334例住院患者地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果及影響因素分析

錢懿軼 孟祿明 王晶晶 郭媛媛

中圖分類號 R972.1；R541.61 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）13-1816-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.13.21

摘 要 目的：探討影響地高辛血藥濃度（SDC）的因素，為臨床安全、有效、合理使用地高辛提供參考。方法：對昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月-2016年12月收治的334例服用地高辛片（0.125 mg，每日1次，連續(xù)服用7 d及以上）并測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度的住院患者的資料進(jìn)行回顧性分析，以單因素方差分析患者年齡、血鉀水平、肌酐清除率對SDC的影響，采用卡方檢驗分析患者性別、心功能分級、合并用藥對SDC的影響，再對有顯著影響的合并用藥進(jìn)行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果：單因素方差分析結(jié)果顯示，不同水平肌酐清除率（<30 mL/min、30～<70 mL/min、≥70 mL/min）患者的SDC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；經(jīng)卡方檢驗結(jié)果顯示，肌酐清除率≥70 mL/min（腎功能基本正常）患者合并使用非甾體抗炎藥，以及肌酐清除率<70 mL/min（腎功能不全）患者合并使用β受體阻滯藥、質(zhì)子泵抑制劑、托拉塞米、螺內(nèi)酯、布地奈德、茶堿類藥物對SDC均有顯著影響（P<0.05）。二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腎功能不全患者合并使用螺內(nèi)酯與SDC呈正相關(guān)，合并使用茶堿類藥物與SDC呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論：當(dāng)患者腎功能基本正常時，除不能與非甾體抗炎藥合并使用外，其他病理生理因素與合并用藥幾乎不影響SDC；當(dāng)腎功能不全時，地高辛與螺內(nèi)酯合并使用可增加SDC過高的幾率，與茶堿類藥物合并使用可降低SDC過高的幾率。

關(guān)鍵詞 地高辛；血藥濃度監(jiān)測；影響因素；合并用藥

ABSTRACT OBJECTIVE： To discuss the factors that influence serum digoxin concentration （SDC）， and to provide reference for the clinical safe， effective and reasonable use of digoxin. METHODS： A retrospective analysis was conducted to analyze medical information of 334 patients who received Digoxin tablets （0.125 mg， once a day， for consecutive 7 days or above） and determination of steady-state blood concentration in the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University during Jan. 2014-Dec. 2016. One-way ANOVA was used to analyze the effects of patients age， blood potassium level and creatinine clearance rate on SDC. Chi-square test was used to analyze the effects of gender， cardiac function grading and drug combination on SDC. Binary Logistic regression analysis was conducted for the drug combination with significant effects. RESULTS： One-way ANOVA showed that there was statistical significance in SDC among patients with different creatinine clearance rates （<30 mL/min， 30～<70 mL/min， ≥70 mL/min）（P<0.05）. By Chi-square test， patients with creatinine clearance rate≥70 mL/min （normal renal function） combined with nonsteroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs）， patients with creatinine clearance rate<70 mL/min （renal insufficiency） combined with β blockers， proton pump inhibitors， torasemide， spironolactone， budesonide and theophylline had significance effects on SDC （P<0.05）. Results of Binary Logistic regression analysis showed that combined with spironolactone was positively correlated with SDC in renal insufficiency patients， and combined with theophylline was negatively correlated with SDC. CONCLUSIONS： When the renal function is basically normal， except for can not be combined with NSAIDs， other pathophysiological factors and drug combination hardly affect the SDC. For patients with renal insufficiency， combined use of digoxin and spironolactone can increase the probability of excessive high SDC； combined use of digoxin and theophylline can reduce the probability of excessive high SDC.

KEYWORDS Digoxin； Blood concentration monitoring； Influential factor； Drug combination

地高辛是臨床治療充血性心力衰竭的經(jīng)典藥物，是經(jīng)安慰藥物對照試驗評估有效的洋地黃制劑[1]，在心衰及心律失常的治療中發(fā)揮著無法替代的作用。但地高辛在臨床上應(yīng)用時，存在著使用安全范圍小、治療指數(shù)低、藥動學(xué)和藥效學(xué)個體差異大的問題[2-4]，因此臨床上需要對地高辛血藥濃度（Serum digoxin concentration，SDC）進(jìn)行監(jiān)測以保障患者藥物治療安全有效。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，SDC可受患者病理生理因素及藥物相互作用的影響，尤其當(dāng)多個影響因素同時具備時，患者服用地高辛后SDC發(fā)生過高的風(fēng)險更高[5]。本研究采用單因素分析、卡方檢驗和二分類Logistic回歸分析等方法分析了不同因素對患者服用地高辛后SDC的影響，以期明確影響SDC的因素，為臨床安全、有效、合理地使用地高辛提供參考。

1 資料來源與排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月-2016年12月收治的服用地高辛片（上海上藥信誼藥廠有限公司）0.125 mg，每日1次，連續(xù)服用7 d及以上并監(jiān)測了地高辛穩(wěn)態(tài)血藥濃度的住院患者。應(yīng)用全自動生化儀（美國西門子公司，型號：VIVA-E），采用地高辛酶聯(lián)免疫試劑盒（美國西門子公司，貨號：4H019UL）測定SDC。質(zhì)控品為伯樂450復(fù)合質(zhì)控（美國西門子公司，貨號：57340），樣品測定每批均帶入高、中、低質(zhì)控，符合質(zhì)控范圍后方可進(jìn)行樣品測定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<18歲的患者；（2）住院資料不完整，無法查詢研究所需信息的患者；（3）合并使用含有去乙酰毛花苷、蟾酥制劑、芪藶強(qiáng)心膠囊等藥物的患者（因均相酶免疫法測定SDC專屬性不高，與上述藥物合并使用會對SDC造成明顯干擾）。最終入選符合條件的病例334份。

2 方法

2.1 指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn)的確定

2.1.1 SDC SDC的正常范圍為0.8～2.0 ng/mL，<0.8 ng/mL為SDC不達(dá)標(biāo)，>2.0 ng/mL為SDC過高[6]。

2.1.2 腎功能 以肌酐清除率為腎功能的衡量指標(biāo)，計算公式為：肌酐清除率=[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）]/肌酐值（?mol/L）×1.234（女性再×0.85）；體質(zhì)量為去脂體質(zhì)量（LBW，kg），男性LBW=50+0.9×[身高（cm）-152.4]、女性LBW=45.5+0.9×[身高（cm）-152.4]。判定標(biāo)準(zhǔn)：肌酐清除率<30 mL/min為腎功能中度損傷，肌酐清除率30～<70 mL/min為腎功能輕度損傷，肌酐清除率≥70 mL/min為腎功能基本正常[7]。

2.1.3 血鉀水平 血鉀水平分級：3.5～5.5 mmol/L為血鉀正常水平，<3.5 mmol/L為低血鉀水平，>5.5 mmol/L為高血鉀水平[8]。

2.1.4 心功能 心功能分級：根據(jù)病歷資料記錄，按美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）將患者的心功能劃分為4個等級標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級[9]。Ⅰ級：患者體力活動不受限，日?；顒硬灰疬^度乏力、呼吸困難或心悸，即心功能進(jìn)入代償期；Ⅱ級：患者體力活動輕度受限，休息時無癥狀，日常活動即可引起乏力、心悸、呼吸困難或心絞痛，亦稱Ⅰ度或輕度心衰；Ⅲ級：患者體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常的活動即可引起上述癥狀，亦稱Ⅱ度或中度心衰；Ⅳ級：患者不能從事任何體力活動，休息時亦有充血性心衰或心絞痛癥狀，任何體力活動后加重，亦稱Ⅲ度或重度心衰。

2.2 病理生理因素分析

使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行單因素分析，所有變量采用x±s表示。入選患者按性別、年齡、肌酐清除率、血鉀水平和心功能分級進(jìn)行分組，比較各組患者SDC差異。性別和心功能分級采用卡方檢驗，年齡、肌酐清除率和血鉀水平采用單因素方差分析，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 合并用藥

根據(jù)入選患者整體情況，選擇12類心血管常用藥（β受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、托拉塞米、呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸酯類藥物、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、布地奈德、抗菌藥物、茶堿類藥物和非甾體抗炎藥）作為本研究考察合并用藥的因素，按腎功能基本正常（肌酐清除率≥70 mL/min）和腎功能不全（肌酐清除率<70 mL/min）[8]分別分析患者合并使用上述12類心血管常用藥對SDC超過正常范圍（≥2.0 ng/mL）的影響。合并用藥采用卡方檢驗，將存在顯著差異的變量納入二分類Logistic回歸分析，經(jīng)過對自變量的逐一引入和剔除，建立最終的回歸模型。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 病理生理因素與SDC的相關(guān)性分析

在334例患者中，按性別、年齡、血鉀水平、心功能分級等分組進(jìn)行比較，各組患者SDC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。按肌酐清除率分組的患者SDC差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015）。病理生理因素與SDC的相關(guān)性分析結(jié)果見表1。

3.2 合并用藥與SDC的相關(guān)性分析

3.2.1 卡方檢驗 在腎功能基本正常的患者中，合并使用非甾體抗炎藥時對SDC存在顯著影響（P=0.002），合并使用其他11類心血管常用藥時對SDC無明顯影響（P>0.05）。在腎功能不全的患者中，合并使用β受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、托拉塞米、螺內(nèi)酯、布地奈德和茶堿類藥物時對SDC均存在顯著影響（P<0.05），合并使用呋塞米、硝酸酯類藥物、他汀類藥物、ACEI/ARB、抗菌藥物和非甾體抗炎藥時對SDC無明顯影響（P>0.05）。合并用藥對SDC的影響見表2。

3.2.2 二分類Logistic回歸分析 回歸模型結(jié)果顯示，患者腎功能基本正常時合并使用非甾體抗炎藥未被納入二分類Logistic回歸方程的變量（P=0.998）；腎功能不全時納入回歸方程的變量有螺內(nèi)酯和茶堿類藥物，而β受體阻滯劑（P=0.099）、質(zhì)子泵抑制劑（P=0.855）、布地奈德（P=0.294）均未被納入二分類Logistic回歸方程的變量。患者腎功能不全時，合并使用螺內(nèi)酯與SDC呈正相關(guān)（B=1.437，P=0.005），即合并使用螺內(nèi)酯的患者SDC高于未合并使用螺內(nèi)酯的患者，合并使用時發(fā)生SDC≥2.0 ng/mL的風(fēng)險為未合并使用患者的4.206倍（比值比=4.206）；合并使用茶堿類藥物與SDC呈負(fù)相關(guān)（B=-0.997，P=0.039），即合并使用茶堿類藥物的患者SDC低于未合并使用茶堿類藥物的患者，合并使用時發(fā)生SDC≥2.0 ng/mL的風(fēng)險較未合并使用患者下降36.9%（比值比=0.369）?；貧w模型為Logit（P）=-2.435+1.437螺內(nèi)酯-0.997茶堿類（B=-2.435）。

4 討論

雖然已有文獻(xiàn)報道，女性發(fā)生心力衰竭時的治療效果低于男性[10]；老年人由于生理功能減退致對地高辛的消除能力減弱可導(dǎo)致SDC增加[11]；低鉀或高鉀血癥可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂時從而影響SDC或臨床療效[12]；心衰患者較心功能正?；颊邔Φ馗咝恋拿舾行栽黾覽13]。但本研究通過考察334例患者性別、年齡、肌酐清除率、血鉀水平及心功能分級對SDC的影響，發(fā)現(xiàn)按性別、年齡、血鉀水平及心功能分級分組的患者的SDC差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），僅按肌酐清除率分組患者的SDC差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.015），表明性別、年齡、血鉀水平及心功能分級對患者SDC無明顯影響，僅肌酐清除率對SDC有顯著影響。這可能是因為地高辛約有85%通過腎臟排出[14]，當(dāng)患者的腎功能不全時，藥物在體內(nèi)的排泄能力下降，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，半衰期延長，由此可見藥動學(xué)參數(shù)的改變是導(dǎo)致藥物體內(nèi)過程改變的重要因素，因此本研究結(jié)果提示對于肌酐清除率<70 mL/min的患者在使用地高辛?xí)r需加強(qiáng)其血藥濃度的監(jiān)測。

合并用藥可通過藥動學(xué)及藥效學(xué)機(jī)制影響地高辛的體內(nèi)過程，從而導(dǎo)致SDC改變。本研究著重考察了合并用藥對SDC超過正常范圍的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)患者腎功能基本正常時，合并使用非甾體抗炎藥對SDC存在影響，但未能納入二分類Logistic回歸方程，提示腎功能不全患者使用小劑量地高辛（0.125 mg/d）合并使用本研究中12類藥物時，只要腎功能基本正常，則合并用藥造成SDC≥2.0 ng/mL的風(fēng)險很??；當(dāng)患者腎功能不全時，合并使用螺內(nèi)酯引發(fā)SDC≥2.0 ng/mL的風(fēng)險是未合并使用螺內(nèi)酯患者的4.206倍，但合并使用茶堿類藥物時能降低患者的SDC，與未合并使用茶堿類藥物的患者比較，合并使用茶堿類藥物的患者發(fā)生SDC≥2.0 ng/mL的風(fēng)險下降36.9%。

螺內(nèi)酯是心衰治療中的常用藥物，除保鉀利尿作用外，還兼有醛固酮拮抗劑的作用，因此在近年來心衰的治療中有著重要的地位。螺內(nèi)酯可使SDC升高，一方面是螺內(nèi)酯可抑制地高辛在腎小管的分泌，減少地高辛消除，另一方面是螺內(nèi)酯及其代謝物7-α-甲硫基螺內(nèi)酯等可與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，使SDC升高。因此在地高辛合并螺內(nèi)酯應(yīng)用時，應(yīng)在監(jiān)測腎功能指標(biāo)肌酐清除率的同時，密切監(jiān)測SDC。

本研究推測對SDC影響存在顯著差異的兩類藥物（螺內(nèi)酯和茶堿類藥物）均可能通過P-糖蛋白相關(guān)途徑影響SDC。地高辛為P-糖蛋白的底物，螺內(nèi)酯為P-糖蛋白抑制劑，螺內(nèi)酯可通過抑制腸道內(nèi)P-糖蛋白將地高辛從腸道上皮細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運(yùn)到腸腔造成地高辛藥動學(xué)參數(shù)變化，從而改變地高辛生物利用度。茶堿類藥物則主要經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）1A2和CYP2E1代謝，與地高辛合并使用時，通過CYP1A2和CYP2E1對P-糖蛋白的干擾（如抑制、誘導(dǎo)或同為底物）而產(chǎn)生競爭性抑制作用，影響地高辛的體內(nèi)過程，使SDC降低。目前，P-糖蛋白基因多態(tài)性有可能對藥物的體內(nèi)過程影響產(chǎn)生藥效學(xué)的差異，地高辛體內(nèi)過程是否在P-糖蛋白水平存在差異而導(dǎo)致藥效學(xué)差異，也有待進(jìn)一步的探索和研究。在未有明確的研究結(jié)論用于臨床用藥指導(dǎo)前，對于合并上述病理生理因素及藥物時，仍需動態(tài)監(jiān)測SDC，以保障臨床用藥安全有效。

綜上所述，在患者腎功能基本正常時間段服用地高辛0.125 mg，每日1次，不論其他病理生理因素與合并用藥情況如何，均較為安全；而在患者腎功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）時使用地高辛0.125 mg，每日1次，再合并使用螺內(nèi)酯可增加SDC過高的幾率，合并使用茶堿類藥物可降低SDC過高的幾率。

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（收稿日期：2017-11-07 修回日期：2018-03-16）

（編輯：鄒麗娟）