuǎn)換率分別為46%和33.7%，HBsAg陰轉(zhuǎn)率為4.6%[6]。

根據(jù)慢性乙型肝炎臨床癥狀和體征，可將其歸屬于“黃疸”、“脅痛”、“肝著”、“肝瘟”、“濕阻”、“疫癘”等范疇。中醫(yī)學認為，慢性乙型肝炎的病情演變過程中，濕熱疫毒是始動因素，正虛是內(nèi)在基礎，痰瘀互結是病理環(huán)節(jié)，濕熱貫穿始終，且臨床上慢性活動性乙型肝炎證型以濕熱內(nèi)蘊為主，故治療上可予清熱利濕，使?jié)駸嵊嘈盁o處藏身，同時無由以生。本研究中茵梔清肝湯以茵陳、炒山梔、制川軍、炒白術、茯苓、蒼術、半枝蓮、白花蛇舌草、炒谷芽組成?，F(xiàn)代藥理學研究表明茵陳含有多種利膽保肝成分[7]，能促使肝細胞再生及保護肝細胞膜的完整性，使T淋巴細胞活性升高，參與人體免疫調(diào)控及誘導生成IFN[8]；炒山梔中的總皂苷衍生物對體外肝細胞損傷有顯著的防護作用[9]；大黃可緩解脂質(zhì)過氧化炎癥活動，減少肝臟細胞的壞死凋亡，明顯減低CCl4引起的ALT、AST及丙二醛升高，且能使受損肝細胞的修復明顯改善，亦可消除膽汁淤積，達到護肝利膽的作用[10]；半枝蓮有效成分半枝蓮素可抑制病毒，具有抗癌、抗氧化等藥理功用[11]；白花蛇舌草中齊墩果酸和環(huán)烯醚萜苷類，可明顯下調(diào)血清肝臟轉(zhuǎn)氨酶活性，改善肝組織損傷[12]；白術的提取物蒼術酮可抑制肝細胞損害，并具有解毒利膽及抗腫瘤的作用[13]。蒼術水提液能防護CCl4導致的小鼠急性肝損害[14]；茯苓多糖可明顯抑制HBsAg及HBeAg水平，且具有保肝退黃的作用[15，16]。

本研究顯示使用茵梔清肝湯聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陽性CHB患者，可以提高HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率，并使患者獲得較持續(xù)穩(wěn)定的HBV DNA抑制；緩解或消除患者臨床上出現(xiàn)的脘悶腹脹、納呆、脅脹、口苦、惡心厭油、溺黃、大便粘膩不暢、舌苔黃厚等不適癥狀，顯示出較好的臨床療效，且安全性好，但其作用機制有待于進一步深入研究。