靜脈滴注萬古霉素致中國人群急性腎損傷危險因素的系統(tǒng)評價

毛婷 李吉瑩 王勝紅 孫凱 江華 李晶晶

中圖分類號 R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1836-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.26

摘 要 目的：系統(tǒng)評價靜脈滴注萬古霉素致中國人群急性腎損傷的危險因素。方法：計算機(jī)檢索建庫起至2017年12月發(fā)表于PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方等相關(guān)數(shù)據(jù)庫中有關(guān)靜脈滴注萬古霉素致中國人群急性腎損傷危險因素的病例對照研究，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表（NOS）對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11項研究，合計1 378例患者，涉及20個相關(guān)因素，其中11個因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）：患者基本情況，包括體質(zhì)量偏低[MD=-2.19，95%CI（-4.03，-0.35），P=0.020]，入住重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU）[OR=2.52，95%CI（1.33，4.78），P=0.005]，肌酐清除率偏低[MD= -17.43，95%CI（-20.76，-14.10），P<0.001]、急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE-Ⅱ）評分偏高[MD=4.13，95%CI（2.44，5.82），P<0.001]；合并基礎(chǔ)疾病，包括呼吸衰竭[OR=4.07，95%CI（2.59，6.40），P<0.001]、嚴(yán)重心血管疾病[OR=2.01，95%CI（1.34，3.02），P=0.007]；聯(lián)合用藥，包括利尿藥[OR=2.97，95%CI（2.15，4.11），P<0.001]、血管升壓藥[OR=4.48，95%CI（2.63，7.62），P<0.001]，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥[OR=1.84，95%CI（1.17，2.90），P=0.009]；萬古霉素用藥情況，包括用藥時間偏長[MD=2.03，95%CI（0.90，3.15），P=0.004]和谷濃度偏高[MD=8.11，95%CI（5.38，10.85），P<0.001]。結(jié)論：患者體質(zhì)量偏低、入住ICU、用藥前肌酐清除率偏低、APACHE-Ⅱ評分偏高、呼吸衰竭、合并利尿劑或血管升壓藥等、萬古霉素用藥時間偏長和谷濃度偏高是萬古霉素致急性腎損傷的危險因素，患者存在上述情況時應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，關(guān)注急性腎損傷的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 萬古霉素；急性腎損傷，危險因素；中國人群；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the risk factors for intravenous dripping of vancomycin-induced acute kidney injury （AKI） in Chinese patients. METHODS： The case-control studies about risk factors for intravenous dripping of vancomycin-induced AKI were retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， CNKI， VIP， CBM and Wanfang database during database establishment to Dec. 2017. The data of included literatures was extracted. After quality evaluation was carried out with Newcastle Ottawa quality assessment scale， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.2 software. RESULTS： A total of 11 studies were included， involving 1 378 patients. 20 risk factors were involved， 11 of which were significantly different （P<0.05）. General information of patients included low body weight [MD=-2.19，95%CI（-4.03，-0.35），P=0.020]， intensive care unit （ICU） admission [OR=2.52，95%CI（1.33，4.78），P=0.005]， low creatinine clearance rate [MD=-17.43，95%CI（-20.76，-14.10），P<0.001]， high acute physiological and chronic health score Ⅱ（APACHE-Ⅱ）score [MD=4.13，95%CI（2.44，5.82），P<0.001]； combined primary diseases included respiratory failure [OR=4.07， 95%CI=2.59，6.40， P<0.001] and severe cardiovascular disease [OR=2.01，95%CI（1.34，3.02）， P=0.007]； drug combination included diuretic [OR=2.97， 95%CI （2.15， 4.11）， P<0.001]， vasopressor agent [OR=4.48，95%CI（2.63，7.62），P<0.001] and ACEI or ARB [OR=1.84，95%CI（1.17，2.90）， P=0.009]； vancomycin use included long medication time [MD=2.03， 95%CI （0.90，3.15）， P=0.004] and high trough concentration [MD=8.11，95%CI（5.38，10.85）， P<0.001]. CONCLUSIONS： Low body weight， ICU admission， low creatinine clearance rate， high APACHE-Ⅱ score， respiratory failure， combined with diuretics or vasopressors agent， long medication time and high trough concentration are the risk factors for vancomycin- induced AKI.

KEYWORDS Vancomycin； Acute kidney injury； Risk factors； Chinese population； Meta-analysis

萬古霉素靜脈滴注是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的經(jīng)典藥物之一，但是急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是其最常見的不良反應(yīng)，在使用萬古霉素引發(fā)腎損傷的患者中，停用萬古霉素后僅有18%～35%的患者腎功能恢復(fù)正常[1]。Vanhal SJ等[2]對納入15項研究的2 760例患者使用萬古霉素的安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示所致AKI的發(fā)生率從5%～43%不等。目前，關(guān)于萬古霉素致AKI的機(jī)制尚不完全明確，可能與萬古霉素致腎小管近曲段上皮細(xì)胞應(yīng)激氧化有關(guān)。文獻(xiàn)報道，AKI的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其中種族（黑色人種）也是其獨(dú)立高危因素之一[3]。目前，針對中國人群靜脈滴注萬古霉素致AKI的研究較少，且普遍存在納入研究因素較少、樣本量較小等不足，同時不同病例對照研究得出的風(fēng)險因素及獨(dú)立危險因素并不完全一致，臨床指導(dǎo)價值有限。本研究在前期文獻(xiàn)調(diào)研中，尚未檢索到有關(guān)靜脈滴注萬古霉素致中國人群AKI危險因素的循證醫(yī)學(xué)研究，因此本研究采用Meta分析方法，對近年來國內(nèi)外公開發(fā)表的病例對照研究進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床預(yù)防萬古霉素致AKI提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的萬古霉素靜脈滴注致AKI的病例對照研究，語種設(shè)定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 使用萬古霉素靜脈滴注治療感染的中國人群，比較使用靜脈滴注萬古霉素后的AKI組和非AKI組的各項指標(biāo)，萬古霉素的用藥劑量和療程不限。

1.1.3 危險因素相關(guān)指標(biāo) （1）患者基本信息：①性別，②年齡，③體質(zhì)量，④血漿白蛋白，⑤是否入住重癥監(jiān)護(hù)治療病房（ICU），⑥用藥前肌酐清除率，⑦急性生理和慢性健康評分Ⅱ（APACHE-Ⅱ評分）；（2）合并基礎(chǔ)疾?。孩嗵悄虿?，⑨高血壓，⑩惡性腫瘤，11呼吸衰竭，12嚴(yán)重心血管疾??；（3）合并用藥：13氨基糖苷類，14利尿藥，15抗真菌藥，16血管升壓藥，17血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥（ARB），18免疫抑制劑；（4）萬古霉素用藥情況：19用藥時間，20血藥谷濃度。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、個案報告、動物實(shí)驗(yàn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)，重復(fù)報道的文獻(xiàn)，采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致或診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)。

AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①48 h內(nèi)血肌酐升高26.5 μmol/L；②血肌酐超過基礎(chǔ)值（53 μmol/L）的1.5倍及以上，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d以內(nèi)（從首次用藥開始至第7天內(nèi)）；③尿量減少<0.5 mL/（kg·h），且持續(xù)6 h以上。符合以上任一項即可診斷為AKI。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

以“萬古霉素” “靜脈滴注”“急性腎損傷”“危險因素”為中文檢索詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等專業(yè)數(shù)據(jù)庫，以“Vancomycin”“Intravenous infusion”“Acute kidney injury”“Risk factors”為英文檢索詞，檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館，所有數(shù)據(jù)庫的檢索時限均為建庫起至2017年12月，并輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯等方法。

1.3 資料提取

由兩位研究者交叉獨(dú)立對文獻(xiàn)資料進(jìn)行詳細(xì)閱讀，并按納入排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對是否需要納入存在爭議的文獻(xiàn)，則詢問第三位研究者意見，最終決定是否納入該文獻(xiàn)，并對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價。然后分別由兩名研究者按照設(shè)計好的Excel 表格對納入文獻(xiàn)的如下信息進(jìn)行提取：文獻(xiàn)第一作者，發(fā)表年限、AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)、AKI組和非AKI的例數(shù)、危險因素相關(guān)指標(biāo)的數(shù)據(jù)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評估量表（Newcastle ottawa scale，NOS）評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。NOS評價標(biāo)準(zhǔn)的總分為9分，其中“選擇”4分，“暴露”3分，“可比性”2分，若評分≥3分，則該研究可納入進(jìn)行Meta分析，評分<3分視該文獻(xiàn)質(zhì)量較低，需將其排除，評分≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.2 軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)差（MD）進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果均以95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，同時采用I 2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，如P>0.10，I 2<50%，表明各亞組間無顯著異質(zhì)性，各亞組間可以合并分析，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；如P≤0.10，I 2≥50%，表明各亞組間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。對納入研究數(shù)≥10個的結(jié)局指標(biāo)采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

初檢篩選出文獻(xiàn)31篇，通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相關(guān)、重復(fù)、綜述、病例報告等文獻(xiàn)后剩余13篇，進(jìn)一步閱讀原文后最終納入病例對照研究11篇（項）研究[6-16]，其中1篇[6]為英文文獻(xiàn)，10篇[7-16]為中文文獻(xiàn)，且納入文獻(xiàn)比較新，均為近5年發(fā)表文獻(xiàn)。NOS評分4篇[6-8，12]為8分，3篇[9，11，13]為7分，4篇[10，14-16]為6分，表明納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。累積研究對象共1 378例，其中AKI組317例，非AKI組1 061例。納入研究基本信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

本研究共涉及20個危險因素，其中2個因素（合并惡性腫瘤和谷濃度水平）各研究間存在異質(zhì)性（P≤0.10，I 2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型、18個因素的各研究間無異質(zhì)性（P>0.10，I 2<50%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，11個因素差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05），其中患者基本情況，如體質(zhì)量偏低[MD=-2.19，95%CI（-4.03，-0.35），P=0.020]，入住ICU[OR=2.52，95%CI（1.33，4.78），P=0.005]，肌酐清除率偏低[MD=-17.43，95%CI（-20.76，-14.10），P<0.001]，APACHE-Ⅱ評分偏高[MD=4.13，95%CI（2.44，5.82），P<0.001]；合并基礎(chǔ)疾病，如呼吸衰竭[OR=4.07，95%CI（2.59，6.40），P<0.001]、嚴(yán)重心血管疾病[OR=2.01，95%CI（1.34，3.02），P=0.007]；聯(lián)合用藥，如利尿藥[OR=2.97，95%CI（2.15，4.11），P<0.001]、血管升壓藥[OR=4.48，95%CI（2.63，7.62），P<0.001]，ACEI/ARB[OR=1.84，95%CI（1.17，2.90），P=0.009]；萬古霉素用藥情況，如用藥時間偏長[MD=2.03，95%CI（0.90，3.15），P=0.004]和谷濃度偏高[MD=8.11，95%CI（5.38，10.85），P<0.001]。萬古霉素致AKI危險因素的Meta分析結(jié)果匯總見表2。

對納入文獻(xiàn)數(shù)≥8的危險因素指標(biāo)（性別、年齡、肌酐清除率、萬古霉素谷濃度）繪制Meta分析森林圖，結(jié)果見圖1～圖4。

2.3 發(fā)表偏移性分析

對年齡因素繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示倒漏斗圖基本對稱，數(shù)據(jù)點(diǎn)基本分布在倒漏斗圖的中上部，說明存在發(fā)表偏倚的可能性相對較小。年齡因素的倒漏斗圖見圖5。

3 討論

萬古霉素主要經(jīng)腎消除，所給劑量90%在給藥24 h內(nèi)以原形經(jīng)尿排除，腎功能不全時藥物體內(nèi)消除半衰期延長，因此需要個體化給藥。我國2011 年《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[17]指出：老年人、長療程、萬古霉素谷濃度過高（30～65 mg/L）是萬古霉素引起腎毒性的危險因素，建議老年人等特殊群體常規(guī)做血藥濃度監(jiān)測。目前我國大部分地市級基層醫(yī)院尚不具備開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的條件，因此為避免萬古霉素在臨床應(yīng)用中致AKI的進(jìn)展以及給患者帶來更大的痛苦和損失，AKI 的早期干預(yù)和恰當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｓ斜匾?。目前，萬古霉素臨床給藥途徑除靜脈滴注外，還有鞘內(nèi)輸注治療顱內(nèi)感染、口服給藥治療偽膜性腸炎和局部外用，但是口服給藥和局部外用幾乎無腎毒性[18]，循證醫(yī)學(xué)研究顯示，鞘內(nèi)注射可顯著降低萬古霉素腎毒性[19]，因此本研究主要研究靜脈滴注萬古霉素致AKI的危險因素。

本文Meta分析顯示，在中國人群靜脈滴注萬古霉素致AKI的20個危險因素中，有11個為獨(dú)立高危因素。（1）與患者個體屬性相關(guān)的危險因素有體質(zhì)量偏低、入住ICU、用藥前肌酐清除率偏低和APACHE-Ⅱ評分偏高。腎損傷患者的體質(zhì)量顯著小于非腎損傷者，可能是低體質(zhì)量者體內(nèi)萬古霉素血藥濃度較高，致AKI發(fā)生率大于肥胖者。入住ICU的患者病情較重，且多伴有多種不可預(yù)測因素導(dǎo)致AKI發(fā)生率較高。陳春燕等[9]和馬雪等[10]研究顯示，肌酐清除率<30 mL/min的患者予以萬古霉素致AKI的發(fā)生率≥30 mL/min的患者，說明萬古霉素致AKI與用藥前肌酐清除率相關(guān)，但無明顯肌酐清除率臨界值。APACHE-Ⅱ評分是評價患者病情嚴(yán)重程度的生理學(xué)指標(biāo)，分值越大說明病情越嚴(yán)重，其臟器各功能的貯備功能可能越差，AKI發(fā)生率也隨之增加[14]，但是關(guān)于APACHE-Ⅱ評分臨界值目前仍存在分歧，馬雪等[10]研究顯示，APACHE-Ⅱ評分>20分的患者予以萬古霉素后的AKI發(fā)生率顯著增加；黃敏等[14]研究顯示，APACHE-Ⅱ評分≥25分是萬古霉素致AKI發(fā)生的獨(dú)立危險因素，但本研究納入的文獻(xiàn)中發(fā)生AKI的患者APACHE-Ⅱ評分均大于20分。（2）在合并基礎(chǔ)疾病方面，呼吸衰竭和嚴(yán)重心血管疾病是危險因素，上述患者病情較重，APACHE-Ⅱ評分偏高，且存在多種不可預(yù)測因素導(dǎo)致AKI發(fā)生率較高。（3）在合并用藥方面，利尿藥、血管升壓藥、ACEI/ARB是危險因素。合并使用存在腎毒性藥物的氨基糖苷類和兩性霉素B等抗真菌藥并沒有增加萬古霉素致AKI的發(fā)生率，這可能與納入研究患者較少有關(guān)。利尿藥不僅本身存在腎毒性風(fēng)險，還可能會引起脫水，這會進(jìn)一步增加腎毒性的發(fā)生風(fēng)險。本研究納入的文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)[7-8，12，14]明確利尿藥為呋塞米，2篇[10，13]未明確，這可能與呋塞米是腎毒性最大的常用利尿藥有關(guān)，且呋塞米腎毒性與劑量呈正相關(guān)性，黃敏等[14]研究顯示合并利尿藥（呋塞米≥40 mg/d）為獨(dú)立危險因素。本研究中納入的血管升壓藥主要為腎上腺素（去甲腎上腺素）、多巴胺等，需用大劑量升壓藥的患者提示其病情較重，大劑量升壓藥的使用往往會影響到腎等內(nèi)臟血流供應(yīng)，導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥甚至急性腎小管壞死，發(fā)生腎毒性的風(fēng)險也增加。（4）在萬古霉素用藥方面，用藥時間偏長和谷濃度偏高為危險因素。本研究納入的文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)[7-11，15]顯示，AKI患者的萬古霉素用藥時間顯著長于非AKI患者。李剛等[13]和馬雪等[10]研究顯示，萬古霉素用藥天數(shù)>14 d是AKI的獨(dú)立危險因素，但本研究顯示無顯著性差異，這可能與納入的文獻(xiàn)中當(dāng)患者出現(xiàn)AKI時大部分采取停藥的措施，未進(jìn)行進(jìn)一步研究有關(guān)。我國2011年《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》推薦的萬古霉素安全的谷濃度為15～20 mg/L，當(dāng)谷濃度持續(xù)增加時，其AKI發(fā)生率也隨之增加，谷濃度>20 mg/L的AKI發(fā)生率顯著大于10～20 mg/L。張海燕等[8]研究顯示，萬古霉素致AKI的臨界谷濃度為19.50 mg/L，陳春燕等[9]研究結(jié)果為21.10 mg/L，說明中國人群的臨界谷濃度不完全相同，但基本控制在20 mg/L左右。本研究結(jié)果提示，在臨床使用萬古霉素時，對于體質(zhì)量偏低、入住ICU、用藥前肌酐清除率較低、APACHE-Ⅱ評分偏高、合并呼吸衰竭、聯(lián)用呋塞米等利尿劑和血管升壓藥、治療時間長、用藥劑量較大的患者應(yīng)密切關(guān)注患者腎功能變化，防止AKI的發(fā)生，一旦出現(xiàn)腎損傷，應(yīng)根據(jù)腎功能情況調(diào)整用藥劑量或更換藥物，同時臨床中也可通過改變給藥方案預(yù)防AKI的發(fā)生[20]。

本研究結(jié)果與國外研究基本相似，但也存在一定差異[3-4，21]。說明萬古霉素致AKI的獨(dú)立危險因素存在種族差異，后續(xù)研究需注意。

本研究納入的文獻(xiàn)均為高質(zhì)量研究，有一定的論證強(qiáng)度，提示本研究結(jié)果可在一定程度上指導(dǎo)臨床用藥工作。但也存在一定局限，如部分指標(biāo)所納入文獻(xiàn)偏少，且未進(jìn)行量化，因此在未來的研究中尚需納入更大樣本進(jìn)行分析，以提供更加有力的證據(jù)支持。

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（收稿日期：2018-01-09 修回日期：2018-05-11）

（編輯：劉明偉）