真實世界研究的方法及其在臨床研究中的應用

明丹丹 李軍 許璇 李晶潔 陳孝 陳攀

摘 要 目的：為臨床開展真實世界研究（RWS）提供方法學及應用案例參考。方法：檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2007年7月1日-2017年7月1日，檢索關鍵詞為“真實世界研究”“應用”“Real world study”“Application”等及其組合，限定文獻分類為基礎科學、醫(yī)藥衛(wèi)生科技、經(jīng)濟與管理科學；對文獻中有關RWS及其研究方法的內(nèi)容進行歸納、分析和論述，介紹RWS與解釋性隨機臨床試驗（ERCT）的區(qū)別與聯(lián)系，概述RWS的研究方法及其在國內(nèi)外臨床研究中的應用情況。結(jié)果與結(jié)論：共收集到有效文獻中文22篇、英文11篇；在RWS中最廣泛的研究類型是觀察性研究，其對混雜因素和偏倚的處理方法是RWS不同于ERCT的主要特征，也是開展RWS的重要部分；RWS主要是以實踐為基礎，ERCT的結(jié)果需要RWS的進一步驗證及拓展補充，二者綜合考慮才是最佳選擇。目前，國外開展的RWS主要應用于藥物的有效性和安全性評價，納入的樣本量較大，覆蓋人群較廣泛，均得到與臨床實際相符合的研究結(jié)果；國內(nèi)的RWS在中醫(yī)藥領域應用較廣泛，主要用于評價中西藥結(jié)合方法治療疾病的有效性及中藥注射劑的安全性。將RWS應用于臨床研究，可以將經(jīng)驗醫(yī)學與循證醫(yī)學結(jié)合起來，進一步保障藥物在臨床使用時的有效性和安全性。

關鍵詞 真實世界研究；隨機臨床試驗；觀察性研究；混雜因素；有效性；安全性；應用概況

在臨床研究中，隨機臨床試驗包括解釋性隨機臨床試驗（Explanatory randomized clinical trial，ERCT）和實用性隨機對照臨床試驗（Pragmatic randomized clinical trial，PRCT）兩部分。相比PRCT，ERCT在納入標準、排除標準和對干預措施的控制上更為嚴格，是目前獲得證據(jù)、制訂診療策略的主要依據(jù)之一[1]。但總體而言，研究人員對患者采取隨機分配的方法來使患者接受治療措施的做法顯然與臨床實際不符，這在某種意義上說明隨機臨床試驗（RCT）的試驗結(jié)果不能準確反映臨床實際。相比之下，真實世界研究（Real world study，RWS）可以獲得更加符合臨床實際的證據(jù)，因而具有更廣泛的應用前景[2]。

目前國內(nèi)外已有較多學者開展了RWS，但是目前針對RWS的方法及其在臨床研究中應用的文獻報道較少，導致對此開展的研究并不規(guī)范。針對此，筆者檢索了中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2007年7月1日-2017年7月1日，檢索關鍵詞為中文的“真實世界研究” “應用”以及英文的“Real world study”“Application ”等及其組合，限定文獻分類為基礎科學、醫(yī)藥衛(wèi)生科技、經(jīng)濟與管理科學。結(jié)果，在CNKI中共檢索到94篇相關文獻，在萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到21篇，在維普網(wǎng)中共檢索到89篇，在外文數(shù)據(jù)庫中共檢索到48篇文獻。通過閱讀文獻摘要及正文后，篩選納入中文文獻22篇、英文文獻11篇，然后對上述文獻中有關RWS及其研究方法的文獻進行歸納、分析和論述，旨在介紹RWS的研究方法及其在國內(nèi)外臨床研究中的應用，概述RWS與ERCT的區(qū)別與聯(lián)系，從而將經(jīng)驗醫(yī)學與循證醫(yī)學結(jié)合起來，為開展臨床研究提供更多的方法選擇，以進一步保障藥物在臨床使用時的有效性和安全性。

1 RWS概述

1.1 RWS的概念

RWS的概念是Kaplan NM教授于1993年在一篇關于雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究的論文中正式提出的，之后逐漸被臨床業(yè)界關注[3]。RWS屬于效果研究的范疇[4]，是指在廣泛的受試人群和大樣本的基礎上，根據(jù)受試者的實際病情和意愿，非隨機地選擇治療措施開展長期評價，注重有臨床意義的結(jié)局指標，以進一步評價在真實世界條件下的外部有效性和安全性[5]。

1.2 RWS與ERCT的區(qū)別與聯(lián)系

RWS與ERCT各有優(yōu)勢和劣勢，兩者既不能相互取代也不是相互對立的關系。ERCT是臨床上評價干預措施效果的基礎，沒有ERCT的研究結(jié)果作為前提，其他任何外部有效性結(jié)果都會受到質(zhì)疑。并且ERCT的結(jié)果需要RWS的進一步驗證及拓展補充，綜合考慮兩者的研究結(jié)果才是最佳的選擇[6]。RWS與ERCT的區(qū)別與聯(lián)系[4，6-10]見表1。

2 RWS方法

2.1 研究人群和樣本量

RWS通常通過廣泛的納入標準和較少的排除標準，獲得一組無選擇性偏倚或選擇性偏倚較小的受試者[11]，同時必須根據(jù)研究目的選擇統(tǒng)一或公認的指標作為納入標準。然而，如果研究的是對疾病治療方案的探索，則必須要使用國際公認的統(tǒng)一標準[12]。在樣本量方面，研究者需要根據(jù)自己具體的研究目的來確定樣本量的大小，并且要充分考慮在試驗實施過程中的一些客觀條件，如疾病種類、受試者范圍、臨床試驗單位的醫(yī)療水平以及研究經(jīng)費等。但通常RWS需要較大的樣本量并且覆蓋廣泛的人群，以美國馬薩諸塞大學醫(yī)學院于1999年發(fā)起的急性冠狀動脈事件全球注冊研究[13]為例，該研究是一個多國參與的、具有前瞻性的、針對所有急性冠脈事件臨床管理和患者結(jié)局的觀察性研究，在1999年7月至2001年12月期間共納入12 666名患者，樣本盡可能覆蓋較廣泛的患者人群，且各研究中心采取一種基于社區(qū)的方法，即只有居住在一個特定地理區(qū)域的患者才有資格被納入研究。

2.2 研究周期和指標

RWS的研究周期一般較長，例如在一項有關膽堿酯酶抑制劑的有效性和安全性的評價研究中，全部患者在入組時和入組后第1、3、9個月及其后的每6個月均需評估一次，采用一些量表如精神狀態(tài)量表、日常生活能力量表和工具性日常生活能力量表，通過各量表的得分來衡量治療效果[14]。RWS的研究期限至少應保證在臨床條件下能評估受試者健康結(jié)局治療所需的時間[15]。對結(jié)局指標要求應具有廣泛的臨床意義，而不是針對某個特定的臨床指標。

2.3 研究設計方法

RWS的研究方法包括觀察性研究和試（實）驗性研究，分類如圖1所示。

圖1中，在RWS中使用最廣泛的設計類型是觀察性研究設計，在真實世界條件下，常用觀察性研究設計方案系統(tǒng)地收集相關數(shù)據(jù)和開展流行病學研究。RWS強調(diào)采用流行病學理論和方法進行臨床觀察性研究，其設計主要包括橫斷面研究和隊列研究。目前在臨床實踐中運用更為廣泛的設計類型為注冊登記研究（Registry study，RS）。RS是系統(tǒng)化地使用觀察性研究方法收集規(guī)范化數(shù)據(jù)（臨床或其他方面）以對特定人群的特定結(jié)局進行評價的一種方法，其本身在設計之初就具備科學性、臨床性和決策性。RS有利于對現(xiàn)實醫(yī)療條件下多樣化的患病群體進行有效性和安全性監(jiān)測，包括通常情況下不可能納入上市前臨床試驗中的敏感人群、孕婦、少數(shù)民族、老年、兒童、多種合并癥的特殊患病人群以及同時服用多種藥物的患病人群。在觀察性研究設計方案中，按照論證強度從高到低依次為前瞻性隊列研究、回顧性隊列研究（屬于RS）、巢式病例對照研究（屬于RS）、病例對照研究、橫斷面研究、病例系列及病例個案報告等[16]。

2.4 數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計分析方法

RWS在數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計分析方法上與ERCT所使用的方法無太大差異，ERCT主要用卡方檢驗、Fisher檢驗、受試者工作特征曲線 （Receiver operating characteristic curve，ROC曲線）、生存曲線等統(tǒng)計方法，而RWS在此基礎上還需要用到分析混雜因素的方法[17]。

對混雜因素和偏倚的處理是RWS不同于ERCT的主要特征，也是RWS中需要重點分析的部分。

2.4.1 混雜因素的選擇方法 在RWS中存在多方面的混雜因素，其中最常見的包括選擇偏倚、錯誤識別偏倚、數(shù)據(jù)截尾產(chǎn)生的偏倚及測量誤差偏倚[18]。為了明確所有混雜因素以及其與產(chǎn)出結(jié)果間的相互關系，需要進行全面系統(tǒng)的文獻回顧。通過文獻回顧，可以了解所有可能影響產(chǎn)出結(jié)果的混雜因素及相關關系。

2.4.2 控制混雜因素的方法 RWS方法論的核心問題是如何控制存在的混雜因素。控制混雜因素的方法[18]如圖2所示。

在各種控制混雜因素的方法中，傾向值分析方法應用較廣[19-21]。這是由于RWS是觀察性研究，研究對象納入限制較少、人群異質(zhì)性較大，自主選擇治療措施可能造成選擇偏倚，以及重要預后因素在組間分布的不均衡性，故需要進行多重傾向性評分以減少這些影響。

傾向性評分的概念最早由Rosenbaum PR和Rubin DB在1983年首次提出[22]，其基本原理是用一個傾向指數(shù)表示多個協(xié)變量的影響，根據(jù)傾向指數(shù)在不同對比組間進行匹配、分層回歸以及加權(quán)，即均衡對比組間協(xié)變量的分布，最后在協(xié)變量分布均衡的層內(nèi)或者匹配組中估計處理效應，可以避免過度匹配與分層，能夠處理更多的觀察變量，減少偏倚，同時操作簡便。在樣本量大的情況下，經(jīng)過傾向性評分值調(diào)整后的組間個體，除了暴露因素和結(jié)局變量分布不同外，其他協(xié)變量應當均衡可比，相當于進行了“事后隨機化”，使觀察性數(shù)據(jù)達到“接近隨機分配數(shù)據(jù)”的效果。然而傾向值分析方法與其他統(tǒng)計學方法一樣，在觀察性臨床研究中不能視為最好的一個控制偏倚的方法，其亦有局限性。傾向值分析方法偏向處理大樣本的臨床數(shù)據(jù)，只能平衡有可觀測性的觀察變量，不能處理未知或潛在的觀察變量。目前臨床研究中針對何種資料適合選擇何種傾向值分析方法以減少偏倚，尚缺少金標準。

3 RWS在國內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學臨床研究中的應用舉例

3.1 國外RWS的應用

3.1.1 有效性研究 2009年，一項使用培哚普利聯(lián)合氨氯地平控制血壓的RWS，評估了臨床環(huán)境中培哚普利和氨氯地平固定組合的療效和耐受性[23]。此項研究包含65個研究中心，納入1 250例年齡在40至70歲之間，新診斷為2級高血壓或未進行任何治療的（血壓≥160/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）2級高血壓患者，且納入的患者使用單一療法不能控制高血壓（血壓>140/90 mmHg）或不適合其他聯(lián)合治療。所有患者使用培哚普利4 mg+氨氯地平5 mg治療，每日1次，持續(xù)60 d。主要結(jié)局指標是血壓基線的平均變化，以及血壓得到控制的患者比例（目標血壓<140/90 mmHg，或糖尿病患者的血壓<130/80 mmHg）。結(jié)果顯示，共有1 175例患者完成了60 d的治療。其中66.1%新診斷為2級高血壓的患者、68.3%未進行任何治療的患者以及68.4%單一療法不受控制的患者均達到目標血壓，且患者的耐受性良好。此項研究在研究人群選擇上，覆蓋了較廣泛的人群，運用RWS的方法證明培哚普利與氨氯地平的固定組合是一種有效且耐受性良好的抗高血壓治療方案，在臨床環(huán)境中治療依從性極佳。

3.1.2 安全性研究 2012年，國外一項[24]RWS分析了幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）對心力衰竭患者死亡率的影響，該研究共包括139 994例患者，其中賴諾普利組納入 97 293例患者（69.50%），福辛普利組納入30 503例患者（21.79%），卡托普利組納入11 775例患者（8.41%），依那普利組納入423例患者（0.30%）。該項研究應用多重傾向值分析方法控制混雜因素的影響，平衡了不同ACEI組之間的差異。結(jié)果顯示，與卡托普利組相比，福辛普利組[風險比（HR）=0.739，95%置信區(qū)間（CI）：0.686～0.797]和賴諾普利組（HR=0.818，95%CI：0.766～0.874）死亡率顯著降低，依那普利組死亡率與之相近（HR=0.944，95%CI：0.675～1.320）。因此，在降低心力衰竭患者死亡風險上，賴諾普利和福辛普利的效果更佳。綜合來看，此項研究從研究所在國的全國范圍內(nèi)的心力衰竭患者隊列中納入了139 994例接受ACEIs治療的患者作為樣本，這些患者可代表不同地區(qū)和有關藥物及共存疾病的綜合數(shù)據(jù)。此項研究采用的控制混雜因素的方法為多重傾向值分析方法，以平衡各組患者基線特征，對2個以上的治療組進行比較。此方法使結(jié)果得出更直接，也易于解釋。另外，納入的研究樣本代表了真實臨床實踐的環(huán)境，這在前瞻性隨機對照試驗中一般是不可能做到的。此項研究表明第一次在真實世界中證實，不同ACEIs在心力衰竭上對患者的影響不同，可為以后的相關治療和研究提供了新的參考。

在加拿大學者[25]進行的一項成年高血壓患者的RWS中，納入了170 000例成年高血壓患者，研究目的是比較兩種降血壓治療方案，即以血管緊張素受體阻滯藥（Angiotensin receptor blocker，ARB）為基礎的降血壓治療方案與不含ARB降血壓的治療方案，比較這2種治療方案的血壓達標率及心血管事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，單藥治療9個月后，ARB與非ARB雙重療法比較，血壓目標達標率顯著升高[39%（1 007/2 584例） vs. 31%（1 109/3 576例）；P=0.004]。此外，使用ARB治療的患者報告的不良反應事件少于接受ACEIs或鈣通道阻滯劑（Calcium channel blocker，CCB）的患者（4.3% vs. 7.0%或11.0%，P均<0.001）。此項研究的樣本代表了真實臨床實踐的環(huán)境，同時采用多重傾向值分析方法控制混雜因素，平衡了2組患者基線特征，從而對兩種降壓治療方案進行了比較，研究結(jié)果更貼近臨床實際。

德國學者[26]進行了一項為期6個月的多中心前瞻性觀察性研究，在真實世界條件下共納入3 838例合并高血壓的成年2型糖尿病患者，評估由各類降壓藥物轉(zhuǎn)換為厄貝沙坦進行治療后對患者微量白蛋白尿的影響。在該研究中，測定患者微量白蛋白尿的方法為采用半定量免疫Micral-Ⅱ尿液量測試法，主要觀察指標為在基線水平、治療3個月及6個月時患有白蛋白尿的患者比例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用厄貝沙坦治療6個月以上，可以將微量白蛋白尿患者的比例從49.2%降至23.2%。該項研究證實了厄貝沙坦在臨床終點研究中可作為二線藥物降低2型糖尿病患者的血壓，并具有一定的腎保護作用。此項研究運用RWS中注冊登記研究的設計類型，對2型糖尿病合并高血壓的成年患者進行了安全性研究。

3.1.3 RWS在國外開展的特點 RWS在國外的研究主要針對治療心血管系統(tǒng)的藥物，如評價治療高血壓藥物的有效性、評估藥物所致心力衰竭風險等。通過上述文獻舉例可以看出，國外的RWS納入的樣本量較大，并且覆蓋了較廣泛的人群，均得到與臨床實際相符合的研究結(jié)果，進一步證實了在臨床實際情況下藥物的有效性及安全性。

3.2 國內(nèi)RWS的應用

目前，國內(nèi)已有學者完成了有關RWS，并以在中醫(yī)藥領域[27-28]應用較多。一項于2009年開展的有關新癀片的RWS[29]是國內(nèi)第一個針對中西醫(yī)結(jié)合制劑的RWS，此研究的目的是科學評價在實際臨床使用過程中的新癀片的療效和不良反應，以促進臨床合理用藥。

3.2.1 有效性研究 霍勇等在2012年開展了一項關于馬來酸依那普利葉酸片的RWS[30]，計劃登記約30 000例以上符合納入標準的H型高血壓患者，并且對登記人群進行3年以上的跟蹤隨訪，以比較在真實醫(yī)療環(huán)境下馬來酸依那普利葉酸片作為H型高血壓基礎用藥的治療方案與其他治療方案在H型高血壓患者中預防腦卒中的療效差異。此項研究由北京大學第一醫(yī)院作為組織單位，聯(lián)合全國多學科領域的50位知名專家及120家二級甲等以上醫(yī)院及其所在社區(qū)參與，并依據(jù)國內(nèi)外臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范構(gòu)建完整的項目管理框架。

3.2.2 安全性研究 國內(nèi)有學者在2012年應用RWS方法完成了一項有關藥物安全性的評價[31]，此項研究分析了纈沙坦和非腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensinsystem，RAS）抑制藥對中國高血壓社區(qū)居民新發(fā)糖尿病的影響，5年內(nèi)共納入159 775例年齡>18歲的高血壓患者，按照嚴格的納入和排除標準，篩選單獨連續(xù)服用降壓藥物至少12個月的高血壓患者，建立研究隊列，在24個月末比較新發(fā)糖尿病情況。纈沙坦組和非RAS抑制劑組比較情況如下：研究對象共29 295例，纈沙坦組2 107例（7.19%），非RAS抑制劑組包括β-受體阻滯藥組 4 094例（13.96%）、鈣離子阻滯藥組（CCB組） 21 397例（73.04%）和利尿劑組1 697例（5.79%）。隨訪24月末，纈沙坦組糖尿病發(fā)病率為5.437/1 000人/年，CCB組發(fā)病率為7.088/1 000人/年，兩組糖尿病發(fā)生生存曲線檢驗差異有統(tǒng)計意義（Log-rank檢驗：P=0.001）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于CCB類藥物，纈沙坦的單獨連續(xù)效應具有降低高血壓患者新發(fā)糖尿病風險的作用，這與臨床實際相吻合。

2017年報道了在國內(nèi)進行的一項注射用丹參多酚酸鹽上市后再評價的RWS[32]，這是國內(nèi)首個由藥師主導、大規(guī)模、多中心、前瞻性的國際注冊研究。該研究目的是為了觀察真實世界中注射用丹參多酚酸鹽的臨床應用情況，并進一步評價其在大規(guī)模人群中不良反應的數(shù)據(jù)，明確使用注射用丹參多酚酸鹽的人群特征，以指導臨床合理用藥。研究共收集來自36家研究中心的處方中使用了注射用丹參多酚酸鹽的30 400例患者，使用描述性統(tǒng)計與相關因素分析的方法進行RWS，主要結(jié)局為相關不良事件的發(fā)生。此項研究結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸鹽在廣泛人群中耐受性良好，與藥物相關的不良事件發(fā)生率為1.57%，不良反應發(fā)生率為0.79%，不良反應為輕中度，轉(zhuǎn)歸一般良好。

此外，RWS在中醫(yī)藥的其他領域，如評價藥物治療腫瘤[33]、肝硬化[34]、類風濕關節(jié)炎[35]等疾病的有效性以及一些中藥注射液[36-37]的安全性研究中也已取得了成果。

3.2.3 RWS在國內(nèi)研究的特點 相比于國外的RWS，國內(nèi)的RWS雖然起步較晚，但是近十年來RWS在中醫(yī)藥領域的研究越來越多，除上述提及的文獻[33-37]外，其他的RWS也主要集中在評價中西藥結(jié)合治療方法的有效性[38]和中藥注射劑（痰熱清注射液[36，39]、參芎葡萄糖注射液[37]、參芪扶正注射液[19，40]）的安全性上。在本研究查詢的國內(nèi)RWS的12篇文獻中，有8篇應用RWS的研究方法評價中西藥聯(lián)合方法對疾病治療的有效性及中藥制劑的安全性，由此可見，應用RWS進行研究已經(jīng)逐漸被臨床業(yè)界認可。

綜上，國內(nèi)外的RWS均主要應用于對藥物的有效性和安全性評價方面。

4 結(jié)語

目前，RWS的概念已經(jīng)逐漸被臨床研究者接受并應用于臨床研究和循證醫(yī)學實踐當中。在RWS中最廣泛的研究類型是觀察性研究；在對混雜因素和偏倚的處理方面，是RWS不同于ERCT的主要特征，也是開展RWS時需要重點分析的部分。雖然相比于ERCT研究，RWS也可以通過隨機分配、長期隨訪和采用納入/排除標準來控制潛在的偏倚，并可以在收集大量病例和建立數(shù)據(jù)庫的基礎上進行分析和評價[41]，但是RWS主要是以實踐為基礎，ERCT的結(jié)果需要RWS的進一步驗證及拓展補充，二者綜合考慮才是最佳選擇。經(jīng)過上述分析可以看出，國外的研究主要用于評價藥物的有效性和安全性，納入的樣本量較大，并且覆蓋了較廣泛的人群，均得到與臨床實際相符合的研究結(jié)果，進一步證實了某些藥物在臨床實際情況下的有效性及安全性。而國內(nèi)的RWS在中醫(yī)藥領域應用較廣泛，主要用于評價中西藥結(jié)合方法治療疾病的有效性及中藥注射劑的安全性。隨著流行病學研究的不斷發(fā)展，RWS在國內(nèi)的探索開展將逐步延伸至其他領域，由此可促進RWS在臨床應用時的進一步規(guī)范和發(fā)展。

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（收稿日期：2017-11-13 修回日期：2018-03-01）

（編輯：劉 萍）