基于聚類分析的陸金根教授治療炎癥性腸病的用藥規(guī)律

丁 超 梁宏濤 曹永清 王 琛

(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院肛腸科，上海，200032)

陸金根教授為上海市名中醫(yī)、博士研究生導師、全國第五、六批老中醫(yī)藥專家學術經(jīng)驗繼承人導師，國家教育部及國家中管局重點學科帶頭人，上海海派中醫(yī)流派傳承研究基地負責人。師承已故全國中醫(yī)外科名家、現(xiàn)代中醫(yī)外科奠基人之一顧伯華教授，執(zhí)醫(yī)40余載，學驗俱豐，通曉理論，精于手術，尤擅中醫(yī)肛腸疾患的診治。在繼承先師經(jīng)驗的基礎上，逐步形成自己的學術思想和觀點：外科疾病之治療務必“以消為貴，內(nèi)治貴早”“腐脫新生之效必系氣血之盛衰”“治病必求其本，治外必本諸內(nèi)”。其治療炎癥性腸病以“以清為先，清補結(jié)合”為法，臨床治療每獲佳效。為了更好地總結(jié)陸金根教治療炎癥性腸病的臨證配伍規(guī)律，現(xiàn)將陸金根教授2011年3月至2017年3月炎癥性腸病患者門診醫(yī)案進行收集整理，對其數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，以期探索其用藥規(guī)律和組方特點，為炎癥性腸病臨床治療用藥遣方提供較為的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于2011年3月至2017年3月上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院陸金根教授門診就診的炎癥性腸病患者，每個患者就診資料都留有手寫版及電子版副本，共計納入醫(yī)案162例，共計就診次622次。

1.2 納入標準 1)診斷標準和診斷內(nèi)容均參考2007年中華醫(yī)學會消化病學分會制定的《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[1]。2)診治期間口服中藥湯劑的炎癥性腸病患者且無其他嚴重并發(fā)癥者。3)治療結(jié)果為好轉(zhuǎn)或臨床癥狀消失者。4)臨床資料及診療記錄基本完整者。

1.3 排除標準 1)排除其他不符合炎癥性腸病診斷標準的消化系統(tǒng)疾病患者；2)門診病歷診療記錄缺失或漏項者；3)治療期間患者出現(xiàn)嚴重不良反應停藥者；4)服藥期間出現(xiàn)其他病癥，以其他病癥為主癥進行治療者。

1.4 數(shù)據(jù)預處理和轉(zhuǎn)化

1.4.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化 由于中醫(yī)病案均為陸金根教授口述，抄方學生即時記錄保存下來的資料，因此可能存在中藥名稱的表述方式不同、錯別字、疾病診斷名詞的簡化等問題，為方便統(tǒng)計，故先對數(shù)據(jù)進行預處理。參考新世紀全國高等中醫(yī)藥校規(guī)劃教材《中藥學》[2]、對中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范。首先，將中草藥中的別名統(tǒng)一：杭白芍統(tǒng)一為白芍；蘇敗醬統(tǒng)一為敗醬草；仙靈脾統(tǒng)一為淫羊藿；淮山藥統(tǒng)一為山藥；關黃柏統(tǒng)一為黃柏；川牛膝統(tǒng)一為牛膝；大腹毛統(tǒng)一為大腹皮；淡附子統(tǒng)一為附子；紅藤統(tǒng)一為大血藤；生黃芪統(tǒng)一為黃芪；炒白術統(tǒng)一為白術等。此外，飲片炮制前后無差異的統(tǒng)一用生品，有較大差異的則生熟分開，如生甘草、炙甘草；生姜、炮姜；生地黃、熟地黃；入藥部位不同而功能有所差異者予以分開錄入：瓜蔞皮、瓜蔞子；紫蘇梗、紫蘇葉；以藥對形式出現(xiàn)的中藥予以分開錄入：如南沙參、北沙參；桃仁、紅花；青皮、陳皮；赤芍、白芍等。

1.4.2 數(shù)據(jù)的標準化與錄入 核對好的醫(yī)案數(shù)據(jù)錄入由2人單獨完成，數(shù)據(jù)錄入采用EXCEL2017，以姓名+就診日期+性別作為唯一的人次。所有中藥采用二分類變量進行二元化賦值，1=是，表示處方中有此味中藥錄入；0=否，表示處方中無此味中藥。醫(yī)案數(shù)據(jù)錄入完成后由第三方對錄入的數(shù)據(jù)反復校正核對。

1.5 數(shù)據(jù)分析 本次研究中采用SPSS 21.00統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理。對治療炎癥性腸病的藥物進行頻數(shù)統(tǒng)計，對于出現(xiàn)頻率較大的藥物進行聚類分析，將陸金根教授治療炎癥性腸病的方劑組成中藥味使用頻率≥50次以上的藥物進行聚類分析。聚類分析(Clustering analysis)，是指將物理或抽象的對象集合分組為由類似的對象組成的多個類的分析過程。它可以將一組數(shù)據(jù)按照本身的內(nèi)在規(guī)律較合理的分成幾類，大大縮小了以往全憑主觀判斷所造成的誤差，使數(shù)據(jù)分析結(jié)果更具客觀性[3]。通過聚類分析法，可以使用藥物相近或相似的藥味歸為一類，另外一部分關系較為疏遠的歸為不同類，從而找出陸金根教授治療炎癥性腸病的用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 病例信息 本研究的炎癥性腸病患者共162例，其中男96例，占比59.26%，女66例，占比40.74%。發(fā)病年齡多集中于36～55歲和56～70歲2年齡段，其中小于35歲的人群占比23.46%。見表1。

表1 病例基本信息

2.2 高頻中藥分析 經(jīng)過篩選共有162份醫(yī)案納入研究，共計就診622次，出現(xiàn)中藥225味，總頻次10 411，平均頻次46.27，使用頻數(shù)在50次以上的中藥有41味，累計級頻次8 458次，貢獻百分比76.40%，其中使用次數(shù)最多的中藥是有白術、敗醬草、白芍、大血藤、山藥5味。使用次數(shù)最少的是白前、白鮮皮、甘松、木蝴蝶、紫花地丁、重樓、豬苓、郁李仁、小茴香等28味。見表2。

將頻數(shù)在100次以上的中藥共27味進行聚類分析，聚類過程表見圖1。由聚類分析樹狀圖可見：以類間距為5時，可以將27味核心藥物分為3類，其中大棗、薏苡仁、茯苓、炮姜炭、丹參、小麥、半夏、赤石脂、附子、菟絲子、秦皮、訶子、甘草為第1類；地錦草、黃芩炭、青黛、白扁豆為第2類；柴胡、白頭翁、炙甘草、敗醬草、白芍、大血藤、白術、山藥、防風、陳皮為第三類。當類間距為10時，可以將27味核心藥物分為2類，柴胡、白頭翁、炙甘草、敗醬草、白芍、大血藤、白術、山藥、防風、陳皮為第1類；大棗、薏苡仁、茯苓、炮姜炭、丹參、小麥、半夏、赤石脂、附子、菟絲子、秦皮、訶子、甘草、地錦草、黃芩炭、青黛、白扁豆為第2類。以上聚類結(jié)果可以看出，當類間距為5時，高頻使用藥物聚3類，各類藥物基本上達到了穩(wěn)定。結(jié)合專業(yè)相關知識，認為聚3類的結(jié)果較為合理。見表3。

表2 中藥使用頻次表(醫(yī)案數(shù)=162份，出現(xiàn)中藥=225味)

表3 聚類結(jié)果比較

圖1 聚類分析樹狀圖

3 討論

炎癥性腸病(Inflammtory Bowel Disease，IBD)[4]是一種原因不明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)和克羅恩病(Crohn′s Disease，CD)，從全球范圍來看，西方發(fā)達國家較常見，北美、英國、北歐發(fā)病率最高，近年報道顯示[5]，UC在北美發(fā)病率19.5/10萬，歐洲高達243/10萬；CD在北美發(fā)病率20.2/10萬，歐洲12.7/10萬；近年來隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活方式的改變，亞洲國家炎癥性腸病發(fā)病人數(shù)快速增長。中醫(yī)學并無此病名，因其臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腹瀉、體重減輕、黏液血便等，故本病分屬中醫(yī)“泄瀉”“痢疾”“腸澼”“腸風”“臟毒”等范疇。本病容易反復、遷延，嚴重影響患者生命質(zhì)量，其病因和發(fā)病機制目前尚未明確，環(huán)境、遺傳、感染、心理及免疫是其常見的發(fā)病風險因素[6]。盡管歷代醫(yī)家對本病病因病機認識不盡相同，但大多認為其病位在大腸，為本虛標實之證，與肝、脾、腎相關，脾虛為發(fā)病之本，濕、熱、瘀為發(fā)病之標。陸金根教授認為本病病位在大腸，涉及脾、肝、腎。肺諸臟。脾虛濕盛為本病發(fā)生的重要因素，濕熱為發(fā)病之標，脾臟喜燥而惡濕，濕邪最能引起瀉痢，濕滯日久而化熱，壅滯腸間，與氣血相搏，損傷血絡，氣血凝滯，血敗肉腐，內(nèi)潰成瘍。

本研究通過對陸老治療炎癥性腸病的方藥采用頻數(shù)與聚類分析，經(jīng)過系統(tǒng)深入的數(shù)據(jù)挖掘，頻數(shù)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)了陸老治療炎癥性腸病的常用藥物，聚類分析則反映了陸老治療炎癥性腸病組方的總體傾向以及配伍規(guī)律。

3.1 高頻中藥分析 對陸金根教授治療炎癥性腸病的162份醫(yī)案進行整理分析，共有225味藥物出現(xiàn)，常用中藥有白術、敗醬草、白芍、大血藤、山藥等27味，使用頻次均在100次以上。常用藥物主要包括清熱解毒藥、化濕藥、理氣藥、補虛藥、收澀藥和活血化瘀藥等。中藥性味主要涉及苦、辛、甘、澀等。《素問·藏氣法時論》指出：“辛散，酸澀、甘緩、苦堅”。重用此類藥物亦體現(xiàn)陸金根教授治療炎癥性腸病“以清為主，清補結(jié)合”的學術思想。白術、敗醬草、白芍、大血藤、山藥此五味為眾多藥物中使用頻率最高的藥物，也是陸金根教授治療炎癥性腸病的核心藥物。白術分屬《中藥學》中補氣類中藥，具有補氣健脾、燥濕利水、止汗、安胎之功。《本草通玄》云：“補脾胃之藥，更無出其右…土旺則清氣善生，而精微上奉，濁氣善除……”作為中醫(yī)臨床消化系統(tǒng)的最常用藥之一，白術是許多調(diào)節(jié)胃腸道功能中藥復方的重要組成部分，現(xiàn)代藥理學研究表明，白術含揮發(fā)油、白術內(nèi)酯具有抗?jié)兊淖饔肹7]，Bose和Kim[8]研究發(fā)現(xiàn)白術提取液對于腸道上皮細胞損傷具有較強的保護作用。其對腸管活動具有雙向調(diào)節(jié)作用，當腸管興奮時呈抑制作用，而腸管抑制時則呈興奮作用[9]。陸老強調(diào)治療此類病癥多用炒白術，以增強其燥濕運脾之力。敗醬草、大血藤共屬清熱解毒類中藥，作為治療腸癰腹痛的首選藥物，兩藥皆善入大腸經(jīng)，都有清熱解毒、祛瘀止痛之效，《本草綱目》云：“敗醬，善排膿破血，故仲景治癰及古方婦人皆用之”。近年來關于敗醬草、大血藤的藥理學研究十分廣泛[10]，研究顯示敗醬草中的香豆素、皂苷、及大血藤內(nèi)的鞣質(zhì)、糖苷類等成分都具有強大的抗菌、消炎作用[11]。此2味藥出現(xiàn)頻次分別為480和475次，平均使用頻率高達76.77%，重用此藥提現(xiàn)了陸金根教授“清熱解毒，健脾化濕理應貫穿炎癥性腸病治療始終”的學術思想。白芍性味苦、酸、微寒，劉完素在《素問·病機氣宜保命集》中曰:“諸瀉痢久不止，或暴下者，皆太陰為病，故不可離于芍藥”。明代《滇南本草》有載：“白芍主瀉脾熱，止腹痛，止水瀉，收肝氣逆痛，調(diào)養(yǎng)心肝脾經(jīng)血，舒肝降氣，止肝氣痛”。其內(nèi)白芍苷的有效成分-白芍總苷對消化系統(tǒng)的主要器官肝和腸有良好的保護和治療作用[12]，它可以通過抑制前列腺素E2、白三烯B4以及細胞內(nèi)鈣離子水平的升高來發(fā)揮抗炎作用[13]。山藥性味甘平，能補脾益氣，滋養(yǎng)脾陰。羅鼎天等[14]研究發(fā)現(xiàn)，山藥多糖能有效促進實驗大鼠胃潰瘍的愈合。

3.2 聚3類中藥分析 通過聚類分析結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，所聚3類藥物皆有清熱解毒、健脾化濕之藥，可見陸金根教授治療炎癥性腸病對此尤為重視，陸老認為，對于此類病癥無論活動期還是緩解期，都應將清熱解毒、健脾化濕思想貫穿始終。聚類分析得出的第Ⅰ類包含柴胡、白頭翁、炙甘草、敗醬草、白芍、大血藤、白術、山藥、防風、陳皮10味藥物。結(jié)合其組方用藥頻次，基本可以看出，這10味藥中基本包含痛瀉要方、紅藤敗醬散和白頭翁湯?！蹲C治匯補》云“或外風從腸胃經(jīng)絡而入害，或內(nèi)風因肝木過旺而下乘，故曰腸風”；《素問·陰陽應象大論》云“清氣在下，則生飧瀉”“濕盛則濡泄”。脾氣虛損，日久又可使脾陽不振，出現(xiàn)倦怠乏力，畏寒肢冷等癥。故治療應從柔肝祛風、健脾化濕。痛瀉要方源于《丹溪心法》[15]，是治療肝旺脾虛痛瀉的代表方劑，后世醫(yī)家吳昆《醫(yī)方考》卷二之泄瀉門曰:痛瀉不止者，此方主之。陸老認為脾胃為后天之本，脾主運化，胃主受納，若因外感時邪、情志失調(diào)、飲食所傷，皆可損傷脾胃，脾胃虛弱，氣血化源不足，導致肝陰血不足，肝用失制，肝氣疏泄太過，肝旺乘脾，脾虛失運，升降失司，水濕不化，濕熱蘊積腸胃而發(fā)病，故治療應從柔肝祛風，健脾溫中化濕。陸老認為本病病機多虛實夾雜，治療早期多宜清熱化濕為主，常用紅藤敗醬散和白頭翁湯加減，方中方以大血藤、敗醬草為主藥，二者相須為用，共奏清熱解毒，活血行瘀之功。配伍白頭翁既可清除蘊積腸胃之濕熱，又能使血行瘀自化，有助于祛除內(nèi)生之腸風。第2類中藥包括地錦草、黃芩炭、青黛、白扁豆4味，《本草綱目》載地錦草：“主癰腫惡瘡，金刃撲損出血，血痢，下血，崩中，能散血止血，利小便”。黃芩炭、青黛清熱燥濕，瀉火解毒；《外科正宗》記載“腸癰者，皆濕熱瘀血流于小腸而成也”“瘡全賴脾土”，白扁豆補氣化濕健脾。聚類分析所得的第3類藥物有大棗、薏苡仁、茯苓、炮姜炭、丹參、小麥、半夏、赤石脂、附子、菟絲子、秦皮、訶子、甘草13味。大棗、小麥、甘草為甘麥大棗湯的組方，陸老辨證實踐發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病的共同特征為癥可緩可消，而病難愈；易遷延，易反復，療效個體差異較大。對于突發(fā)性腹痛排便無先兆之征，隨即而發(fā)，夜寐差，性情煩躁焦慮者常合以甘麥大棗湯，對于肝脾不和型泄瀉，陸老認為不宜先利濕，當先實脾，兼調(diào)情志?！督鹳F要略論注》云：“小麥能和肝陰之客熱，而養(yǎng)心液，且有消煩利溲止汗之功……甘草瀉心火而和胃……大棗和胃，而利其上壅之燥……”薏苡仁、茯苓與聚2類中的白扁豆，聚1類中的山藥基本屬于參苓白術散的組方，皆有健脾化濕之效。炮姜炭與附子常相須為用，一溫先天以生后天，二溫后天以養(yǎng)先天，二者合用，增強溫里回陽之力，可使脾陽得振。陸老認為若本病遷延日久，脾胃虛寒，化源不足，進而可損及腎陽，終成脾腎陽虛證，出現(xiàn)關門不固，滑脫不禁；腎陽不足不能溫煦脾陽，又可出現(xiàn)腰酸腹冷，水谷不化或五更泄瀉。明·李中梓《醫(yī)宗必讀·痢疾》指出：“是知在脾者病淺，在腎者病深，腎為胃關，開竅于二陰，未有久瀉而腎不損者。故治痢不知補腎，非其治也”。陸老臨床運用溫腎助陽法治療本病常用少量附子、炮姜炭、菟絲子，助陽而不傷陰；此外陸老亦強調(diào)，溫腎勿忘固腸，久瀉則清氣下陷，腎陽漸衰，下關不固，溫中補陽劑加赤石脂、訶子等以澀腸止瀉同時配伍丹參以疏通血脈，共奏溫腎、理氣通絡、固腸止瀉之功效。秦皮和第1類中的大血藤、敗醬草、地錦草基本屬于紅藤敗醬散的組方。半夏與第2類中的黃芩炭合用，為仲景辛開苦降之法，以協(xié)調(diào)恢復中焦氣機升降之職，使得清陽得升，濁陰得降，則脾氣不升之下利諸證自除。陸老認為炎癥性腸病的治療應注意[16]：1)抓要點，抓某一階段的主要癥狀和體征。2)歸大類，分型不宜過細，否則易拿捏不定，進而造成偏差。3)定主線，辨清邪實、正虛、變證，即抓主證顧兼證?！扒?、補”二法擇機而施，他將炎癥性腸病分為四型，濕邪內(nèi)蘊、脾失運化，治宜清熱解毒為先，健脾化濕為輔；肝旺侮脾、腸風內(nèi)生、濕濁壅滯，治宜疏肝健脾祛風為重，清濁化濕為從；濕邪未盡、脾腎陽虛，治宜溫補脾腎止癢，佐以清化濕濁；濕濁困脾、肝急擾神，治宜清化之際，務以緩肝主之。此外治療中尤其不忘肝臟之變，肝旺侮脾；不忘情志之傷，心神之變，源于肝郁，損于脾運；不忘虛損之臟，腎陽虛之變。

目前，炎癥性腸病仍是威脅到人類生命的一大疾病，中醫(yī)藥尤其是中藥復方在治療炎癥性腸病上具有一定優(yōu)勢，臨床上日益彰顯其優(yōu)勢。我們通過對陸金根教授治療炎癥性腸病的中藥進行系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘技術的聚類分析研究，以期能夠相對客觀地反映出教授治療炎癥性腸病的用藥經(jīng)驗和組方規(guī)律。