5—FU治療藥物監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀及其與結(jié)直腸癌化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展

張娟 吳東媛 劉鐸 董梅

中圖分類號(hào) R969.3；R735.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）12-1724-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.12.32

摘 要 目的：了解5-氟尿嘧啶（5-FU）治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）現(xiàn)狀及其與結(jié)直腸癌（CRC）化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展，為臨床個(gè)體化給藥方案的制訂提供參考。方法：以“5-氟尿嘧啶”“氟尿嘧啶”“治療藥物監(jiān)測(cè)”“藥動(dòng)學(xué)”“結(jié)直腸癌”“大腸癌”“化療”“毒性反應(yīng)”“不良反應(yīng)”“5-FU”“TDM”“Colorectal cancer”“Chemotherapy”“Toxic reaction”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的相關(guān)文獻(xiàn)（檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年10月），就國(guó)內(nèi)外5-FU TDM的開展現(xiàn)狀及其與CRC患者化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 021篇，其中有效文獻(xiàn)42篇。5-FU在體內(nèi)的代謝行為符合一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)二室開放模型，取血時(shí)間宜在靜脈滴注開始后18～30 h，常用的檢測(cè)方法包括高效液相色譜法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和免疫分析法等。國(guó)外5-FU的TDM開展相對(duì)成熟，已基本證實(shí)了基于TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整具有一定的實(shí)踐價(jià)值；而我國(guó)有關(guān)5-FU TDM的研究還多停留在理論層面，臨床開展有限。普遍接受的5-FU治療窗范圍為20～30 mg·h/L，其化療毒性研究主要集中在消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性和手足綜合征等，且大多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)，根據(jù)TDM結(jié)果及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)調(diào)整5-FU用藥劑量可有助于降低CRC患者腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其與血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的相關(guān)性研究尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。由于5-FU遠(yuǎn)期毒性（心臟毒性、神經(jīng)毒性等）發(fā)生率較低且出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，故基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥與遠(yuǎn)期毒性的相關(guān)性研究仍較少。此外，現(xiàn)有研究多針對(duì)歐美人群展開，國(guó)內(nèi)研究多為小樣本試驗(yàn)，數(shù)據(jù)有限。因此，仍應(yīng)不斷加強(qiáng)5-FU TDM的臨床實(shí)踐，不斷積累我國(guó)CRC患者的用藥數(shù)據(jù)，以便為其提供更低毒、更高效的化療方案。

關(guān)鍵詞 5-氟尿嘧啶；治療藥物監(jiān)測(cè)；結(jié)直腸癌；化療毒性；相關(guān)性

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是目前較為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)分列男、女性腫瘤患者的第3、2位[1]。截至2014年，我國(guó)CRC的發(fā)病率已躍居第3位，且死亡率上升至第5位[2]。手術(shù)切除是臨床治療CRC的首選途徑，然而20%～25%的患者在初診時(shí)即為晚期并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，難以通過手術(shù)實(shí)現(xiàn)根治目的，使得化療成為晚期CRC患者的主要治療手段[3]。以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）為主的聯(lián)合化療是CRC治療的常用方案，包括FOLFOX方案（5-FU+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）、FOLFIRI方案（5-FU+亞葉酸鈣+伊立替康）、5-FU+西妥昔單抗方案或貝伐珠單抗等靶向治療藥物[4-5]。臨床5-FU的給藥劑量是根據(jù)患者體表面積（Body surface area，BSA）計(jì)算而得，然而研究發(fā)現(xiàn)大部分患者并未能達(dá)到有效范圍[以藥-時(shí)曲線下面積（Area under concentration-time curve，AUC）計(jì)20～30 mg·h/L][6]，約10%～20%的患者因血藥濃度偏高而導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng)（如腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等）發(fā)生[7]。以5-FU為主的化療方案所致嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生率為10%～40%[8]，是限制其臨床應(yīng)用的主要原因。當(dāng)前，治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic drug monitoring，TDM）日益受到學(xué)者關(guān)注，基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥劑量調(diào)整對(duì)CRC患者的治療有著重要的臨床意義，其不但可延遲化療毒性反應(yīng)的出現(xiàn)時(shí)間、有效降低化療毒性反應(yīng)的發(fā)生率，還有助于提高臨床療效、改善患者預(yù)后[9-11]。鑒于此，筆者以“5-氟尿嘧啶”“氟尿嘧啶”“治療藥物監(jiān)測(cè)”“藥動(dòng)學(xué)”“結(jié)直腸癌”“大腸癌”“化療”“毒性反應(yīng)”“不良反應(yīng)”“5-FU”“TDM”“Colorectal cancer”“Chemotherapy”“Toxic reaction”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方和PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年10月。結(jié)果，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)3 021篇，其中有效文獻(xiàn)42篇?，F(xiàn)就國(guó)內(nèi)外5-FU TDM的開展現(xiàn)狀及其與CRC患者化療毒性相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納與總結(jié)，以進(jìn)一步明確5-FU TDM與化療毒性的相關(guān)性、為CRC患者個(gè)體化給藥方案的制訂提供參考。

1 5-FU的藥動(dòng)學(xué)特征及其TDM的開展現(xiàn)狀

TDM是以藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamics，PD）理論為指導(dǎo)，運(yùn)用現(xiàn)代分析技術(shù)[如光譜法（原子分光光度法）、色譜法（高效液相色譜法）、免疫分析法（熒光偏振免疫分析法）等]對(duì)患者血液或其他體液樣本中的藥物及其代謝物濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，據(jù)此制訂個(gè)體化給藥方案，從而提高藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生，以達(dá)到安全、有效、合理應(yīng)用藥物的目的[12]。5-FU因其較窄的治療窗范圍和非線性藥動(dòng)學(xué)消除特征使之成為TDM指導(dǎo)劑量調(diào)整的理想候選藥物[10]。

1.1 5-FU的PK特征

由于5-FU口服吸收不完全且首關(guān)效應(yīng)明顯，故采用注射給藥。靜脈注射后，藥物在人體內(nèi)的PK參數(shù)符合二室開放模型，并呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除[13-14]。5-FU的半衰期（Half life，t1/2）為10～20 min，是細(xì)胞周期特異性藥物，其作用具有時(shí)間依賴性。經(jīng)研究證實(shí)，5-FU持續(xù)靜脈滴注（Continuous intravenous infusion，CIV）的方式比靜脈注射有更好的療效和更低的毒性反應(yīng)發(fā)生率[15-16]。因此，目前在CRC患者的臨床治療中，5-FU均以CIV方式給予。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，5-FU的AUC是與臨床療效和化療毒性最為相關(guān)的PK參數(shù)[17-20]。在5-FU的CIV給藥模式中，可根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Steady-state concentration，css）與持續(xù)滴注時(shí)間（Continuous infusion time，TCI）的乘積來計(jì)算AUC（AUC=css×TCI）[7]；且已有學(xué)者證實(shí)，5-FU的AUC與化療毒性顯著相關(guān)，并建議對(duì)5-FU進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)以減少毒性反應(yīng)的發(fā)生[17，20]。此外還有學(xué)者指出，5-FU的AUC與CRC患者的客觀緩解率（Objective response rate，ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-free survival，PFS）及總生存期（Overall survival，OS）密切相關(guān)[7，21]。由此可見，AUC可作為5-FU的有效PK參數(shù)來指導(dǎo)該藥的TDM及劑量調(diào)整。

1.2 5-FU采血時(shí)間及檢測(cè)方法

5-FU在血液、組織中分布廣泛，全血是檢測(cè)5-FU藥物濃度最為理想的樣本[13]。但由于血中存在二氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD），可快速代謝5-FU，故室溫下全血中的5-FU是極其不穩(wěn)定的[10，22]。因此在采集血樣時(shí)，建議取血后立即將血樣置于冰上并于1 h內(nèi)分離出血漿；此外，還可以在采血后10 min內(nèi)在采血管內(nèi)添加DPD抑制劑來保證5-FU的穩(wěn)定性[10，22-23]。目前，臨床尚無(wú)統(tǒng)一的5-FU采血時(shí)間。在5-FU CIV給藥方案中，Kline CL等[24]認(rèn)為采血時(shí)間在靜脈滴注12 h后較好；Adjei AA等[25]的研究表明，5-FU的血藥濃度直至靜脈滴注18 h后才會(huì)達(dá)到穩(wěn)態(tài)；Kaldate RR等[6]發(fā)現(xiàn)，在靜脈滴注22 h后，5-FU的血藥濃度較為穩(wěn)定性，其波動(dòng)范圍較滴注22 h內(nèi)的小?，F(xiàn)臨床普遍接受的采血時(shí)間為5-FU靜脈滴注開始后18～30 h，且需同時(shí)準(zhǔn)確記錄靜脈滴注開始、采血以及滴注結(jié)束的時(shí)間。

1964年，Clarkson B首次開發(fā)了基于細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定5-FU胞內(nèi)濃度的方法，此方法在20世紀(jì)70年代中期被氣相色譜法（Gas chromatography，GC）替代，隨后后者又被高效液相色譜法（High performance liquid chromatography，HPLC）替代。目前，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用比較廣泛的5-FU血藥濃度檢測(cè)方法包括HPLC法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（Liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）和免疫分析法。其中，HPLC法[26]、LC-MS/MS法[27-28]是檢測(cè)5-FU血藥濃度較為常用的方法，其共同點(diǎn)是準(zhǔn)確性、靈敏度及精密度較高、分析速度較快，但HPLC法存在血樣預(yù)處理復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng)、價(jià)格昂貴、無(wú)法實(shí)現(xiàn)批量檢測(cè)等缺點(diǎn)，LC-MS/MS法存在對(duì)操作人員專業(yè)要求高、儀器價(jià)格不菲、不易普及等不足，二者難以滿足醫(yī)院大量樣本快速檢測(cè)的需要。免疫分析法是以比濁法和單克隆抗體為基礎(chǔ)開發(fā)的方法，測(cè)定結(jié)果與色譜法具有良好的相關(guān)性，且差異較小，具有用血量少、前處理簡(jiǎn)便、可快速批量檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，有助于5-FU TDM在臨床的廣泛應(yīng)用[23，29]。

1.3 5-FU TDM國(guó)內(nèi)外開展現(xiàn)狀

目前，臨床上5-FU普遍的劑量調(diào)整方法是根據(jù)患者BSA確定，然而基于BSA給藥存在明顯的個(gè)體差異，這種差異可達(dá)100倍左右[30]。國(guó)外5-FU的TDM開展相對(duì)成熟，且普遍建議基于TDM結(jié)果調(diào)整臨床用藥劑量。1989年，Santini J等[31]首次提出可基于TDM調(diào)整5-FU的給藥劑量。2008年，法國(guó)一項(xiàng)納入208例患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于晚期CRC患者而言，基于TDM調(diào)整5-FU給藥劑量較根據(jù)BSA給藥具有更好的療效和安全性[17]。隨后，基于TDM指導(dǎo)5-FU臨床劑量調(diào)整越來越受到學(xué)者關(guān)注，并開展了更大規(guī)模、更深入的試驗(yàn)來證實(shí)這種劑量調(diào)整方式的臨床指導(dǎo)意義[24，32-33]。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理論的提出，國(guó)外已相繼開展了5-FU PK聯(lián)合藥物基因組學(xué)指導(dǎo)劑量調(diào)整的研究[34-35]，以期為更精確地實(shí)現(xiàn)5-FU個(gè)體化給藥提供參考。

對(duì)比國(guó)外，國(guó)內(nèi)5-FU TDM尚處于起步階段，相關(guān)研究多采用css作為考察指標(biāo)，即使換算成AUC，各研究之間以及國(guó)內(nèi)外同類研究比較，也存在較大差異[36-38]。國(guó)外報(bào)道的TDM指導(dǎo)劑量調(diào)整方案是否適合我國(guó)人群，尚有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。章海斌等[39]開展的一項(xiàng)小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，根據(jù)AUC調(diào)整5-FU用藥劑量，可有效降低不良反應(yīng)，提高臨床療效。但我國(guó)基于TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整方面尚缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)臨床研究。

2 5-FU TDM與CRC化療毒性的相關(guān)性

2.1 5-FU AUC治療窗范圍與CRC化療毒性的相關(guān)性

已有多篇關(guān)于5-FU AUC治療窗范圍的報(bào)道：Gamelin E等[17]最早提出，5-FU AUC治療窗范圍為20～25 mg·h/L；Kaldate RR等[6]首次建立了AUC模型，并根據(jù)該模型得出了5-FU AUC治療窗范圍為20～30 mg·h/L，同時(shí)利用此模型推擬出了AUC與5-FU劑量調(diào)整的換算公式[AUC改變值（mg·h/L）=0.020 63×劑量改變值（mg/m2）]，并以此來調(diào)整5-FU的給藥劑量，使患者獲得更好的治療效果和更少的毒性反應(yīng)。目前，被研究者廣為接受的5-FU AUC的理想治療窗為20～30 mg·h/L[6，13]。但支持上述結(jié)論的研究多針對(duì)歐美人群展開，對(duì)亞洲人群的研究數(shù)據(jù)有限，故該AUC治療窗范圍是否適用于我國(guó)人群，仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，5-FU的AUC還受其他因素的影響，如年齡、性別（例如Gusella M等[40]發(fā)現(xiàn)女性患者較男性有更高的AUC值）、DPD酶等5-FU代謝酶以及晝夜節(jié)律等[41-42]，故5-FU AUC治療窗范圍仍需進(jìn)一步確證。

5-FU的AUC與其化療毒性的發(fā)生率呈正相關(guān)。相關(guān)研究表明，與5-FU AUC偏低（AUC<30 mg·h/L）者比較，AUC偏高（AUC>30 mg·h/L）者化療不良反應(yīng)的發(fā)生率更高（P=0.02）[43-45]。此外，當(dāng)5-FU AUC>25 mg·h/L時(shí)，CRC患者3～4級(jí)骨髓抑制、3～4級(jí)腹瀉、3～4級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率均顯著高于AUC<25 mg·h/L時(shí)（P<0.05）[46-47]。這提示確定一個(gè)最佳AUC治療窗范圍對(duì)降低CRC患者化療毒性的發(fā)生有著重要的臨床意義。

2.2 TDM指導(dǎo)5-FU給藥與CRC化療毒性的相關(guān)性

2.2.1 消化系統(tǒng)毒性 消化系統(tǒng)毒性是5-FU最為常見的化療毒性，以惡心嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎等為主要表現(xiàn)[48]。5-FU致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，其中3～4級(jí)不良反應(yīng)可能會(huì)干擾化療的正常進(jìn)行，嚴(yán)重影響患者的化療效果[49-50]。TDM指導(dǎo)5-FU給藥或基于PK參數(shù)調(diào)整5-FU劑量均可延遲毒性反應(yīng)的出現(xiàn)，同時(shí)可有效降低腹瀉、口腔黏膜炎等的發(fā)生率[24，32，43，51]。Gamelin E等[17]對(duì)208例轉(zhuǎn)移性CRC患者進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究結(jié)果顯示，基于PK參數(shù)調(diào)整劑量（B）組患者的腹瀉發(fā)生率顯著低于基于BSA給藥（A）組（P=0.003），前者1～2級(jí)腹瀉（1級(jí)：9% vs. 14%，2級(jí)：3% vs. 28%）和3～4級(jí)腹瀉（3級(jí)：4% vs. 15%，4級(jí)：0 vs. 3%）的發(fā)生率均更低。Capitain O等[21]也采用上述方法在使用FOLFOX方案化療的轉(zhuǎn)移性CRC患者中開展了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)基于BSA給藥組患者3～4級(jí)腹瀉的發(fā)生率為12.0%，而基于TDM結(jié)果調(diào)整劑量組患者3～4級(jí)腹瀉的發(fā)生率則降至1.7%（P<0.000 1）。章海斌等[39]的研究表明，與對(duì)照組（基于BSA給藥）比較，觀察組（PK指導(dǎo)劑量調(diào)整）CRC患者1～2級(jí)腹瀉[6例（30%） vs. 13例（65%），P<0.05]、1～2級(jí)胃腸道反應(yīng)[5例（25%） vs. 12例（60%），P<0.05]及3～4級(jí)腹瀉[1例（5%） vs. 6例（30%），P<0.05]、3～4級(jí)胃腸道反應(yīng)[2例（10%） vs. 8例（40%），P<0.05]的發(fā)生率均顯著更低。此外，Kline CL等[24]、Wilhelm M等[33]進(jìn)行的研究同樣表明，5-FU個(gè)體化給藥與消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生存在一定的相關(guān)性，通過5-FU個(gè)體化給藥可以有效降低消化系統(tǒng)毒性的發(fā)生率。但Yang R等[49]的Meta分析結(jié)果顯示，與基于BSA給藥組比較，基于PK參數(shù)調(diào)整劑量組CRC患者的ORR顯著提高[比值比（Odds ratio）OR=2.04，95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）（1.41，2.95），P=0.000 2]，該組3～4級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率顯著降低[OR=0.16，95%CI（0.04，0.63），P=0.009]，而兩組患者3～4級(jí)腹瀉的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究結(jié)果間的差異可能與納入研究的化療方案不一致、樣本量差別較大有關(guān)。

2.2.2 血液系統(tǒng)毒性 5-FU化療后常引起骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，其中以骨髓抑制為代表，3～4級(jí)骨髓抑制會(huì)導(dǎo)致化療方案減量或者中斷，嚴(yán)重影響臨床療效和患者的生存質(zhì)量[21，32，39]。對(duì)比傳統(tǒng)的基于BSA給藥方式，TDM指導(dǎo)5-FU給藥或基于PK參數(shù)調(diào)整5-FU劑量均可以延后骨髓抑制的出現(xiàn)時(shí)間，有效降低3～4級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率[17，31，33]。章海斌等[39]的研究表明，與對(duì)照組（基于BSA給藥）比較，觀察組（PK指導(dǎo)劑量調(diào)整）患者3～4級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率更低[2例（10%） vs. 9例（45%），P<0.05]；但兩組患者1～2級(jí)骨髓抑制發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6例（30%） vs. 10例（50%），P>0.05]。段虹飛等[51]有關(guān)5-FU TDM的Meta分析結(jié)果顯示，TDM指導(dǎo)給藥組患者血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率與按BSA給藥組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.61，95%CI（0.33，1.14），P>0.05]。但這篇Meta分析中納入的臨床研究相對(duì)較少，且考察的不良反應(yīng)類型也不多，再加之其他聯(lián)用抗腫瘤藥物對(duì)5-FU血藥濃度的影響，有可能會(huì)使結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。綜上，由于種族及化療方案的差異，5-FU個(gè)體化給藥與CRC患者血液系統(tǒng)毒性之間的相關(guān)性研究尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，還需要開展更多大樣本、多種族的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。

2.2.3 其他 在5-FU化療過程中，除了常見的消化系統(tǒng)毒性和血液系統(tǒng)毒性之外，患者還可能會(huì)出現(xiàn)手足綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性等毒副反應(yīng)，雖然上述反應(yīng)的發(fā)生率較低，但帶來的潛在臨床危害仍不容忽視[8]。Kline CL等[24]在TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整給藥方式的研究中發(fā)現(xiàn)，與非TDM指導(dǎo)給藥組患者比較，TDM指導(dǎo)給藥組患者3～4級(jí)手足綜合征的發(fā)生率更低（TDM組0例 vs. 非TDM組2例，P=0.043 7）。章海斌等[39]發(fā)現(xiàn)，觀察組（PK指導(dǎo)劑量調(diào)整）患者手足綜合征的發(fā)生率比對(duì)照組（基于BSA給藥）更低[1～2級(jí)：5例（25%） vs. 8例（40%），3～4級(jí)：2例（10%） vs. 5例（25%），P均<0.05]。但Yang R等[49]的Meta分析結(jié)果顯示，5-FU導(dǎo)致的手足綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與是否利用TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整之間并無(wú)顯著相關(guān)性[OR=0.68，95%CI（0.14，3.33），P=0.630]，這可能是由于納入原始研究質(zhì)量不一、人群種族差異等因素所致。整體而言，TDM指導(dǎo)5-FU給藥與手足綜合征發(fā)生之間可能存在一定關(guān)聯(lián)。

5-FU的心臟毒性、神經(jīng)毒性等屬于遠(yuǎn)期毒性。Gamelin E等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，TDM指導(dǎo)給藥組CRC患者5-FU致心臟毒性的發(fā)生率低于非TDM指導(dǎo)給藥組（P=0.003）；Esin E等[43]報(bào)道了TDM指導(dǎo)給藥可降低神經(jīng)毒性的發(fā)生率，尤其是3～4級(jí)神經(jīng)毒性。由于5-FU遠(yuǎn)期毒性發(fā)生率低且出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，故基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥劑量調(diào)整與化療遠(yuǎn)期毒性之間的對(duì)照研究還相對(duì)較少，仍有待深入探討。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，TDM指導(dǎo)5-FU個(gè)體化給藥與CRC患者化療毒性之間存在相關(guān)性，可延遲化療毒性（如腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等）的出現(xiàn)并降低其發(fā)生率，TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整的個(gè)體化給藥方式是促進(jìn)臨床合理用藥、提高療效、減少不良反應(yīng)的重要途徑。5-FU在體內(nèi)的代謝行為符合一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)二室開放模型，取血時(shí)間宜在靜脈滴注開始后18～30 h，常用的檢測(cè)方法包括HPLC法、LC-MS/MS法和免疫分析法等。國(guó)外5-FU的TDM開展相對(duì)成熟，已基本證實(shí)了基于TDM指導(dǎo)5-FU劑量調(diào)整具有一定的實(shí)踐價(jià)值；而我國(guó)有關(guān)5-FU TDM的研究還多停留在理論層面，臨床開展有限。普遍接受的5-FU治療窗范圍為20～30 mg·h/L，其化療毒性研究主要集中在消化系統(tǒng)毒性、血液系統(tǒng)毒性及手足綜合征等，且大多數(shù)文獻(xiàn)證實(shí)，根據(jù)TDM結(jié)果及PK參數(shù)調(diào)整5-FU用藥劑量可有助于降低腹瀉、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)的發(fā)生率，但其與血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)的相關(guān)性研究尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。由于5-FU遠(yuǎn)期毒性（心臟毒性、神經(jīng)毒性等）發(fā)生率較低且出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，故基于TDM指導(dǎo)5-FU給藥與遠(yuǎn)期毒性的相關(guān)性研究仍較少。此外，現(xiàn)有研究多針對(duì)歐美人群展開，國(guó)內(nèi)研究多為小樣本試驗(yàn)，數(shù)據(jù)有限。因此，仍應(yīng)不斷加強(qiáng)5-FU TDM的臨床實(shí)踐，不斷積累我國(guó)CRC患者的用藥數(shù)據(jù)，以便為其提供更低毒、更高效的化療方案。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] JEMAL A，BRAY F，CENTER MM，et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

[ 2 ] 陳萬(wàn)青，孫可欣，鄭榮壽，等. 2014年中國(guó)分地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析[J]. 中國(guó)腫瘤，2018，27（1）：1-14.

[ 3 ] 劉德寶，徐忠法，范開席. 晚期結(jié)直腸癌的治療策略[J]. 國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2016，43（5）： 387-390.

[ 4 ] National Comprehensive Cancer Network. Colon cancer： version 1.2017[EB/OL].[2017-10-15]. http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf.

[ 5 ] National Comprehensive Cancer Network. Rectal cancer： version 1.2017[EB/OL].[2017-10-15]. http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf.

[ 6 ] KALDATE RR，HAREGEWOIN A，GRIER CE，et al. Modeling the 5-fluorouracil area under the curve versus dose relationship to develop a pharmacokinetic dosing algorithm for colorectal cancer patients receiving FOLFOX6[J]. Oncologist，2012，17（3）： 296-302.

[ 7 ] SAIF MW，CHOMA A，SALAMONE SJ，et al. Pharmacokinetically guided dose adjustment of 5-fluorouracil： a rational approach to improving therapeutic outcomes[J]. J Natl Cancer Inst，2009，101（22）：1543-1552.

[ 8 ] V?ZQUEZ C，ORLOVA M，ANGRIMAN F，et al. Prediction of severe toxicity in adult patients under treatment with 5-fluorouracil： a prospective cohort study[J]. Anticancer Drugs，2017，28（9）： 1039-1046.

[ 9 ] GOEL G，SEHGAL R，MEISNER DJ，et al. Therapeutic drug monitoring of 5-fluorouracil （5-FU） in the treatment of patients with colorectal cancer （CRC）[J]. J Clin Oncol，2015. DOI： 10.1200/jco.2015.33.3_suppl.563.

[10] LEE JJ，BEUMER JH，CHU E. Therapeutic drug monitoring of 5-fluorouracil[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2016，78（3）：447-464.

[11] 張紅雨，趙春臨，葉延偉. 氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)于結(jié)直腸癌病人化療療效的研究進(jìn)展[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究，2016，25（2）：260-262.

[12] 柳芳，陳文倩，李朋梅，等. 治療藥物監(jiān)測(cè)的概念探析[J].實(shí)用藥物與臨床，2016，19（3）：380-383.

[13] 時(shí)靜，陳海生，段存賢，等. 5-氟尿嘧啶治療藥物監(jiān)測(cè)的研究現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（11）：1053-1056.

[14] 吳麗敏，王鴻梅，李軍. 氟尿嘧啶藥理學(xué)及其相關(guān)代謝酶的遺傳藥理學(xué)進(jìn)展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，16（3）：481-483.

[15] HANSEN RM，RYAN L，ANDERSON T，et al. Phase Ⅲ study of bolus versus infusion fluorouracil with or without cisplatin in advanced colorectal cancer[J]. J Nat Cancer Inst，1996，88（10）：668-674.

[16] DE GRAMONT A，BOSSET JF，MILAN C，et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and flurouracin bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer： a French intergroup study[J]. J Clin Oncol，1997，15（2）：808-815.

[17] GAMELIN E，DELVA R，JACOB J ，et al. Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage： results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol，2008，26（13）： 2099- 2105.

[18] KIRKWOOD JM，ENSMINGER W，ROSOWSKY A，et al. Comparison of pharmacokinetics of 5-fluorouracil and 5-fluorouracil with concurrent thymidine infusions in a PhaseⅠtrial[J]. Cancer Res，1980，40（1）：107-113.

[19] PATEL JN，DEAL AM，MCLEOD H，et al. Evaluating variability in fluorouracil （FU） exposure in obese and non-obese patients with colorectal cancer using full weight- based dosing[J]. J Clin Oncol，2013. DOI：10.1200/jco.2013. 31.4_suppl.409.

[20] CICCOLINI J，GROSS E，DAHAN L，et al. Routine dihydropyrimidine dehydrogenase testing for anticipating 5-fluorouracil-related severe toxicities： hype or hope？[J]. Clin Colorectal Cancer，2010，9（4）： 224-228.

[21] CAPITAIN O，BOISDRON-CELLE M，POIRIER AL，et al. The influcence of fluorouracil outcome parameters on tolerance and efficacy in patients with advanced colorectal cancer[J]. Pharmacogenomics J，2008，8（4）： 256-267.

[22] MURPHY RF，BALIS FM，POPLACK DG. Stability of 5-fluorouracil in whole blood and plasma[J]. Clin Chem，1987，33（12）：2299-2300.

[23] 龍子君，劉慶，李蘇，等.納米增強(qiáng)免疫比濁法和高效液相色譜法檢測(cè)化療患者5-氟尿嘧啶血藥濃度的比較[J].江蘇醫(yī)藥，2017，43（18）：1306-1310.

[24] KLINE CL，SCHICCITANO A，ZHU J，et al. Personalized dosing via pharmacokinetic monitoring of 5-fluorouracil might reduce toxicity in early-or late-stage colorectal cancer patients treated with infusional 5-fluorouracil-based chemotherapy regimens[J]. Clin Colorectal Cancer，2014，13（2）： 119-126.

[25] ADJEI AA，REID JM，DIASIO RB，et al.Comparative pharmacokinetic study of continuous venous infusion fluorouracil and oral fluorouracil with eniluracil in patients with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol，2002，20（6）：1683-1691.

[26] 董秋美，黃賽花，鄭偉華，等.高效液相色譜法檢測(cè)結(jié)直腸癌患者5-FU血藥濃度的臨床意義[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（18）：1476-1478、1481.

[27] 鞠穎慧，周琰，彭穎斐，等. 液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)血漿5-氟尿嘧啶方法的建立及其臨床應(yīng)用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（10）：817-821.

[28] DERISSEN EJ，HILLEBRAND MJ，ROSING H，et al. Development of an LC-MS/MS assay for the quantitative determination of the intracellular 5-fluorouracil nucleotides responsible for the anticancer effect of 5-fluorouracil[J]. J Pharm Biomedical Anal，2015. DOI：10.1016/j.jpba.2015. 02.051.

[29] BEUMER JH，BOISDRON-CELLE M，CLARKE W，et al. Multicenter evaluation of a novel nanoparticle immunoassay for 5-fluorouracil on the Olympus AU400 analyzer[J]. Ther Drug Monit，2009，31（6）：688-694.

[30] 宋衛(wèi)峰，王雷，蔡訊，等. 晚期結(jié)直腸癌患者氟尿嘧啶劑量與血藥濃度和生存的關(guān)系[J]. 腫瘤，2013，33（9）： 820-826.

[31] SANTINI J，MILANO G，THYSS A，et al. 5-FU therapeutic monitoring with dose adjustment leads to an improved therapeutic index in head and neck cancer[J]. Br J Cancer，1989 ，59（2）：287-290.

[32] CAPITAIN O，ASEVOAIA A，BOISDRON-CELLE M，et al. Individual fluorouracil dose adjustment in FOLFOX based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional body-area-surface dosing： a phaseⅡ，proof-of- concept study[J]. Clin Colorectal Cancer，2012，11（4）：263-267.

[33] WILHELM M，MUELLER L，MILLER MC，et al. Prospective，multicenter study of 5-fluorouracil therapeutic drug monitoring in metastatic colorectal cancer treated in routine clinical practice[J]. Clin Colorectal Cancer，2016，15（4）：381-388.

[34] ZHU AX，PUCHALSKI TA，STANTON VP JR，et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase polymorphisms and their association with 5-fluorouracil/leucovorin chemotherapy in colorectal cancer[J]. Clin Colorectal Cancer，2004，3（4）：225-234.

[35] MUELLER F，B?CHEL B，K?BERLE D，et al. Gender-specific elimination of continuous-infusional 5-fluorouracil in patients with gastrointestinal malignancies： results from a prospective population pharmacokinetic study[J].Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（2）：361-370.

[36] 曹潔，唐金海，侯梅. FOLFOX4方案治療結(jié)直腸癌患者5-FU穩(wěn)態(tài)血藥濃度與不良反應(yīng)的相關(guān)性研究[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18（2）：134-136.

[37] 姚偉榮，萬(wàn)會(huì)平，喻燕敏，等. 5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇穩(wěn)態(tài)血藥濃度影響化療不良反應(yīng)及近期療效[J].腫瘤防治研究，2014，41（1）：53-56.

[38] 蔡訊，薛鵬，宋衛(wèi)峰，等. 氟尿嘧啶血藥濃度監(jiān)測(cè)在進(jìn)一步提高晚期胃癌化療療效及減少不良反應(yīng)預(yù)測(cè)中的作用[J]. 腫瘤，2011，31（10）：930-936.

[39] 章海斌，王子安. FOLFOX6方案中5-氟尿嘧啶穩(wěn)態(tài)血藥濃度與個(gè)體藥理差異及毒性相關(guān)性研究[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，42（5）：582-584.

[40] GUSELLA M，CREPALDI G，BARILE C，et al. Pharmacokinetic and demographic markers of 5-fluorouracil toxicity in 181 patients on adjuvant therapy for colorectal cancer[J]. Ann Oncol，2006，17（11）：1656-1660.

[41] FLEMING GF，SCHUMM P，F(xiàn)RIBERG G，et al. Circadian variation in plasma 5-fluorouracil concentrations during a 24 hours constant-rate infusion[J]. BMC Cancer，2015. DOI： 10.1186/s12855-015-1075-6.

[42] HAREGEWOIN A，HAMILTON SA，GRIER CE，et al. BSA dosing and suboptimal 5-FU exposure among colorectal cancer patients of varying gender and age[J]. J Clinical Oncol，2012. DOI：10.1200/jco.2012.30.4_suppl.579.

[43] ESIN E，AKIN TELLI T，YUCE D，et al. A correlation study of fluorouracil pharmacodynamics with clinical efficacy and toxicity[J]. Tumori，2017. DOI：10.5301/tj.5000652.

[44] PATEL JN，ONEIL BH，MCLEOD HL，et al. Investigating the utilization of pharmacokinetic-guided fluorouracil in colorectal cancer[J]. Cancer Res，2012，66（7）：3611- 3619.

[45] FANG L，JIANG Y，YANG Y，et al. Determining the optimal 5-FU therapeutic dosage in the trestment of colorectal cancer patients[J]. Oncotarget，2016，7（49）：81880-81887.

[46] 劉佳寧，李磊，崔永霞，等. 晚期結(jié)直腸癌患者5-FU藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC與不良反應(yīng)及近期療效的相關(guān)性分析[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志，2016，30（3）： 301-303.

[47] 楊東海. 晚期結(jié)直腸癌患者5-FU AUC理想?yún)^(qū)間值的研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué)， 2017，46（14）：1981-1984.

[48] Drugs. Fluorouracil side effects[EB/OL].[2017-10-15]. https：//www.drugs.com/sfx/fluorouracil-side-effects.html.

[49] YANG R，ZHANG Y，ZHOU H，et al. Individual 5-fluorouracil dose adjustment via pharmacokinetic monitoring versus conventional body-area-surface method： a meta-analysis[J]. Ther Drug Monit，2016，38（1）：79-86.

[50] HENRICKS LM，OPDAM FL，BEIJNEN JH，et al. DPYD genotype-guided dose individualization to improve patient safety of fluoropyrimidine therapy： call for a drug label update[J]. Ann Oncol，2017，28（12）：2915-2922.

[51] 段虹飛，王漪檬，李巧艷，等. 5-氟尿嘧啶治療藥物監(jiān)測(cè)的Meta分析[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（19）：1810-1812.

（收稿日期：2017-12-20 修回日期：2018-03-29）

（編輯：張?jiān)拢?/p>