參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的Meta分析及試驗(yàn)序貫分析

梁家華 姜晨光 江曉濤 溫俊茂 吳偉

中圖分類號 R285.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）12-1697-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評價(jià)參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane圖書館、Medline、EMBase以及PubMed數(shù)據(jù)庫，納入?yún)④蔚攸S湯加減聯(lián)合常規(guī)對癥治療和（或）其他中成藥（試驗(yàn)組）對比常規(guī)對癥治療和（或）其他中成藥（對照組）治療慢性腎小球腎炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)以評估發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚則進(jìn)一步運(yùn)用剪補(bǔ)法評估偏倚對結(jié)果的影響。用TSA v0.9軟件對總有效率指標(biāo)進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，包括707例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率[RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001]顯著高于對照組，尿蛋白水平[SMD=-1.97，95%CI（-2.92，-1.03），P<0.001]和Scr水平[MD=-28.41，95%CI（-38.95，-17.87），P<0.001]均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，結(jié)果顯示存在發(fā)展偏倚，但偏倚未對本研究結(jié)果造成影響。而試驗(yàn)序貫分析結(jié)果顯示，Meta分析可能得到了一個(gè)假陽性的結(jié)果。結(jié)論：參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的療效有待更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT進(jìn)一步證明。

關(guān)鍵詞 參芪地黃湯加減；慢性腎小球腎炎；Meta分析；試驗(yàn)序貫分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of modified Shenqi dihuang decoction in the treatment of chronic glomerular nephritis. METHODS： Retrieved from Wanfang database， CNKI， VIP， CBM， Cochrane Library， Medline， EMBase and PubMed， randomized controlled trials （RCTs） about modified Shenqi dihuang decoction combined with conventional therapy and （or） other Chinese patent medicine （trial group） vs. conventional therapy and （or） other Chinese patent medicine （control group） in the treatment of chronic glomerular nephritis were collected. Meta-analysis was carried out by using Rev Man 5.3 software after literature scanning， data extraction and quality evaluation. Stata 14.0 software was used to conduct Egger test to evaluate publication bias. If publication bias existed， the effect of publication bias on outcome was further evaluated by scissor compensation. TSA v0.9 software was used for trial sequential analysis （TSA） of total efficency. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 707 patients. The results of Meta-analysis showed that total response rate of trial group [RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001] was significantly higher than that of control group； the level of urine protein [SMD=-1.97，95%CI（-2.92， -1.03），P<0.001] and Scr [MD=-28.41，95%CI（-38.95，-17.87），P<0.001] in trial group were significantly lower than control group， with statistical significance. Publication bias test of total response rate was conducted， and results of it showed that there was publication bias， but bias did not affect the results of this study. TSA analysis showed that the evidence of Meta-analysis was false positive. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of modified Shenqi dihuang decoction for chronic glomerular nephritis need to be proved by more stringent RCTs.

KEYWORDS Modified Shenqi dihuang decoction； Chronic glomerular nephritis； Meta-analysis； Trial sequential analysis

慢性腎小球腎炎是由多種病因和病理因素引起的原發(fā)性腎小球疾病臨床分型中的常見類型，其發(fā)病機(jī)制與免疫異常密切相關(guān)[1]。目前普遍認(rèn)為其中醫(yī)病機(jī)為脾腎之虛、水濕（熱）為患。馬居里教授認(rèn)為除水腫外，蛋白尿是本病治療的關(guān)鍵，蛋白尿是由于氣虛不能攝精而導(dǎo)致精微物質(zhì)隨尿而泄，因此治療時(shí)應(yīng)尤其注意收斂固澀；并提出以參芪地黃湯加減治療本病，藥選黃芪、黨參、山藥、熟地、澤瀉、山萸肉、金櫻子、芡實(shí)、茯苓、當(dāng)歸等[2]。當(dāng)前一些隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）結(jié)果顯示，參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎取得了良好的療效，但多數(shù)樣本量較小，有必要對相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析。但由于當(dāng)Meta分析所納入的研究數(shù)較少或樣本量較小時(shí)，即使結(jié)果產(chǎn)生了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，也可能因樣本量的限制而夸大療效，這樣的證據(jù)并不足以支持臨床決策；同樣的，由于缺少對樣本量的估算，對于已達(dá)到足夠樣本量的試驗(yàn)，現(xiàn)有的Meta分析也無法做到及時(shí)停止試驗(yàn)，無形中造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。試驗(yàn)序貫分析（TSA）能估算Meta分析最終需要的樣本量以及決定何時(shí)停止試驗(yàn)[3]。本研究對參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的RCT進(jìn)行了Meta分析，并通過TSA方法，估算Meta分析得到可靠結(jié)果時(shí)所需要達(dá)到的樣本量，以客觀探討參芪地黃湯加減用于慢性腎小球腎炎治療的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 受試對象為慢性腎小球腎炎患者，且有具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者采用參芪地黃湯加減聯(lián)合慢性腎小球腎炎常規(guī)對癥治療和（或）其他中成藥；對照組患者采用慢性腎小球腎炎常規(guī)對癥治療和（或）其他中成藥。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率；②尿蛋白水平；③血清肌酐（Scr）水平。

1.1.4 研究類型 國內(nèi)、外公開發(fā)表的RCT。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中、英文文獻(xiàn)；綜述、會議報(bào)告、信件和動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道等；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無對照組的臨床研究；資料數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；療程不明的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、Cochrane圖書館、Medline、EMBase以及PubMed數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為自各數(shù)據(jù)庫建庫起至2017年10月。為避免遺漏，必要時(shí)手動檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“參芪地黃湯”“慢性腎小球腎炎”“慢性腎炎”等；英文檢索詞包括“Shenqi Dihuang”“Chronic glomerular nephritis”等。以CNKI為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩查，包括瀏覽題目和摘要后進(jìn)行初步篩查、全文閱讀和確定是否納入。納入文獻(xiàn)后相互交叉核對，如遇分歧，則由第三方參與判斷。

提取的資料包括：（1）文獻(xiàn)的基本信息，包括題目、年份、第一作者、療程等；（2）納入對象的基本特征；（3）兩組的干預(yù)措施；（4）結(jié)局指標(biāo)；（5）其他評估文獻(xiàn)質(zhì)量的關(guān)鍵因素等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

根據(jù)Cochrane Handbook 5.0.1推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等，每項(xiàng)評價(jià)結(jié)果分為不清楚、低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)。由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，如遇分歧時(shí)由第三方介入討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對納入研究進(jìn)行Meta分析，采用TSA v0.9軟件進(jìn)行TSA分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）分析；計(jì)量資料為相同度量衡，采用加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI分析，若相同變量度量衡不一致，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI分析。對各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，若各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則分析其可能來源，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的原因進(jìn)行亞組分析或Meta回歸分析，而當(dāng)各研究間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Stata 14.0軟件進(jìn)行倒漏斗圖和Egger檢驗(yàn)，以評估發(fā)表偏倚，若存在發(fā)表偏倚則進(jìn)一步運(yùn)用剪補(bǔ)法評估偏倚對結(jié)果的影響；同時(shí)，進(jìn)行敏感性分析，判斷結(jié)果的穩(wěn)健性，并對總有效率指標(biāo)進(jìn)行TSA分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)78篇，其中CNKI 27篇、萬方數(shù)據(jù)庫21篇、VIP 17篇、CBM 13篇，均為中文文獻(xiàn)。剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)42篇；閱讀題目、摘要后，排除9篇專家經(jīng)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；對剩下的27篇文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)一步篩選，排除8篇無對照組的文獻(xiàn)、8篇干預(yù)措施不符合要求的文獻(xiàn)、1篇療程不明的文獻(xiàn)，最終納入符合要求的文獻(xiàn)10篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

2.2 納入研究的一般特征

各納入研究的一般特征見表 1。共納入707例患者，其中試驗(yàn)組納入患者368例，對照組納入患者339例；最小樣本量20例，最大樣本量50例。

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià)

共納入10項(xiàng)研究，在隨機(jī)方法選擇上，僅有2項(xiàng)研究[9，12]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，其余均未說明具體隨機(jī)方法。各研究均未提及分配隱藏及盲法。10項(xiàng)研究中只有1項(xiàng)[12]報(bào)道了脫落、失訪病例。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖 3、圖4。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 10項(xiàng)研究[4-13]均報(bào)道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I 2=61%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總有效率顯著高于對照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001]。

2.4.2 尿蛋白水平 共有8項(xiàng)研究[4-5，7，9-13]報(bào)道了尿蛋白水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的尿蛋白水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.97，95%CI（-2.92， -1.03），P<0.001]。

2.4.3 Scr水平 共有4項(xiàng)研究[6，7，10，12]報(bào)道了Scr水平，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的Scr水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-28.41，95%CI（-38.95，-17.87），P<0.001]。

2.5 Meta回歸分析和敏感性分析

由上述分析可知，報(bào)道尿蛋白和Scr水平的研究間存在較大異質(zhì)性，由于報(bào)道Scr水平的研究較少，故本研究僅對報(bào)道尿蛋白水平的研究進(jìn)行Meta回歸分析和敏感性分析。為找出異質(zhì)性可能的來源，筆者對文獻(xiàn)發(fā)表年份、療程和試驗(yàn)組藥物劑量分別進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果見表2、表3。結(jié)果顯示，文獻(xiàn)發(fā)表年份、療程和試驗(yàn)組藥物劑量都不是導(dǎo)致異質(zhì)性的因素，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。另外，在關(guān)于總有效率和尿蛋白水平的Meta分析中，經(jīng)過逐一排除某項(xiàng)研究重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果與未排除前比較，改變不明顯。由此表明，本研究結(jié)果較可靠。

2.6 發(fā)表偏倚分析

采用倒漏斗圖法對總有效率指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖8。由圖8可知，各點(diǎn)分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。為進(jìn)一步評估是否存在發(fā)表偏倚，采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P<0.001，表明存在發(fā)表偏倚，詳見圖9。鑒于此，運(yùn)用剪補(bǔ)法以增補(bǔ)虛擬文獻(xiàn)的方式來評估發(fā)表偏倚對 Meta 分析結(jié)果的影響程度。本研究中試驗(yàn)組與對照組患者的總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.40，95%CI（1.22，1.61），P<0.001]，運(yùn)用剪補(bǔ)法修正后得[RR=1.23，95%CI（1.09，1.39），P=0.001]，表明修正前后的效應(yīng)值變化不大，兩組比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定，可能存在的發(fā)表偏倚未對本研究結(jié)果造成影響。

2.7 TSA分析

設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.1，以樣本量為期望信息值（RIS），采用TSA v0.9軟件，根據(jù)Meta分析的結(jié)果設(shè)置相對危險(xiǎn)度減少率和對照組事件發(fā)生率，對總有效率指標(biāo)進(jìn)行TSA分析，結(jié)果見圖10。由圖10可知，在納入第2個(gè)研究[7]時(shí)樣本量已超過 RIS（n=134），曲線雖然與傳統(tǒng)界值相交，但并未與TSA界值相交，提示Meta分析可能得到一個(gè)假陽性的結(jié)果。

3 討論

慢性腎小球腎炎是指以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現(xiàn)的腎小球疾病，該病起病方式各有不同，病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，可有不同程度的腎功能減退，最終將發(fā)展為慢性腎衰竭[14]。目前普遍認(rèn)為，慢性腎小球腎炎主要病機(jī)為五臟六腑失養(yǎng)，或氣化失司、水濕停滯，或氣虛失固、精微下泄，屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。本虛主要是脾腎之虛，標(biāo)實(shí)主要在于水濕 （熱） 為患。結(jié)合臨床觀察和其他資料報(bào)道，脾腎氣虛為本病最基本的發(fā)病基礎(chǔ)，其他各型大多由此發(fā)展轉(zhuǎn)化而來。脾腎氣虛見于多種病理改變的腎炎，且氣虛證患者病理損害程度較輕，臨床也常以此型多見[2]。參芪地黃湯具有補(bǔ)益脾腎的作用，目前的相關(guān)臨床觀察顯示，參芪地黃湯對延緩該病病情發(fā)展起著重要的作用。本Meta分析的結(jié)果亦顯示，參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎能顯著提高總有效率，降低尿蛋白和Scr水平。

由于報(bào)道總有效率、尿蛋白水平的研究間異質(zhì)性較大，本研究分別以文獻(xiàn)發(fā)表年份、療程和試驗(yàn)組藥物劑量進(jìn)行Meta回歸分析，并未找到導(dǎo)致異質(zhì)性的來源。考慮可能與納入文獻(xiàn)對尿蛋白水平的計(jì)量單位不同有關(guān)。此外，對納入研究采用倒漏斗圖法和Egger檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示存在發(fā)表偏倚，繼而運(yùn)用剪補(bǔ)法進(jìn)行發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性的影響評估，結(jié)果提示存在的發(fā)表偏倚并未Meta分析對結(jié)果產(chǎn)生影響。而TSA分析的結(jié)果顯示，Meta分析中總有效率的樣本量已經(jīng)超過了RIS（n=134），但并未與TSA界值相交，提示可能得到了一個(gè)假陽性的結(jié)果?？紤]可能與納入文獻(xiàn)方法學(xué)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)。

本研究存在的局限性包括：（1）納入評價(jià)的文獻(xiàn)質(zhì)量大多數(shù)較低。各文獻(xiàn)研究均未提及盲法；在隨機(jī)方法選擇上，部分雖提及隨機(jī)分配，但具體方法未知。（2）缺乏遠(yuǎn)期的隨訪。慢性腎小球腎炎作為一種長期疾病，只有1篇[12]文獻(xiàn)報(bào)道了隨訪脫落情況。（3）文獻(xiàn)納入樣本量不足，均未對樣本量進(jìn)行估算。（4）觀察周期多數(shù)較短，無法對參芪地黃湯加減在慢性腎小球腎炎干預(yù)中的再住院率、死亡率等預(yù)后情況進(jìn)行觀察。（5）缺少安全性方面的研究。因此，期待今后開展多中心、方案更加科學(xué)的RCT試驗(yàn)來進(jìn)一步證明參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎的療效。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 高輝，汪濤，余仁歡，等. 以加味參芪地黃湯為主延緩慢性腎功能衰竭進(jìn)展的隊(duì)列研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（1）：35-38.

[ 2 ] 朱?；郏诐? 馬居里教授應(yīng)用參芪地黃湯治療泌尿系統(tǒng)疾病經(jīng)驗(yàn)[J].成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，34（3）：20- 22.

[ 3 ] 王權(quán)，田金徽，李倫，等. 試驗(yàn)序貫分析簡介[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013， 13（10）：1265-1268.

[ 4 ] 何麗潔，車啟富，李竺宜. 慢性腎小球腎炎患者采用參芪地黃湯治療的有效性評價(jià)[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2017，17（18）：107、113.

[ 5 ] 劉珍，鄧天好，張緒生. 參芪地黃湯加味治療脾腎氣虛夾瘀型慢性腎小球腎炎 42 例總結(jié)[J].湖南中醫(yī)雜志，2015，31（10）：46-48.

[ 6 ] 周良發(fā)，薛沙. 中西醫(yī)結(jié)合治療慢性腎炎蛋白尿的臨床觀察[J].湖北中醫(yī)雜志，2007，29（3）：28-29.

[ 7 ] 康永蘭，賈秀琴. 參芪地黃湯對慢性腎小球腎炎患者紅細(xì)胞免疫功能影響的研究[J].河北中醫(yī)，2000，22（10）：725-727.

[ 8 ] 張慶霞，楊平. 參芪地黃湯加減治療慢性腎小球腎炎 50 例療效觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2015，50（5）：352.

[ 9 ] 楊松濤. 參芪地黃湯治療慢性腎小球腎炎氣陰兩虛證的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（7）：53-54.

[10] 賈秀琴. 加味參芪地黃湯治療慢性腎炎40例[J].湖南中醫(yī)雜志，1996，12（2）：74.

[11] 趙在文. 參芪地黃湯治療慢性腎小球腎炎30例療效觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2011，8（36）：45-46.

[12] 趙紫杰. 加味參芪地黃湯治療氣陰兩虛型慢性腎小球腎炎性蛋白尿的臨床研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[13] 黃紹陽，廖健，舒惠荃. 參芪地黃湯加減方治療慢性腎小球腎炎蛋白尿療效觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2014，30（2）：109.

[14] 葛均波，徐永健. 內(nèi)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：227.

（收稿日期：2017-11-07 修回日期：2018-05-05）

（編輯：孫 冰）