青石止癢軟膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

姜穎娟 張豐川 蔡玲玲 孔宇虹 付蓉 胡博 聶晶 鄧穎 李元文

摘要? 目的：建立青石止癢軟膏的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。方法：對青石止癢軟膏的原輔料進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查，檢查其裝量、粒度及微生物限度;采用薄層色譜法對青石止癢軟膏中青黛、苦參和黃柏進行鑒別;采用高效液相色譜法測定甘石青黛膏中靛藍及靛玉紅的含量，色譜柱為Waters Symmetry Shiled-RP18（150 mm×4.6 mm，5 μm），以甲醇-水（65：35）為流動相，流速1.0 mL/min，檢測波長285 nm，柱溫25 ℃。結(jié)果：青石止癢軟膏的原輔料、3批甘石青黛膏裝量、粒度及微生物限度均符合2010版《中華人民共和國藥典》的有關(guān)規(guī)定;青石止癢軟膏中青黛、苦參、黃柏的薄層色譜圖斑點明顯，陰性對照無干擾;靛藍在2.35～4.7 μg（r=0.999 8）范圍內(nèi)，靛玉紅在0.008 32～0.291 2 μg（r=0.999 6）范圍內(nèi)，與峰面積呈良好的線性關(guān)系。結(jié)論：本實驗建立的方法快速簡便，準(zhǔn)確可靠，可作為該制劑的質(zhì)量控制方法。

關(guān)鍵詞? 青石止癢軟膏;青黛;苦參;黃柏;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

Research on Quality Standards of Qingshi Zhiyang Ointment

Jiang Yingjuan 1，Zhang Fengchuan 1，Cai Lingling 1，Kong Yuhong 1，F(xiàn)u Rong 1，Hu Bo 1，Nie Jing 2，Deng Ying 1，Li Yuanwen 1

（1 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 2 The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Objective： To establish the quality control standards of Qingshi Zhiyang Ointment. Methods： The quality standard was tested on the raw and supplementary material of Qingshi Zhiyang Ointment，including the amount of drug loading，particle size and microbial limit.Indigo Naturalis，Radix Sophorae Flavescentis and Cortex Phellodendri in Qingshi Zhiyang Ointment were detected by thin layer chromatography.The mobile phase was methanol-water （65：35），the detection wavelength was 285 nm，and the flow rate was 1.0 mL/min.The mobile phase consisted of Waters Symmetry Shiled-RP18 column （150 mm×4.6 mm，5 μm），and the column temperature was maintained at 25 ℃. Results： The raw materials of Qingshi Zhiyang Ointment，the batches of three batches of calcite，the particle size and the microbial limit were consistent with the relevant provisions of the 2010 edition of the Chinese Pharmacopoeia.The thin-layer chromatograms of Indigo Naturalis，Radix Sophorae Flavescentis and Cortex Phellodendri in Qingshi Zhizhi ointment were obvious，and the negative control had no interference.There was a good linear relationship between the concentration of indigo and indirubin，and the peak area of them were in the range of 2.35-4.7 μg （r=0.9998） and 0.00832-0.2912 μg （r=0.9996）. Conclusion： The method of this experiment is simple，accurate and reliable，which can be used as a quality control method of the preparation.

Key Words? Qingshi Zhiyang Ointment; Indigo Naturalis; Radix Sophorae Flavescentis; Cortex Phellodendri; Quality standards

中圖分類號：R283.6 文獻標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2018.11.003

青石止癢軟膏（原名甘石青黛膏）由青黛、煅爐甘石、煅石膏、苦參、關(guān)黃柏、冰片組成，具有清熱解毒，除濕止癢的功效，臨床用于治療神經(jīng)性皮炎及濕疹，以其顯著的療效、良好的安全性、較少的復(fù)發(fā)率沿用至今，近年來我科對其進行了大量的實驗研究及臨床研究 [1-5]，在藥物組成、基質(zhì)以及制備工藝等方面不斷進行改良。為保證臨床療效和合理安全用藥，故按照2010版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》） [6]各項規(guī)定對青石止癢軟膏的原輔料進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查，建立處方中各藥材在復(fù)方制劑中的薄層鑒別方法，采用高效液相色譜法建立處方中靛藍及靛玉紅含量的測定方法，以期為該制劑的臨床安全用藥提供實驗依據(jù)。

1 儀器與試劑

1.1 儀器 臥式轉(zhuǎn)篩粉碎機WZS3-470（山東省煙臺市芝罘制藥機械廠）;電子分析天平AG135（梅特勒-托利多儀器上海有限公司）;超聲波清洗器KQ-250B（昆山市超聲儀器有限公司）;電熱恒溫水浴鍋HH﹒S21-Hi4（北京市長源實驗設(shè)備廠）;電子天平JJ200（常熟市雙杰測試儀器廠）;電熱鼓風(fēng)干燥箱DGG102-0SB（天津天宇機電有限公司）;薄層色譜硅膠G預(yù)制板（青島海洋化工廠分廠）;1100型高效液相色譜儀（UV檢測器，美國Aglient公司）;AE-240型電子天平（瑞士Mettler公司）。

1.2 試劑 靛玉紅對照品（110717-200204）購自中國食品藥品檢定研究院;鹽酸小檗堿對照品（110713-201212）購自中國食品藥品檢定研究院;苦參對照藥材（121019-200304）購自中國食品藥品檢定研究院;靛藍對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號110716-200509）;靛玉紅對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號717-200204）;青石止癢軟膏由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院制劑室制備;甲醇、乙醇、三氯甲烷、甲苯、丙酮、異丙醇、濃氨水、碘化鉍鉀、十四烷酸異丙酯、無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液、肉湯培養(yǎng)基、膽鹽乳糖培養(yǎng)基等。

2 方法與結(jié)果

2.1 原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.1.1 青黛 本品為為爵床科植物馬藍Baphicacanthus cusia（Nees）Bremek.、蓼科植物蓼藍Polygonum tinctorium Ait.或十字花科植物菘藍Isatis indingotica Fort.的葉或莖葉經(jīng)加工制得的干燥粉末、團塊或顆粒。主要產(chǎn)地：福建、江蘇、云南、安徽等。符合《中國藥典》2010年版一部第185頁青黛項下的各項規(guī)定，購于北京同仁堂（亳州）飲片有限責(zé)任公司，批號為300002729。

2.1.2 煅爐甘石 本品為碳酸鹽類礦物方解石族菱鋅礦，主含碳酸鋅（ZnCO3）。主要產(chǎn)地：湖南、四川、廣西、云南等。符合《中國藥典》2010年版一部第211頁煅爐甘石項下的各項規(guī)定，購于北京圣惠堂中藥飲片有限公司，批號為13072503。

2.1.3 煅石膏 本品為硫酸鹽類礦物硬石膏族石膏，主含含水硫酸鈣（CaSO4·2H2O）。主要產(chǎn)地：湖北、河南、安徽、四川、湖南、山東等。符合《中國藥典》2010年版一部第88頁煅石膏項下的各項規(guī)定，購于北京仟草中藥飲片有限公司，批號為120404012。

2.1.4 苦參 本品為豆科植物苦參Sophora flavescens Ait.的干燥根。主要產(chǎn)地：山西、河南、河北、湖北等。符合《中國藥典》2010年版一部第188頁苦參項下的各項規(guī)定，購于北京同仁堂（亳州）飲片有限責(zé)任公司，批號為301003666。

2.1.5 關(guān)黃柏 本品為蕓香科植物黃檗Phellodendron amurense Rupr.的干燥樹皮。主要產(chǎn)地：遼寧、吉林、河北、黑龍江等。符合《中國藥典》2010年版一部第137頁關(guān)黃柏項下的各項規(guī)定，購于北京圣惠堂中藥飲片有限公司，批號為13061003。

2.1.6 冰片 本品為化學(xué)合成品。符合《中國藥典》2010年版一部第136頁冰片項下的各項規(guī)定，購于北京同仁堂（亳州）飲片有限責(zé)任公司，批號為300002106。

2.1.7 特級初榨橄欖油 本品經(jīng)上海市質(zhì)量監(jiān)督檢驗技術(shù)研究院檢驗為合格產(chǎn)品。

2.1.8 蜂蠟 本品符合GH013-82項下的有關(guān)規(guī)定。

2.2 藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

2.2.1 名稱 青石止癢軟膏Ganshi Qingdai Gao。

2.2.2 處方 青黛20 g、煅爐甘石60 g、煅石膏30 g、關(guān)黃柏30 g、苦參30 g、冰片10 g。

2.2.3 制法 以上六味，將青黛、段爐甘石、煅石膏、苦參、關(guān)黃柏粉碎成細粉，過100目篩，混勻;將冰片研細，與上述細粉配研混勻，另取橄欖油745.5 g加入蜂蠟74.5 g，加熱使熔化，待冷至40～50 ℃時，加入上述細粉，攪勻，分裝，輻射滅菌即得。

2.2.4 性狀 根據(jù)3批樣品（批號20140701、20140702、20140703）的實際性狀描述。本品為藍灰色的軟膏，氣清香。

2.2.5 薄層色譜鑒別

鑒別方法均參照《中國藥典》（2010年版）一部（附錄Ⅵ B）照薄層色譜法試驗，對青石止癢軟膏中青黛、黃柏以及苦參的提取方法、展開系統(tǒng)、比例、點樣量、等影響薄層鑒別因素進行考察，最終確定青石止癢軟膏中青黛、黃柏及苦參的薄層鑒別方法。

2.2.5.1 青黛薄層色譜鑒別 供試品溶液制備：取本品10 g，加硅藻土5～6 g拌勻，加95%乙醇30 mL，超聲處理30 min，靜置過夜，濾過，濾液揮干，殘渣加無水乙醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。缺青黛陰性溶液制備：取缺青黛的軟膏樣品，同法制成缺青黛陰性溶液。對照品溶液制備：取靛玉紅對照品，加三氯甲烷制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。鑒別方法：吸取對照品溶液5 μL，供試品溶液6 μL，空白對照溶液各6 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-三氯甲烷-丙酮（5∶ 4∶ 1）為展開劑，展開，取出，晾干。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的淺紫紅色斑點，空白對照無干擾。見圖1。

2.2.5.2 關(guān)黃柏薄層色譜鑒別 供試品溶液制備：同2.2.5.1項下供試品溶液制備方法。缺關(guān)黃柏陰性溶液制備：取缺關(guān)黃柏的軟膏樣品，同法制成缺關(guān)黃柏陰性溶液。對照品溶液制備：取鹽酸小檗堿對照品，加無水乙醇制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。鑒別方法：分別吸取上述溶液各0.5 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯-異丙醇-甲醇-濃氨試液（12∶ 6∶ 3∶ 3∶ 1）為展開劑，置氨蒸氣飽和的缸內(nèi)展開，取出，晾干，置紫外光燈（365 nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的黃色熒光斑點，空白對照無干擾。見圖2。

圖1 青黛薄層色譜鑒別??? 注：1.青石止癢軟膏供試品①;2.青石止癢軟膏供試品②;3.青石止癢軟膏供試品③;4.靛玉紅對照品;5.青黛陰性對照

圖2 關(guān)黃柏薄層色譜鑒別??? 注：1.青石止癢軟膏供試品①;2.青石止癢軟膏供試品②;3.青石止癢軟膏供試品③;4.鹽酸小檗堿對照品;5.黃柏陰性對照

2.2.5.3 苦參的薄層鑒別 供試品溶液制備：同2.2.5.1項下供試品溶液制備方法。缺苦參陰性溶液制備：取缺苦參的軟膏樣品，同法制成缺苦參陰性溶液。對照藥材溶液制備：苦參對照藥材0.2 g，加三氯甲烷20 mL，濃氨水0.4 mL，超聲處理30 min，過濾，濾液揮干，殘渣加無水乙醇1 mL使溶解，作為對照藥材溶液。鑒別方法：吸取對照藥材溶液4 μL，供試品溶液和空白對照溶液各6 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-丙酮-甲醇（8∶ 3∶ 0.5）為展開劑，置氨蒸氣飽和的缸內(nèi)展開，展距12 cm，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙色斑點，空白對照無干擾。見圖3。

圖3 苦參的薄層鑒別??? 注：1.青石止癢軟膏供試品①;2.青石止癢軟膏供試品②;3.青石止癢軟膏供試品③;4苦參對照藥材;5.苦參陰性對照

2.2.6 檢查

2.2.6.1 裝量 本品的標(biāo)示裝量為10 g。按照《中國藥典》2010年版一部附錄IR軟膏劑項下的有關(guān)規(guī)定，對三批樣品進行了檢查，平均裝量應(yīng)不少于標(biāo)示裝量，每個容器裝量不少于標(biāo)示裝量的93%，均符合規(guī)定。見表1。

2.2.6.2 粒度 取適量軟膏涂成薄層，薄層面積相當(dāng)于蓋玻片面積，共涂3片，參照《中國藥典》二部附錄ⅨE粒度和粒度分布測定法測定，未檢出大于180 μm的粒子。

2.2.6.3 微生物限度 取本品10 g，加無菌十四烷酸異丙酯20 mL，振搖至供試品分散均勻，加pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液100 mL，振搖、靜置待油水分層，取水層作為1∶ 10的供試液;取1∶ 10的供試液1 mL，置pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液9 mL中，即為1∶ 100的供試液，同法10倍系列稀釋至1∶ 1 000的供試液。細菌計數(shù)：取1∶ 10的供試液1 mL，等量分注于5個平皿中，每皿0.2 mL;霉菌和酵母菌計數(shù)：取1∶ 10的供試液1 mL，注皿;金黃色葡萄球菌檢查：取1∶ 10的供試液10 mL，置營養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基100 mL中;銅綠假單胞菌檢查：取1∶ 10的供試液10 mL，置膽鹽乳糖培養(yǎng)基100 mL中;以上均參照《中國藥典》2010年版一部附錄ⅩⅢC進行檢查。1 g供試品中，細菌數(shù)不得過10 000 cfu，霉菌和酵母菌數(shù)不得過100 cfu，金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌均不得檢出。按照上述確定的標(biāo)準(zhǔn)檢驗供試品，結(jié)果符合規(guī)定。見表2。

2.2.7 含量測定

青黛為本方的君藥，主要含有靛藍及靛玉紅，故選擇靛藍及靛玉紅作為控制本品質(zhì)量的指標(biāo)成分。參照2010版《中國藥典》一部，建立高效液相色譜法測定本品中靛藍及靛玉紅含量的方法。

2.2.7.1 色譜條件 采用Waters Symmetry Shiled-RP18（150 mm×4.6 mm，5 μm）色譜柱，以甲醇-水（65∶ 35）為流動相，流速1.0 mL/min，檢測波長285 nm，柱溫25 ℃。

2.2.7.2 對照品溶液的制備 稱取經(jīng)五氧化二磷干燥至恒重的靛藍與靛玉紅對照品適量，分別加入甲醇-三氯甲烷（8∶ 2，V/V）制成每1 mL含靛藍235 μg與靛玉紅2.08 μg的混合溶液，搖勻，即得。

2.2.7.3 供試品溶液的制備 精密稱取樣品1.0 g，加入甲醇-三氯甲烷（8∶ 2，V/V）50 mL，經(jīng)超聲處理30 min，超聲功率為140 W，頻率為40 kHz，放至室溫，補重。于冰箱（-4 ℃）放置2 h后迅速濾過，取續(xù)濾液25 mL蒸干，殘渣加甲醇-三氯甲烷（8∶ 2，V/V）使溶解并轉(zhuǎn)移至5 mL棕色量瓶中，加甲醇-三氯甲烷（8∶ 2，V/V）稀釋。

2.2.7.4 陰性樣品溶液的制備 按處方比例制備不含青黛的軟膏樣品，按“2.2.7.3”項下方法制備陰性樣品溶液。

2.2.7.5 專屬性試驗 在“2.2.7.1”項下的色譜條件下，對照品、樣品及陰性樣品的液相色譜圖結(jié)果顯示，樣品中其他成分對靛藍與靛玉紅的測定無干擾。見圖4。

2.2.7.6 線性關(guān)系考察 分別精密吸取靛玉紅標(biāo)準(zhǔn)品4、6、8、10、12、14 μL及靛藍對照品溶液10、12、14、16、18、20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄峰面積。以進樣量X（μg）為橫坐標(biāo)，峰面積Y為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得靛玉紅回歸方程為Y=6 958.8X-26.769，r=0.999 6（ n =6），靛藍回歸方程為Y=41.581X-6.238 1，r=0.999 8（ n =6）。結(jié)果表明，靛藍進樣量在2.35～4.7 μg范圍內(nèi)，靛玉紅進樣量在0.008 32～0.291 2 μg范圍內(nèi)，進樣量與峰面積內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.7.7 精密度試驗 精密吸取對照品溶液10 μL，重復(fù)進樣6次，測定峰面積。結(jié)果表明，靛玉紅的 RSD 為1.5%，靛藍的 RSD 為1.3%，符合精密度要求，表明儀器精密度良好。見表3。

2.2.7.7 重復(fù)性試驗 精密稱定樣品6份，分別按“2.2.7.3”項下方法制備供試品溶液，并按“2.2.7.1”項下色譜條件進樣10 μL，測定峰面積，計算 RSD 。靛藍重復(fù)性試驗的 RSD 為2.5%，靛玉紅的 RSD 為2.9%，表明該方法重復(fù)性良好。見表4。

2.2.7.8 穩(wěn)定性試驗 取同一供試品溶液，進樣10 μL，分別于制備后0、2、4、6、8、10、12、24 h注入高效液相色譜儀。測得靛藍峰面積的 RSD 為1.6%，靛玉紅峰面積的 RSD 為1.3%，結(jié)果表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。見表5。

2.2.7.9 加樣回收率試驗 精密稱取已知含量的同批樣品0.5 g共6份，精密加入靛藍對照品溶液各6.0 mL與靛玉紅對照品溶液各5.0 mL，分別按“2.2.7.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.2.7.1”項下色譜條件進樣10 μL，計算得到靛藍與靛玉紅的平均回收率分別為95.4%與96.7%， RSD 分別為2.3%與2.6%。見表6。

2.2.7.10 樣品測定 取不同批次樣品5份，分別按“2.2.7.3”項下方法制備供試品溶液，按“2.2.7.1”項下色譜條件進樣10 μL，以外標(biāo)法計算得到其中靛藍的含量為2.964 mg/g， RSD 為2.3%，靛玉紅的含量為21.39 μg/g， RSD 為2.1%。見表7。

3 討論

青石止癢軟膏由青黛、煅爐甘石、煅石膏、苦參、關(guān)黃柏、冰片組成，方中青黛性咸寒，歸肝、肺、胃經(jīng)，具有清熱涼血，瀉火解毒的功效，為本方之君藥，現(xiàn)代藥理研究其角叉菜膠致大鼠足腫脹及大鼠棉球肉芽腫有較強的抑制作用，說明青黛有較顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用 [7];煅爐甘石性甘、平、溫，歸肝、脾、肺經(jīng)，斂瘡收濕止癢，為本方之臣藥，其可促進肉芽組織中的新生毛細血管生成，促進成纖維細胞增殖，加快創(chuàng)面肉芽組織增生，進而加快創(chuàng)面的愈合 [8];苦參、黃柏性苦寒，二者清熱解毒，燥濕殺蟲，可通過穩(wěn)定細胞膜抑制肥大細胞釋放組胺和直接競爭組胺H1受體產(chǎn)生抗炎作用 [9]。鹽酸小檗堿對小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)以及IgM的生成具有明顯的抑制作用 [10];冰片性辛、苦、涼，取效散郁火、消腫痛，具有抗細菌、真菌、消炎鎮(zhèn)痛等藥理作用 [11]。基質(zhì)蜂蠟性甘、微溫，收澀斂瘡、潤膚生肌;橄欖油收斂潤膚;全方共奏清熱解毒、收濕斂瘡、潤膚止癢之功效。

青石止癢軟膏中原料青黛、煅爐甘石、煅石膏、苦參、黃柏、冰片均符合《中國藥典》2010年版各藥項下的各項規(guī)定，輔料橄欖油及蜂蠟均符合有關(guān)規(guī)定，在成品的治療標(biāo)準(zhǔn)中主要對三批樣品的性狀、檢查（包括裝量、粒度、微生物限度）、鑒別各項進行研究;建立了以靛玉紅、鹽酸小檗堿等為對照品的青黛、黃柏等藥材在復(fù)方制劑中的薄層鑒別方法，青石止癢軟膏中青黛、苦參、黃柏的薄層色譜圖斑點明顯，陰性對照無干擾;采用高效液相色譜法測定青石止癢軟膏中靛藍及靛玉紅的含量，靛藍在2.35～4.7 μg（r=0.999 8）范圍內(nèi)，靛玉紅在0.008 32～0.291 2 μg（r=0.999 6）范圍內(nèi)，與峰面積呈良好的線性關(guān)系。本實驗建立的方法快速簡便，準(zhǔn)確可靠，可作為該制劑的質(zhì)量控制方法，最終確立了較完善的青石止癢軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。

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