證據(jù)質(zhì)量評價方法在我院臨床藥學(xué)實踐工作中的應(yīng)用

鄧紫薇 金遠(yuǎn)香 王宏強 仇成鳳 史志華 歐陽素英 袁李佳龍 譚力銘

摘 要 目的：闡述證據(jù)質(zhì)量評價方法在臨床藥學(xué)實踐工作中的應(yīng)用，促進臨床合理用藥。方法：介紹我院（懷化市第一人民醫(yī)院）臨床藥師以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)制訂的藥物使用的證據(jù)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)化流程[以GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）系統(tǒng)為主]，并通過醫(yī)囑點評、新藥申請和用藥咨詢?nèi)椗R床藥學(xué)實踐案例描述該流程的使用方法。結(jié)果與結(jié)論：我院制訂的證據(jù)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)化流程為首先查找權(quán)威指南及參考書、藥品說明書和相關(guān)研究文獻等，當(dāng)查找后在無高級別證據(jù)的情況下應(yīng)用GRADE系統(tǒng)對現(xiàn)有證據(jù)進行評分、定級等來量化其質(zhì)量，以及時、準(zhǔn)確地給出用藥建議。在3個實踐案例中，使用GRADE系統(tǒng)評分結(jié)果分別為≤-3分、=-2分、≤-3分，證據(jù)級別分別為D級（極低級證據(jù)）、C級（低級證據(jù)）、D級，推薦強度分別為無推薦、弱推薦、強烈反對推薦。臨床藥師在工作中利用上述標(biāo)準(zhǔn)化的證據(jù)質(zhì)量評價方法可為臨床提供合理的用藥建議。

關(guān)鍵詞 證據(jù)質(zhì)量評價；標(biāo)準(zhǔn)化流程；GRADE系統(tǒng)；臨床藥學(xué)；實踐案例

ABSTRACT OBJECTIVE： To illustrate the application of evidence quality evaluation methods in the practice of clinical pharmacy and then promote clinical rational use of drugs. METHODS： The standardized process of evidence quality evaluation formulated by clinical pharmacists of our hospital （Huaihua First Peoples Hospital） on the basis of evidence-based medicine was introduced [mainly including evidence quality grading and recommended density system of GRADE （Grades of Recommendations Assessment， Development and Evaluation）]. The application of the process was described through 3 projects of clinical pharmacy practice as medical order review， new drug purchase and drug consultation. RESULTS & CONCLUSIONS： The process of evidence quality evaluation in our hospital was as follows： Firstly， find preferentially authoritative guides and references， drug package inserts and related studies， etc. Then， use the GRADE system to quantify the quality of existing evidence when no high-level evidences were found. Lastly， medication advices could be given timely and accurately. The scores of 3 cases according to GRADE system were≤-3 points， =-2 points， ≤-3 points， respectively. Corresponding evidence levels were successively D level （very low level evidence）， C level （low level evidence） and D level. Further， recommended strengths were no recommendation， weak recommendation and strong recommendation against drug treatment programs. Clinical pharmacists make use of the above-mentioned standardized quality evaluation methods in clinical work， so as to provide reasonable medication recommendations for clinical practice.

KEYWORDS Evidence quality evaluation； Standardized process； GRADE system； Clinical pharmacy； Practice case

熟練掌握臨床指南和說明書是一名臨床藥師所必備的知識技能[1]。但在臨床藥學(xué)實踐中，會遇到各種各樣的指南、說明書、參考書未提及或雖然提及但由于年代久遠(yuǎn)未經(jīng)循證的問題。所以，臨床藥師如何能在最短的時間內(nèi)查找、評價、分析現(xiàn)有證據(jù)，給出臨床用藥建議，這在促進合理用藥水平提升、提高醫(yī)療質(zhì)量中顯得尤為關(guān)鍵。而在查找及使用臨床證據(jù)的過程中，臨床藥師必須認(rèn)真研究證據(jù)的真實性、重要性及實用性。2000年，由世界衛(wèi)生組織（WHO）在內(nèi)的19個國家和國際組織組成了“推薦分級的評價、制定與評估”工作組，并于2004年正式推出了GRADE系統(tǒng)（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，以下簡稱GRADE系統(tǒng)）進行證據(jù)質(zhì)量分級和推薦，現(xiàn)已被WHO、Cochrane協(xié)作網(wǎng)等58個組織或協(xié)會采用[2-4]。我院臨床藥師也采納了此系統(tǒng)并用于臨床藥學(xué)實踐中，故本文就我院臨床藥師如何在醫(yī)囑點評、新藥申購、用藥咨詢?nèi)棾Ｒ?guī)工作中運用證據(jù)質(zhì)量評價尤其是GRADE系統(tǒng)解決臨床藥學(xué)問題進行探討。

1 我院證據(jù)質(zhì)量評價模式的建立

1.1 臨床問題的構(gòu)建

面對臨床實際問題，根據(jù)PICO（P：Patients-患者；I：Intervention-干預(yù)措施；C：Comparison-對照；O：Outcome-結(jié)局）原則將其轉(zhuǎn)化為可檢索的問題[2]。

1.2 證據(jù)的查找過程

（1）查詢證據(jù)：查找臨床權(quán)威指南、說明書及相應(yīng)參考書，若指南中的推薦意見證據(jù)級別或推薦級別較高，則直接回復(fù)臨床醫(yī)師；若指南中雖有提及但由于年代久遠(yuǎn)無證據(jù)來源或無證據(jù)質(zhì)量評價，且在說明書及相應(yīng)參考書籍中亦無明確說明，則查找相關(guān)文獻尋找證據(jù)。

（2）數(shù)據(jù)庫的選擇：中文主要包括中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）等，英文以PubMed為主，另查找Cochrane Library、UpToDate等。

（3）證據(jù)質(zhì)量評價：根據(jù)GRADE系統(tǒng)評價方法評分，得出該證據(jù)的質(zhì)量評價及推薦強度，最終將結(jié)果反饋給臨床。

證據(jù)質(zhì)量評價在我院醫(yī)囑點評、新藥申請及用藥咨詢?nèi)椗R床藥學(xué)實踐工作中具體應(yīng)用的流程圖見圖1。

2 證據(jù)質(zhì)量評價的應(yīng)用

2.1 在醫(yī)囑點評中的應(yīng)用

2.1.1 我院醫(yī)囑點評模式及相關(guān)管理情況介紹 首先藥師通過本院計算機中心提取每月抗菌藥物及重點監(jiān)控藥物使用量排名前三科室的病例號，再由臨床藥學(xué)研究室按照不同藥品分別隨機抽取20份病例進行醫(yī)囑點評，點評結(jié)果按照合理、不適宜、不合理三個等級劃分。其中，合理的評判標(biāo)準(zhǔn)為有適應(yīng)證，用法、用量、療程、合并用藥等均合理；不適宜的情況包括有適應(yīng)證，但用法、用量、療程、合并用藥等至少有一項不規(guī)范；不合理的情況包括無適應(yīng)證用藥。3份不適宜病例視為一個不合理病例，其中發(fā)生1份不適宜或一個不合理病例均將由醫(yī)務(wù)科出面處罰主管醫(yī)師一定金額的罰款，若醫(yī)師連續(xù)發(fā)生3次用藥不合理則也會有相應(yīng)的處罰。點評結(jié)果將由臨床專家審閱通過后在全院每月發(fā)布的《質(zhì)量簡訊》中刊出，對結(jié)果有異議者可向醫(yī)務(wù)科提出申訴，醫(yī)務(wù)科將申訴意見轉(zhuǎn)交給臨床藥學(xué)研究室，臨床藥師們再針對醫(yī)師的申訴意見進行回復(fù)，最后由臨床相關(guān)科室以及臨床藥學(xué)專家共同對有異議的病例進行復(fù)核，給予最終判決結(jié)果。

2.1.2 實例詳情（實例1） 在2017年以前，依達(dá)拉奉在我院的輔助用藥中經(jīng)常位列前三，特別是在急診科的使用。2016年7月，我院在每月的《質(zhì)量簡訊》中發(fā)布關(guān)于依達(dá)拉奉的點評結(jié)果后不久便收到了一份來自急診科某醫(yī)師的申訴，情況如下。

患者，羅某某，因自服工業(yè)汞6 h入院，診斷為急性汞中毒，醫(yī)師予以導(dǎo)瀉、利尿、二巰基丙磺酸鈉解毒治療，同時住院期間一直使用依達(dá)拉奉30 mg、bid。臨床藥師在點評該病例時認(rèn)為依達(dá)拉奉為無適應(yīng)證用藥，將其用藥評判為不合理。臨床醫(yī)師對該點評結(jié)果存在異議，提出申訴，理由如下：金屬汞進入人體后會在體內(nèi)逐漸氧化成2價汞離子，可激活鈣離子介導(dǎo)的細(xì)胞生化反應(yīng)，生成花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物與氧自由基，從而造成細(xì)胞損傷，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)的功能受到損害，而依達(dá)拉奉具有通過清除自由基發(fā)揮腦保護的作用，故依達(dá)拉奉用于汞中毒不應(yīng)該認(rèn)定為無指征用藥。臨床藥師針對臨床提出的異議，通過查詢證據(jù)、評價證據(jù)、分析證據(jù)，得出結(jié)論，具體過程如下。

1）查詢證據(jù)：①查閱指南。在《2014年中國急性缺血性卒中診治指南》[5]中提及，有國內(nèi)外多個隨機雙盲安慰劑對照試驗表明依達(dá)拉奉能改善腦梗死的功能結(jié)局并且是安全的，但并未查找到相關(guān)指南提及依達(dá)拉奉用于汞中毒的情況。②查閱藥品說明書[依達(dá)拉奉注射液（吉林省博大制藥有限責(zé)任公司）]。說明書上列出的適應(yīng)證為“急性腦梗塞、腦水腫，改善中風(fēng)后神經(jīng)系統(tǒng)功能，減輕癥狀，增強活動能力”；藥理作用：“依達(dá)拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑），腦梗死急性期患者給予依達(dá)拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達(dá)拉奉，可阻止腦水腫和腦梗死的進展，并緩解所伴隨的神經(jīng)癥狀”。在該藥品說明書的適應(yīng)證中明確強調(diào)了依達(dá)拉奉可用于急性腦梗死，并在藥理作用中對其適應(yīng)證的原因進行了解釋，但并未提及依達(dá)拉奉用于汞中毒。 ③查詢相關(guān)文獻研究。擬定中文檢索式為依達(dá)拉奉A(yù)ND汞中毒，英文檢索式為（Edaravone OR Edaravone Injection）AND （Mercury poisoning OR Hydrargyria）。首先查閱CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，未查詢到關(guān)于依達(dá)拉奉治療汞中毒的中文文獻（包括細(xì)胞試驗、動物實驗、人體試驗）；其次通過檢索PubMed、Cochrane Library，未找到依達(dá)拉奉治療汞中毒的文獻（包括細(xì)胞試驗、動物實驗、人體試驗），但在PubMed中發(fā)現(xiàn)有一篇發(fā)表于2015年的細(xì)胞試驗的文獻報道[6]，報道在培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中，依達(dá)拉奉對錳誘導(dǎo)的毒性藥物不良反應(yīng)有保護作用，但從細(xì)胞水平進行的研究其結(jié)論能否用于臨床用藥決策則需要臨床藥師對其證據(jù)進行評價。

2）評價及分析證據(jù)：①依達(dá)拉奉用于汞中毒患者為超適應(yīng)證用藥。對于超說明書用藥的情況，須為臨床必須，且有足夠的高質(zhì)量的證據(jù)證明其使用的安全性和有效性。②無文獻證據(jù)證實。經(jīng)過查閱相關(guān)文獻，未發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉治療汞中毒的相關(guān)文獻（包括細(xì)胞試驗、動物實驗、人體試驗）。③評價意見。對于申訴者提出的“在體內(nèi)的金屬汞逐漸氧化成2價汞離子，可激活鈣離子介導(dǎo)的細(xì)胞生化反應(yīng)，生成花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物與氧自由基，造成細(xì)胞的損失，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能受到損害”，雖依達(dá)拉奉可清除自由基，評價者只能由此猜測依達(dá)拉奉可能會對汞中毒患者有保護作用，但尚需在此猜想的基礎(chǔ)上通過細(xì)胞試驗、動物實驗來證明依達(dá)拉奉對汞中毒引起的氧自由基損失有清除作用，由動物實驗證明其安全性和有效性，再應(yīng)用于人體，且需要有足夠數(shù)量和高質(zhì)量的人體研究數(shù)據(jù)才適合推廣使用，而該例僅有內(nèi)容類似的細(xì)胞試驗研究，采用GRADE系統(tǒng)評分為≤-3分，屬于D級證據(jù)（極低級證據(jù)），由于無法權(quán)衡依達(dá)拉奉在汞中毒患者中使用的利弊大小，故無推薦意見。根據(jù)GRADE系統(tǒng)進行的證據(jù)質(zhì)量分級及評分見表1，根據(jù)GRADE系統(tǒng)得到的證據(jù)推薦強度的詳情與實例評估結(jié)果見表2，根據(jù)GRADE系統(tǒng)進行的證據(jù)降級和升級因素詳情與實例評估結(jié)果見表3。

最終經(jīng)過醫(yī)院專家委員會的共同商討，駁回申訴，維持該案例“不合理”的最終判決。通過這種點評模式，加強了臨床藥學(xué)與臨床更深層次的學(xué)術(shù)交流，2017年以后我院急診科使用依達(dá)拉奉時再未出現(xiàn)過超適應(yīng)證的情況。

2.2 在新藥申請中的應(yīng)用

2.2.1 我院新藥申購的主要流程 首先由臨床科室提出申購新藥的申請，然后交由臨床藥學(xué)研究室對該申請進行循證評價，若有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，則能夠獲得理論上的支持，最終再由醫(yī)院藥事管理委員會決定是否購入。

2.2.2 具體實例（實例2） 2016年5月，我院神經(jīng)內(nèi)科在已有同類藥物阿替普酶的情況下申請購進新藥瑞替普酶，理由是用于腦卒中溶栓。阿替普酶是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)且各國指南力推的用于缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)纖溶藥物[7-8]。那么瑞替普酶用于治療急性缺血性腦卒中是否有阿替普酶不可替代之處？其療效和安全性如何？當(dāng)接到此申請后，我院臨床藥師進行了全面的證據(jù)檢索、評價及分析，具體過程如下。

1）查詢證據(jù)：①指南查找。在相關(guān)指南中未提及瑞替普酶可用于腦卒中溶栓。②藥品說明書查找。查找瑞替普酶[注射用瑞替普酶：愛德藥業(yè)（北京）有限公司]說明書上列出的適應(yīng)證為適用于成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞后的心室功能，但未提及可用于腦卒中溶栓。 ③查閱相關(guān)研究。擬定中文檢索式為腦卒中AND溶栓，英文關(guān)鍵詞為（Reteplase）AND（Ischemic stroke OR Ischemic cerebral stroke）。結(jié)果，在查詢的中文數(shù)據(jù)庫如CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中，僅搜索到李義亭等[9]2015年發(fā)表的一篇臨床研究對阿替普酶和瑞替普酶用于治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性進行了比較，且認(rèn)為兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，但該文未采取隨機分組；其余僅搜索到有數(shù)十例非對照、開放性試驗用于動脈或靜脈的溶栓的報道[10-11]，這些證據(jù)不能用于評價其腦卒中后溶栓治療的風(fēng)險與療效。

查找英文數(shù)據(jù)庫時，通過檢索PubMed查詢到2篇臨床研究，均為同一作者分別在2002及2006年進行的前瞻性、非隨機、非對照臨床研究[12-13]，樣本量分別為19、20例。

2）證據(jù)分析：從查詢結(jié)果來看，瑞替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床資料非常有限，目前尚無大型的隨機、雙盲對照研究，亦無設(shè)計良好的非隨機對照研究，與阿替普酶評價為Ⅰ級推薦、A級證據(jù)的級別無法相提并論，采用GRADE系統(tǒng)評分為-2分，即C級證據(jù)（低級證據(jù)），推薦級別為弱推薦（證據(jù)級別評分見表1，推薦級別評價見表2，加分或減分細(xì)則見表3）。故最終駁回神經(jīng)內(nèi)科購進新藥瑞替普酶的申請。

2.3 在用藥咨詢中的應(yīng)用

2.3.1 我院用藥咨詢的一般工作模式 臨床藥師在接受醫(yī)師、護士、患者用藥咨詢時，首先會翻閱相關(guān)的資料，如說明書、教科書、指南，若這些權(quán)威資料中未涉及有關(guān)內(nèi)容，接下來會進行證據(jù)的搜索、評價及分析，最終向咨詢者給出結(jié)論。

2.3.2 具體實例（實例3） 某醫(yī)師電話咨詢：戊酸雌二醇在孕婦中應(yīng)用的安全性。針對該問題，臨床藥師做了如下工作。

1）查詢證據(jù)：①查閱藥品說明書。美國FDA妊娠藥物分級中將戊酸雌二醇?xì)w類為X類[14]，即妊娠婦女使用這類藥物對胎兒造成的風(fēng)險明顯大于服藥可能帶來的任何益處，因此禁用于妊娠和可能懷孕的患者。戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家為法國DELPHARM Lille S.A.S）藥品說明書中列出的適應(yīng)證為：a.與孕激素聯(lián)合使用建立人工月經(jīng)周期中用于補充主要與自然或人工絕經(jīng)相關(guān)的雌激素缺乏——血管舒縮性疾?。ǔ睙幔?，生殖泌尿道營養(yǎng)性疾?。ㄍ怅庩幍牢s，性交困難，尿失禁）以及精神性疾?。ㄋ哒系K，衰弱）；b.宮頸黏液的改善。②查詢相關(guān)研究。擬定中文檢索式為戊酸雌二醇AND妊娠；擬定英文檢索式為（Estradiol valerate OR Estradiol cypionate）AND pregnancy。結(jié)果，查詢CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫后發(fā)現(xiàn)，僅在3篇綜述中提到[15-17]戊酸雌二醇可用于引產(chǎn)中的婦女——雌激素增加子宮肌層催產(chǎn)素受體，激發(fā)蛋白溶解酶和溶解體的合成而促使宮頸成熟。使用方法為戊酸雌二醇150 mg、雌三醇250 mg凝膠置于陰道或雌三醇凝膠15 mg注入羊膜外，能使宮頸評分提高2～4分；而查詢PubMed未發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇在妊娠婦女中應(yīng)用的報道。

2）證據(jù)分析：綜上所述，由于查找到的3篇綜述均未提及原始研究來源，文獻質(zhì)量可靠性低，采用GRADE系統(tǒng)評分為≤-3分，為D級證據(jù)（極低級證據(jù)），推薦級別為反對戊酸雌二醇用于妊娠期婦女的強推薦（證據(jù)級別評分見表1，推薦級別評價見表2，加分或減分細(xì)則見表3）。故臨床藥師最終對臨床醫(yī)師的回復(fù)為：戊酸雌二醇不推薦用于妊娠婦女的宮頸成熟，除非妊娠婦女需要終止妊娠。

3 結(jié)語

在臨床藥學(xué)實踐中會遇到各種各樣指南、說明書、參考文獻未提及或是證據(jù)質(zhì)量不明確的問題，為了能夠準(zhǔn)確地給出用藥建議，我院臨床藥學(xué)研究室制訂了詳細(xì)的證據(jù)質(zhì)量評價的標(biāo)準(zhǔn)化流程。在遵循這個流程的過程中，臨床藥師充分利用循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)中的GRADE系統(tǒng)，嚴(yán)格遵循證據(jù)質(zhì)量評價的全過程，細(xì)化及量化其評分，從而為臨床藥師深入臨床提供了技術(shù)保障。但是GRADE系統(tǒng)也存在一定的缺陷[2]：如其方法對初學(xué)者較為復(fù)雜，對分級人員的要求較高，需具備扎實的臨床流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)、衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)綜述和臨床指南等方面的理論基礎(chǔ)和實踐經(jīng)驗，故不利于初級臨床藥師臨時、快速使用。另外，GRADE系統(tǒng)尚未給出如何平衡證據(jù)質(zhì)量、患者偏好、經(jīng)濟學(xué)、可實施性以及公平性之間的關(guān)系，從而提出有關(guān)干預(yù)利弊的具體指導(dǎo)意見，這需要臨床藥師結(jié)合實際問題進行綜合判斷。但是筆者認(rèn)為，無論面臨什么，臨床藥師均應(yīng)主動學(xué)習(xí)循證醫(yī)學(xué)相關(guān)知識，遵循并堅持以優(yōu)質(zhì)的循證證據(jù)指導(dǎo)臨床用藥的策略，將最新循證藥物治療學(xué)成果運用于臨床藥學(xué)實踐，提供滿足于臨床、患者需求的臨床藥學(xué)服務(wù)，使臨床藥師真正融入醫(yī)療團隊，促進臨床合理用藥。

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（收稿日期：2017-12-29 修回日期：2018-04-01）

（編輯：劉 萍）